CN102344445A - 光学纯喹唑啉类化合物 - Google Patents

光学纯喹唑啉类化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN102344445A
CN102344445A CN2011101939992A CN201110193999A CN102344445A CN 102344445 A CN102344445 A CN 102344445A CN 2011101939992 A CN2011101939992 A CN 2011101939992A CN 201110193999 A CN201110193999 A CN 201110193999A CN 102344445 A CN102344445 A CN 102344445A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
quinazoline
furans
amine
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2011101939992A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102344445B (zh
Inventor
岑均达
唐家邓
吴雪松
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd filed Critical Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority to CN201110193999.2A priority Critical patent/CN102344445B/zh
Priority to PCT/CN2011/077374 priority patent/WO2012010091A1/zh
Publication of CN102344445A publication Critical patent/CN102344445A/zh
Priority to TW101105772A priority patent/TW201302200A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102344445B publication Critical patent/CN102344445B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及光学纯喹唑啉类化合物，特别是通式(I)的化合物，以及含有治疗有效量的该化合物的药用组合物，及其在制备治疗调节c-erbB-2及/或EGF-R蛋白酪氨酸激酶活性相关疾病的药物中的用途。

Description

光学纯喹唑啉类化合物
技术领域
本发明涉及光学纯喹唑啉类化合物，以及含有治疗有效量的该化合物的药用组合物，及其在制备治疗调节c-erbB-2及/或EGF-R蛋白酪氨酸激酶活性相关疾病的药物中的用途。
背景技术
蛋白酪氨酸激酶催化与细胞生长和分化的调节有关的各种蛋白中特异性的酪氨酸残基的磷酸化。蛋白酪氨酸激酶可大致分为受体(如EGFr、c-erbB-2、c-met、tie-2、PDGFr、FGFr)或非受体(如c-src、lck、zap70)激酶。已表明许多此类激酶的不合适或不受控制的激活，即，例如由过度表达或突变所致的异常的蛋白酪氨酸激酶活性会引起不受控制的细胞生产。
蛋白酪氨酸激酶，如c-erbB-2、c-src、c-met、EGFr、PDGFr的异常活性与人的恶性肿瘤有关。例如，升高的EGFr活性与非小细胞肺癌、膀胱癌、以及头和颈部癌有关，升高的c-erbB-2活性与乳腺、卵巢、胃和胰腺的癌症有关。因此，抑制蛋白酪氨酸激酶应能提供对上述肿瘤的治疗。
异常蛋白酪氨酸激酶活性也与其他各种疾病有关：如牛皮癣、纤维样变性、动脉粥样硬化、再狭窄、自身免疫性疾病、过敏、哮喘等，已表明通过一些受体酪氨酸激酶的作用是可以控制这些疾病的。
中国专利99803887.3公开报道了一系列化合物，它们具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性；中国专利20081000815也公开报道了一系列新的喹唑啉化合物，但是都是以外消旋体形式开发的，并没有对其光学纯异构体进行研究。
发明内容
本发明目的在于提供通式(I)所示的光学纯喹唑啉类化合物及其用途。
本发明目的还在于提供一种含有有效剂量通式(I)所示的光学纯喹唑啉类化合物的药物组合物，以及它们在治疗癌症、恶性肿瘤和牛皮癣等疾病中的应用；
本发明公开了通式(I)化合物：
Figure BSA00000535871100011
其中
R1表示其中Ar为任选地被1或2个取代基取代的呋喃或噻唑，所述的取代基选自卤素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R2、R3彼此独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、或环烷基烷基；
Y为任选地被R4、R5取代的苯基或1H-吲唑基；其中，R4选自苄基、卤代-、二卤代-或三卤代苄基、苄氧基、卤代-、二卤代-或三卤代苄氧基；R5选自氢、羟基、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、氰基或三氟甲基；
带*碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在；
B选自酒石酸、乳酸、磷酸、柠檬酸、乙酸、三氟乙酸、苹果酸、硝酸、盐酸、硫酸、草酸、丁二酸、甲磺酸、马来酸或对甲苯磺酸。
在本发明的优选方案中，Ar选自未被取代的呋喃或噻唑，更优选未被取代的呋喃。
在本发明优选的方案中，R2、R3彼此独立地选自氢、C1-4烷基、C2-5烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-8环烷基、或C3-8环烷基-C1-4烷基。
在本发明的优选方案中，R4选自苄基、卤代-苄基、卤代-苄氧基，优选卤代-苄基、卤代-苄氧基；R5选自氢、卤素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
在本发明的优选方案中，带*碳原子以单一对映体(R)形式存在，或以富含(R)形式存在，优选(R)构型含量≥90％。
在本发明的方案中，优选的化合物包括下述化合物的对甲苯磺酸盐：
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物105)
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物106)
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物107)
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物108)
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(环丙基甲基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物109)
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物110)
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二乙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物111)
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物112)
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物113)
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物114)
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺。(化合物115)
在本发明的方案中，更优选的化合物如式(IX)所示：
在本发明中：
“富含一种对映体”指其中一种对映体如(R)构型的含量≥60％；
“烷基”指支链或直链饱和脂肪族碳氢基；优选碳原子为1-4个的支链或直链饱和脂肪族烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基等；
“烯基”指至少含一个碳碳双键的支链、直链或环状非芳香族碳氢基团，如乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、环己烯等；
“炔基”指至少含一个碳碳三键的支链、直链或环状碳氢基团，如乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基、炔丁基、炔丙基等。
“环烷基”指含单环的饱和脂肪族碳氢基，优选碳原子为3-8个的环烷基，如环丙基、甲基-环丙基、2，2-二甲基-环丁基、乙基-环戊基、环己基等；
“烷氧基”指直链或支链烷基与氧原子相连的基团，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等；
“卤素原子”指氟、氯、溴、碘原子。
制备式(I)化合物的方法包括以下步骤：
1)通式(II)化合物与叔丁基亚磺酰胺反应，得到通式(III)化合物；
Figure BSA00000535871100041
2)通式(III)化合物与通式(IV)化合物反应，得通式(V)化合物；
3)通式(V)化合物在酸性条件下反应，得通式(VI)化合物；
Figure BSA00000535871100043
4)通式(VI)化合物与试剂R2-L或R3-L反应，得通式(VII)化合物；
Figure BSA00000535871100044
5)通式(VII)化合物与氧化剂反应，得通式(VIII)化合物；
Figure BSA00000535871100045
6)通式(VIII)化合物与酸反应，得通式(I)化合物；
Figure BSA00000535871100051
其中，
R1、Y、Ar、R2、R3、带*号碳原子以及酸如通式(I)所定义；
T为硫原子或亚磺酰基；
叔丁基亚磺酰胺为光学纯，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在；
L为离去基团，选自卤素原子或磺酰氧基。
在通式(III)化合物的制备中，反应在金属试剂存在下进行。金属试剂包括四乙氧基钛、四异丙氧基钛等，优选四异丙氧基钛；反应温度控制在0-100℃，优选0-50℃。
在通式(VI)化合物的制备中，反应在酸性条件下进行，所用的酸选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、三氟乙酸或上述酸的混合酸，优选盐酸。
在通式(I)化合物的制备中，将硫原子或亚磺酰基氧化为磺酰基的反应是本领域技术人员所熟知的，所用的氧化剂选自：间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、双氧水、过硫酸氢钾等，但优选的是过硫酸氢钾。
制备式(I)化合物的另一方法包括以下步骤：
1)通式(II)化合物与叔丁基亚磺酰胺反应，得到通式(III)化合物；
Figure BSA00000535871100052
2)通式(III)化合物与通式(A)化合物反应，得通式(B)化合物；
Figure BSA00000535871100053
3)通式(B)化合物在酸性条件下反应，得通式(C)化合物；
4)通式(C)化合物与试剂R2-L或R3-L反应，得通式(VIII)化合物；
Figure BSA00000535871100062
5)通式(VIII)化合物与酸反应，得通式(I)化合物；
Figure BSA00000535871100063
其中，
R1、Y、Ar、带*号碳原子如通式(I)所定义；
叔丁基亚磺酰胺、L如上述所定义；
M为碱金属离子或卤代-碱土金属离子，选自Li+、Na+、K+、[MgCl]+或[MgBr]+。
在通式(I)化合物的制备中，L代表本领域技术人员所熟知的离去基团，如卤素原子(如氟、氯、溴、碘原子)，优选溴、碘原子；磺酰氧基(如甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基)等；
在通式(C)化合物的制备中，反应在酸性条件下进行，所用的酸选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、三氟乙酸或上述酸的混合酸，优选盐酸。
本反应第4)步在碱性条件下进行，所用碱选自无机碱(如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等)或有机碱(如乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺等)。
本发明的又一目的是提供一种药物组合物，其含有有效剂量的通式(I)化合物和药学上可接受的载体。
本发明的又一目的是提供式(I)化合物或含有该化合物的药物组合物在制备治疗调节c-erbB-2及/或EGF-R蛋白酪氨酸激酶活性相关疾病的药物中的用途。
本发明的又一目的是提供式(I)化合物或含有该化合物的药物组合物在制备治疗癌症和恶性肿瘤的药物中的用途。
本发明的又一目的是提供通式(I)化合物或含有该化合物的药物组合物在制备治疗牛皮癣的药物中的用途。
本发明提供的化合物具有优异的体外抗肿瘤活性、疗效以及稳定性。
本发明所涉及的药用制剂可以以单位剂量形式存在，每单位剂量含有预定量的活性成分。这样的单位可含有，例如0.5mg-1g，具体用量的多少取决于接受治疗的疾病、给药途径和病人的年龄、体重、病情等诸多因素。
药用制剂可以任何合适的途径给予，如口服、直肠、鼻腔、局部或胃肠外(包括皮下、肌肉、静脉或透皮)等途径给予。上述各种制剂可以通过制药领域已知的任何方法，例如，通过将活性成分与载体或赋形剂混合来制备。
本发明化合物可以单独给予或与治疗上述疾病的其他治疗剂联合使用。尤其是，在抗肿瘤的治疗中，应考虑与其他化疗剂、激素或抗体药物联合用药。
具体实施方式
为了更详细地说明本发明，给出下列实例。但本发明的范围并非限定于此。
以下实施例中对映体的过量值(Enantionmeric excesses，e.e)指每种对映体的相对数量。该值定义为两种对映体相对百分数之间的差值。因此，例如当(R)对映体的含量百分数为90％，(S)对映体的含量百分数为10％，(R)对映体过量为80％，即e.e值为：80％。
每个化合物对映体的组成用手性HPLC测定，条件如下：
柱子：DAICEL公司的AD柱；
流动相：正己烷-乙醇-二乙胺(50∶50∶0.1)。
制备例1 N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺的制备
在2000mL烧瓶中加入6-碘-3H-喹唑啉-4-酮(100g)，溶于二氯亚砜(1000ml)和N，N-二甲基甲酰胺(20ml)的混合溶剂中，加热回流至反应液澄清透明。蒸出二氯亚砜，用甲苯带干两次，备用。
将备用中间体溶于异丙醇(2000ml)中，加入3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺盐酸盐(70g)，机械搅拌下加入无水K2CO3(150g)，加热回流过夜。次日将反应液冷却至室温，减压抽滤，将滤饼用水打浆洗去K2CO3至中性，减压抽滤，真空干燥，得到标题产物：95g，类白色固体。
m/z(M+1)+：506。
制备例2 N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-碘喹唑啉-4胺的制备
方法同制备例1，不同之处在于将3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺盐酸盐改为1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5胺盐酸盐。
m/z(M+1)+：496。
制备例3 5-(4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-醛的制备
将制备例1化合物(50g)，5-硼酸-2-糠醛(21g)，Pd(PPh3)2Cl2(6.2g)，三乙胺(62ml)，甲醇(1000ml)投入到反应瓶中，回流反应2小时。冷却到室温，过滤，滤饼先用少量甲醇洗涤，然后于50℃烘干，得标题化合物：40g，黄色固体。
m/z(M+1)+：473。
制备例4 5-(4-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-醛的制备
方法同制备例3，不同之处在于将原料由制备例1化合物改为制备例2化合物。
m/z(M+1)+：464。
制备例5 2-(4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)噻唑-5-醛的制备
将制备例1化合物(50g)，2-硼酸-5-噻唑醛(21g)，Pd(PPh3)2Cl2(6.2g)，三乙胺(62ml)，甲醇(1000ml)投入到反应瓶中，回流反应2小时。冷却到室温，过滤，滤饼先用少量甲醇洗涤，然后于50℃烘干，得标题化合物：30g。
m/z(M+1)+：490。
制备例6 2-(4-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-6-基)噻唑-5-醛的制备
方法同制备例5，不同之处在于将原料由制备例1化合物改为制备例2化合物。
m/z(M+1)+：480。
实施例一
(S)-N-((5-(4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
将制备例3化合物(47.3g，0.1mol)，S-叔丁基亚磺酰胺(14.5g，0.12mol).四异丙氧基钛(85g，0.3mol)和无水THF(1000ml)投入到反应瓶中，室温反应过夜。次日，处理：加水(50ml)，乙酸乙酯(500ml)，搅拌10min，过滤，滤饼用THF洗3次。滤液加无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩得标题化合物：50g。m/z(M+1)+：577。
实施例二
(R)-N-((5-(4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
制备方法同实施例一，不同之处在于将反应原料由S-叔丁基亚磺酰胺改为R-叔丁基亚磺酰胺。m/z(M+1)+：577。
实施例三
(S)-N-((2-(4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)噻唑-5-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
制备方法同实施例一，不同之处在于将反应原料由制备例3化合物改为制备例5化合物。m/z(M+1)+：594。
实施例四
(R)-N-((2-(4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)噻唑-5-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
制备方法同实施例三，不同之处在于将反应原料由S-叔丁基亚磺酰胺改为R-叔丁基亚磺酰胺。m/z(M+1)+：594。
实施例五
(S)-N-((5-(4-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
制备方法同实施例一，不同之处在于将反应原料由制备例3化合物改为制备例4化合物。m/z(M+1)+：567。
实施例六
(R)-N-((5-(4-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
制备方法同实施例二，不同之处在于将反应原料由制备例3化合物改为制备例4化合物。m/z(M+1)+：567。
实施例七
(S)-N-((2-(4-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-6-基)噻唑-5-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
制备方法同实施例一，不同之处在于将反应原料由制备例3化合物改为制备例6化合物。m/z(M+1)+：584。
实施例八
(R)-N-((2-(4-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-6-基)噻唑-5-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
制备方法同实施例一，不同之处在于将反应原料由制备例3化合物改为制备例6化合物。m/z(M+1)+：584。
实施例九
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺的制备
将甲硫基甲基氯化镁/THF溶液(0.3mol)投入到反应瓶中，冷却反应液到-80℃以下，保温5min，快速加入实施例一化合物(57.6g，0.1mol)和无水THF(200ml)的溶液，保持内温-80℃以下。保温搅拌10min，处理。将反应液倾入饱和食盐水(3000ml)中，加乙酸乙酯(2000ml)，分液，有机层用饱和食盐水(2000ml)洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩得黄色固体50g。
将上步所得黄色固体溶于THF(1000ml)中，用HCl-乙醇调pH＝1，室温搅拌2小时，处理。加浓氨水调pH＝9，加饱和食盐水(2000ml)和乙酸乙酯(1500ml)，分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩，残余物硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯—乙酸乙酯/THF＝10/1)，收集合格组分，浓缩，得标题化合物：30g，编号为化合物1。m/z(M+1)+：535。
实施例十
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺的制备
方法A：将实施例九所得化合物(2.0g)，碘甲烷(0.5g)和三乙胺(0.7g)溶于THF(150ml)中，加热至回流反应2h。停止加热，向反应液中加入饱和食盐水，加入乙酸乙酯提取，有机相用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析纯化(氯仿/甲醇＝100∶1)得标题化合物1.5g，编号为化合物2。
方法B：将实施例九化合物(5.4g)溶于DMSO(50ml)中，加入甲醛(6ml)、甲酸(3ml)，室温搅拌反应过夜。将反应液冲入到冰水(500ml)中，过滤，抽干，滤饼用THF溶解后，硅胶制砂，柱层析纯化得标题化合物：4.2g，编号为化合物2。m/z(M+1)+：549。
按实施例十的制备方法，以实施例九所得化合物为起始原料，与反应试剂反应，完成以下化合物的制备：
备注：带*碳原子为(S)型
Figure BSA00000535871100111
实施例十一
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲硫基)乙基)噻唑-2-基)喹唑啉-4-胺的制备
制备方法同实施例九，不同之处在于将反应原料由实施例一化合物改为实施例三化合物，编号为化合物14。m/z(M+1)+：552。
按实施例十的方法，以实施例十一化合物为起始原料，与反应试剂反应，完成以下化合物的制备：
Figure BSA00000535871100112
备注：带*碳原子为(S)型
Figure BSA00000535871100121
实施例十二
(S)-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺的制备
制备方法同实施例九，不同之处在于将反应原料由实施例一化合物改为实施例五化合物，编号为化合物27。m/z(M+1)+：525。
按实施例十的方法，以实施例十二化合物为起始原料，与反应试剂反应，完成以下化合物的制备：
Figure BSA00000535871100122
备注：带*碳原子为(S)型
Figure BSA00000535871100123
Figure BSA00000535871100131
实施例十三
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺的制备
制备方法同实施例九，不同之处在于将反应原料由实施例一化合物改为实施例二化合物，编号为化合物40。m/z(M+1)+：535。
按实施例十的制备方法，以实施例十三所得化合物为起始原料，与反应试剂反应，完成以下化合物的制备：
Figure BSA00000535871100132
备注：带*碳原子为(R)型
Figure BSA00000535871100133
Figure BSA00000535871100141
实施例十四
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲硫基)乙基)噻唑-2-基)喹唑啉-4-胺的制备
制备方法同实施例九，不同之处在于将反应原料由实施例一化合物改为实施例四化合物，编号为化合物53。m/z(M+1)+：552。
按实施例十的方法，以实施例十四化合物为起始原料，与反应试剂反应，完成以下化合物的制备：
Figure BSA00000535871100142
备注：带*碳原子为(R)型
Figure BSA00000535871100143
Figure BSA00000535871100151
实施例十五
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺的制备
将二甲亚砜(0.4mol)溶于无水THF(2000ml)，氮气保护下冷却到-20℃，滴加n-BuLi(0.3mol)。滴毕，保温搅拌30min。冷却反应液到-80℃以下，保温5min，快速加入实施例一化合物(57.6g，0.1mol)和无水THF(200ml)的溶液，保持内温-80℃以下。保温搅拌10min，处理。将反应液倾入饱和食盐水3000ml中，加乙酸乙酯2000ml，分液，有机层用饱和食盐水2000ml洗，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩得黄色固体42g。
将上步所得黄色固体溶于THF(1000ml)中，用HCl-乙醇调pH＝1，室温搅拌2小时，处理。加浓氨水调pH＝9，加饱和食盐水(2000ml)和乙酸乙酯(1500ml)，分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩，残余物硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯—乙酸乙酯/THF＝5/1)，收集合格组分，浓缩，得标题化合物：20g，编号为化合物66。m/z(M+1)+：551。
实施例十六
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺的制备
制备方法同实施例十，不同之处在于反应原料由实施例七化合物改为实施例十五化合物，编号为化合物67。m/z(M+1)+：566。
按实施例十的制备方法，以实施例十五所得化合物为起始原料，与反应试剂反应，完成以下化合物的制备：
Figure BSA00000535871100152
备注：带*碳原子为(S)型
Figure BSA00000535871100153
Figure BSA00000535871100161
实施例十七
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺的制备
制备方法同实施例十五，不同之处在于将反应原料由实施例一化合物改为实施例二化合物，编号化合物79。m/z(M+1)+：551。
按实施例十的制备方法，以实施例十七所得化合物为起始原料，与反应试剂反应，完成以下化合物的制备：
Figure BSA00000535871100162
备注：带*碳原子为(R)型
Figure BSA00000535871100163
Figure BSA00000535871100171
实施例十八
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺的制备
方法A：将二甲砜(37.6g，0.4mol)溶于无水THF(2000ml)，氮气保护下冷却到-20℃，滴加n-BuLi(0.3mol)。滴毕，保温搅拌30min。冷却反应液到-80℃以下，保温5min，快速加入实施例一化合物(57.6g，0.1mol)和无水THF(200ml)的溶液，保持内温-80℃以下。保温搅拌10min，处理。将反应液倾入饱和食盐水3000ml中，加乙酸乙酯2000ml，分液，有机层用饱和食盐水2000ml洗，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩得黄色固体42g。
将上步所得黄色固体溶于THF(1000ml)中，用HCl-乙醇调pH＝1，室温搅拌2小时，处理。加浓氨水调pH＝9，加饱和食盐水(2000ml)和乙酸乙酯(1500ml)，分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩，残余物硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯--乙酸乙酯/THF＝5/1)，收集合格组分，浓缩，得标题化合物：20g，编号为化合物92。
方法B：将实施例九或实施例十五所得化合物各50g和甲醇/水的混合溶剂(7∶3，1000ml)投入到反应瓶中，溶解后，分次加入过硫酸氢钾制剂(100g)，加完后继续于室温搅拌反应2小时。过滤，滤饼用甲醇/水的混合溶液洗涤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝8，减压浓缩，加入乙酸乙酯(500ml×2)提取，合并有机层，再用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩干，柱层析纯化(洗脱剂：氯仿/甲醇＝100∶1)得标题化合物：40g，黄色固体。m/z(M+1)+：567；e.e值：95.2％[(S)：97.6％，(R)：2.4％]。
按实施例十的制备方法，以实施例十八所得化合物为起始原料，与反应试剂反应，完成以下化合物的制备：
Figure BSA00000535871100181
备注：带*碳原子为(S)型
Figure BSA00000535871100182
实施例十九
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺的制备
方法A：同实施例十八方法A，不同之处在于将起始原料由实施例一化合物改为实施例二化合物，编号为化合物105；m/z(M+1)+：567；e.e值：95.8％[(R)：97.9％，(S)：2.1％]。
方法B：同实施例十八方法B，不同之处在于起始原料由实施例九、实施例十五化合物改为实施例十三或实施例十七化合物。
按实施例十的制备方法，以实施例十九所得化合物为起始原料，与反应试剂反应，完成以下化合物的制备：
Figure BSA00000535871100191
备注：带*碳原子为(R)型
Figure BSA00000535871100192
实施例二十
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)噻唑-2-基)喹唑啉-4-胺的制备
制备方法同实施例十八方法A，不同之处在于将反应原料由实施例一化合物改为实施例三化合物，编号为化合物118。
m/z(M+1)+：584；e.e值：91.4％[(S)：95.7％，(R)：4.3％]。
按实施例十的方法，以实施例二十化合物为起始原料，与反应试剂反应，完成以下化合物的制备：
备注：带*碳原子为(S)型
Figure BSA00000535871100202
Figure BSA00000535871100211
实施例二十一
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)噻唑-2-基)喹唑啉-4-胺的制备
制备方法同实施例十八方法A，不同之处在于将反应原料由实施例一化合物改为实施例四化合物，编号为化合物131。
m/z(M+1)+：584；e.e值：92.2％[(R)：96.1％，(S)：3.9％]。
按实施例十的方法，以实施例二十一化合物为起始原料，与反应试剂反应，完成以下化合物的制备：
Figure BSA00000535871100212
备注：带*碳原子为(R)型
Figure BSA00000535871100213
Figure BSA00000535871100221
实施例二十二
(S)-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺的制备
方法A：制备方法同实施例十八方法A，不同之处在于将反应原料由实施例一化合物改为实施例五化合物，编号为化合物144。
m/z(M+1)+：557；e.e值：93.0％[(S)：96.5％，(R)：3.5％]。
方法B：制备方法同实施例方法A，不同之处在于将反应原料由实施例九、实施例十五化合物改为实施例十二化合物。
按实施例十的方法，以实施例二十二化合物为起始原料，与反应试剂反应，完成以下化合物的制备：
Figure BSA00000535871100222
备注：带*碳原子为(S)型
Figure BSA00000535871100223
Figure BSA00000535871100231
实施例二十三
式(IX)化合物的制备
Figure BSA00000535871100232
备注：带*碳原子为手性碳原子，以富含(R)对映体形式存在
反应瓶中加入化合物110(931.3g，1.56mol)，THF(14L)，搅拌下加入一水合对甲苯磺酸(754.0g，3.96mol)，室温搅拌过夜。过滤，鼓风干燥(60℃，6h)得式(IX)化合物(黄色固体，1370.2g)，产率147.2％，e.e值为96.0。
Figure BSA00000535871100241
1HNMR(DMSO-D6，400M)δ：2.274(s，6H，38)，2.836(s，6H，30)，2.994(s，3H，29)，4.065(d，1H，28a)，7.480-7.500(m，5H，10)，7.944(d，1H，25)
试验例一
体外抗肿瘤活性评价
试验方法：SRB
细胞株：A431；MCF-7
试验设计：细胞与不同浓度化合物温育72小时，采用SRB法评价化合物对细胞增殖的抑制程度，计算抑制率，根据抑制率采用Logit方法计算IC50，比较化合物的体外抗肿瘤活性。
抑制率计算方法：抑制率(％)＝(对照组OD值-用药组OD值)/对照组OD值×100％
试验结果见表1。
表1
Figure BSA00000535871100242
Figure BSA00000535871100251
Figure BSA00000535871100261
试验例二
式(IX)化合物的稳定性试验
(一)基本情况
1、样品情况
Figure BSA00000535871100262
2、考察依据
按照《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》(中国药典2005版二部附录XIX C)进行。
3、考察指标
外观、熔点、比旋度、干燥失重、有关物质、右旋异构体、含量等。
(二)影响因素试验
1、试验过程
(1)高温试验：将批号20090210的样品平摊暴露放置于平皿中，分别于40℃、60℃放置10天，于第5天和10天取样分析。
(2)高湿度试验：将批号20090210的样品平摊暴露放置于平皿中，分别置于25℃、RH75％和25℃、RH 92.5％的恒湿密闭容器中，于第5天和10天取样分析。
2、检测结果及结论
(1)影响因素见表2。
(2)影响因素结论：影响因素试验考察10天结果表明，在高温(60℃)、高湿(RH92.5％)条件下，本品的各项质量指标未发生明显变化，表明本品对高湿、高温稳定。
(三)加速、长期试验
1、加速试验及检测结果
将本品3批(批号：20090219、20090302、20090314)分别在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，分别于0个月、1个月、2个月、3个月、6个月末取样检测，测定结果见表3。
2、长期试验及检测结果
(1)将本品3批(批号：20090219、20090302、20090314)在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％条件下长期放置，分别于0个月、3个月、6个月末取样检测。
(2)测定结果见表4。
3、检测结果及结论
(1)加速试验结果
将样品于温度40℃±2℃、RH75％±5％条件下考察6个月结果表明，除有关物质有轻微增加外各项指标未发生明显变化，符合质量标准规定。
(2)长期试验结果
将样品于温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％条件下考察6个月结果表明，样品的各项质量指标未发生明显变化，结果表明，样品在25℃±2℃、RH60％±10％条件下放置是稳定的。
(3)结论
根据稳定性研究结果，本品的质量稳定。
Figure BSA00000535871100281
Figure BSA00000535871100301
试验例三
式(IX)化合物对人卵巢癌SK-OV-3裸小鼠移植瘤的疗效
1、实验目的
评价并比较不同给药方案下，式(IX)化合物、拉帕替尼(Lapatinib)对人卵巢癌SK-OV-3裸小鼠移植瘤的疗效。
2、受试药物
药物名称和批号：式(IX)化合物(简称HER-036)，嫩黄色粉末，含量99.5％，批号：20090201；Lapatinib ditosylate(拉帕替尼双对甲苯磺酸盐，简称Lapatinib)，土黄色粉末，批号：20090105，含量99.1％。
提供单位：江苏豪森药业股份有限公司。
配制方法：HER-036、Lapatinib均用含0.1％吐温-80的0.5％CMC配成所需浓度。
3、实验动物
BALB/cA-nude裸小鼠，6-7周，♀，购自上海斯莱克实验动物有限责任公司。合格证号：SCXK(沪)2007-0005。饲养环境：SPF级。
4、实验步骤
裸小鼠皮下接种人卵巢癌SK-OV-3细胞，待肿瘤生长至150-250mm3后，将动物随机分组(d0)。给药剂量和给药方案见表5。每周测2-3次瘤体积，称鼠重，记录数据。肿瘤体积(V)计算公式为：V＝1/2×a×b2，其中a、b分别表示长、宽。
5、结论
HER-036、lapatinib均明显抑制人卵巢癌SK-OV-3的生长；每天一次给药的疗效优于每天二次的疗效；HER-036对SK-OV-3的疗效优于lapatinib。
Figure BSA00000535871100321

Claims (13)

1.通式(I)所示的化合物：
Figure FSA00000535871000011
其中
R1表示
Figure FSA00000535871000012
其中Ar为任选地被1或2个取代基取代的呋喃或噻唑，所述取代基选自卤素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R2、R3彼此独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、或环烷基烷基；
Y为任选地被R4、R5取代的苯基或1H-吲唑基，其中，R4选自苄基、卤代-、二卤代-或三卤代苄基、苄氧基、卤代-、二卤代-或三卤代苄氧基；R5选自氢、羟基、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、氰基或三氟甲基；
带*碳原子为手性碳原子，以R构型或富含R构型对映体形式存在；
B选自酒石酸、乳酸、磷酸、柠檬酸、乙酸、三氟乙酸、苹果酸、硝酸、盐酸、硫酸、草酸、丁二酸、甲磺酸、马来酸或对甲苯磺酸。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述Ar选自未被取代的呋喃或噻唑。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于R2、R3彼此独立地选自氢、C1-4烷基、C2-5烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-4烷基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于R4选自苄基、卤代-苄基、卤代-苄氧基，R5选自氢、卤素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于R4选自卤代-苄基或卤代-苄氧基。
6.根据权利要求1-5任意一项所述的化合物，其特征在于带*号碳原子以R构型存在。
7.根据权利要求1-5任意一项所述的化合物，其特征在于带*号碳原子以富含R构型形式存在，且R构型含量≥90％。
8.根据权利要求1-7任意一项所述的化合物，其特征在于所述的化合物包括以下化合物的对甲苯磺酸盐：
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(环丙基甲基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二乙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；和
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺。
9.根据权利要求8所述的化合物，其特征在于其结构如式(IX)所示：
Figure FSA00000535871000031
其中，带*碳原子为手性碳原子，以R构型对映体形式存在。
10.根据权利要求8所述的化合物，其特征在于其结构如式(IX)所示：
Figure FSA00000535871000032
其中，带*碳原子为手性碳原子，以富含R构型对映体形式存在。
11.一种药用组合物，该组合物含有治疗有效剂量的如权利要求1-10任意一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
12.如权利要求1-10任意一项所述的化合物或如权利要求11所述的药用组合物在制备治疗调节c-erbB-2及/或EGF-R蛋白酪氨酸激酶活性相关疾病的药物中的用途。
13.根据权利要求12所述的用途，其特征在于所述疾病是恶性肿瘤或者牛皮癣。
CN201110193999.2A 2010-07-23 2011-07-12 光学纯喹唑啉类化合物 Active CN102344445B (zh)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201110193999.2A CN102344445B (zh) 2010-07-23 2011-07-12 光学纯喹唑啉类化合物
PCT/CN2011/077374 WO2012010091A1 (zh) 2010-07-23 2011-07-20 光学纯喹唑啉类化合物
TW101105772A TW201302200A (zh) 2011-07-12 2012-02-22 光學純喹唑啉類化合物

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201010239544 2010-07-23
CN201010239544.5 2010-07-23
CN201110193999.2A CN102344445B (zh) 2010-07-23 2011-07-12 光学纯喹唑啉类化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102344445A true CN102344445A (zh) 2012-02-08
CN102344445B CN102344445B (zh) 2015-11-25

Family

ID=45496521

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201110193999.2A Active CN102344445B (zh) 2010-07-23 2011-07-12 光学纯喹唑啉类化合物

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN102344445B (zh)
WO (1) WO2012010091A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2775601C (en) 2009-09-28 2017-10-03 Qilu Pharmaceutical Co., Ltd 4-(substituted anilino)-quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999035146A1 (en) * 1998-01-12 1999-07-15 Glaxo Group Limited Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
WO2006066267A2 (en) * 2004-12-17 2006-06-22 Smithkline Beecham (Cork) Limited Cancer treatment method
CN101492445A (zh) * 2008-01-22 2009-07-29 孙飘扬 杂芳族化合物、其制备方法以及其用途
CN101735200A (zh) * 2008-11-17 2010-06-16 岑均达 喹唑啉类化合物
CN101787017A (zh) * 2009-01-23 2010-07-28 岑均达 光学纯喹唑啉类化合物

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999035146A1 (en) * 1998-01-12 1999-07-15 Glaxo Group Limited Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
WO2006066267A2 (en) * 2004-12-17 2006-06-22 Smithkline Beecham (Cork) Limited Cancer treatment method
CN101492445A (zh) * 2008-01-22 2009-07-29 孙飘扬 杂芳族化合物、其制备方法以及其用途
CN101735200A (zh) * 2008-11-17 2010-06-16 岑均达 喹唑啉类化合物
CN101787017A (zh) * 2009-01-23 2010-07-28 岑均达 光学纯喹唑啉类化合物

Also Published As

Publication number Publication date
WO2012010091A1 (zh) 2012-01-26
CN102344445B (zh) 2015-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2019203645B2 (en) Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
CN105188704B (zh) 被取代的吡咯并嘧啶化合物、其组合物和使用其的治疗方法
JP2015535252A (ja) 電位作動型ナトリウムチャネルにおいて選択的活性を有するｎ−置換インダゾールスルホンアミド化合物
ES2425068T3 (es) Compuestos de pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona como inhibidores de PI3K-alfa para el tratamiento del cáncer
CN104203242A (zh) 取代的喹啉类作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
TW201000468A (en) Quinoxaline-and quinoline-carboxamide derivatives
EP3590941B1 (en) Urea-substituted aromatic ring-linked dioxane-quinazoline and -linked dioxane-quinoline compounds, preparation method therefor and use thereof
EP1492568A1 (en) Cancer treatment method comprising administration of an erb-family inhibitor and a raf and/or ras inhibitor
TW200522966A (en) Dosing schedule for a novel anticancer agent
JP2010523677A (ja) 癌の治療のためのＰＩ３Ｋα阻害剤としてのピリド［２，３−Ｄ］ピリミジン−７−オン
TW201331182A (zh) 抗腫瘤劑之效果增強劑
TW201605450A (zh) Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
US10195208B2 (en) Combination therapy
CN102887889A (zh) 杂环取代的嘧啶类化合物
CN102344445B (zh) 光学纯喹唑啉类化合物
CN102272126B (zh) 光学纯喹唑啉类化合物
CN102344444B (zh) 光学纯喹唑啉类化合物
US11479559B2 (en) Urea-substituted aromatic ring-linked dioxinoquinoline compounds, preparation method and uses thereof
CN103172578A (zh) 4-环末端取代2-1,2,3-三氮唑苯胺类化合物的制备和用途
TWI532736B (zh) 光學純喹唑啉類化合物
TW201302200A (zh) 光學純喹唑啉類化合物
CA2848724A1 (en) Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors for the treatment of cancer
TW201202224A (en) Optical pure quinazoline compounds
CN104177289A (zh) 氯己氧基乙氧基乙基化合物及其药物组合物和用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20160711

Address after: 222047 Lianyungang economic and Technological Development Zone, Jiangsu

Patentee after: JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL GROUP LIANYUNGANG HONGCHUANG PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Address before: 222047 tenth Industrial Zone, Lianyungang economic and Technological Development Zone, Jiangsu

Patentee before: Cen Junda

Patentee before: Jiangsu Hansoh Medical Group Co.,Ltd.