CN102321035B

CN102321035B - 一种从1,2,4-三氮唑取代物中除去1,3,4-三氮唑取代物的方法

Info

Publication number: CN102321035B
Application number: CN 201110157922
Authority: CN
Inventors: 理查德·布鲁林
Original assignee: Jiangsu Sevencontinent Green Chemical Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Sevencontinent Green Chemical Co Ltd
Priority date: 2011-06-14
Filing date: 2011-06-14
Publication date: 2013-07-03
Anticipated expiration: 2031-06-14
Also published as: CN102321035A

Abstract

本发明涉及一种从1，2，4-三氮唑取代物中除去1，3，4-三氮唑取代物的方法，其特征在于：向混有1，3，4-三氮唑取代物的1，2，4-三氮唑取代物中加入烷基化剂进行烷基化反应，待至少70％的1，3，4-三氮唑取代物转化为其盐形式，停止反应，再通过萃取将1，2，4-三氮唑取代物与所述烷基化反应产生的盐分离。本发明为分离1，2，4-三氮唑取代物和1，3，4-三氮唑取代物提供了一种全新的思路，利用该方法可大大降低已有结晶法进行提纯时1，2，4-三氮唑取代物的损失，提高1，2，4-三氮唑取代物的收率，降低了生产成本。

Description

一种从1,2,4-三氮唑取代物中除去1,3,4-三氮唑取代物的方法

技术领域

本发明涉及一种从1，2，4-三氮唑取代物中除去1，3，4-三氮唑取代物的方法。

背景技术

1，2，4-三氮唑取代物广泛用于医药和农药领域，通常使用1，2，4-三氮唑与烷基化试剂进行烷基化反应转化而得。烷基化试剂可以是具有离去基团的式(IIa)化合物或式(IIb)表示的环氧乙烷，其中：X代表离去基团，例如可以为C₁-C₆烷基，卤素，C₁-C₆的烷氧基，C₁-C₃的卤代烷基；R′，R″，R″′代表烃基，其未被取代或被卤素取代。

在上述两种烷基化试剂下，都生成两种产物：作为主要产物的1，2，4-三氮唑取代物(IIIa或IIIb)和作为副产物的1，3，4-三氮唑取代物(IVa或IVb)(C.Temple，J.A.Montgomery，Triazoles Vol.37 of Heterocyclic Compounds，Editors：A.Weissberger and E.C.Taylor J.Wiley and Sons，New York，1981，page 5)。为了得到高纯度的最终产品，必须将1，3，4-三氮唑取代物从1，2，4-三氮唑取代物中除去。

欧洲专利EP 143379和EP 143384报道了一种在极性溶剂和高温条件下，利用碱将1，3，4-三氮唑取代物(IVb)转化为1，2，4-三氮唑取代物(IIIb)的方法。由于需要高温和副反应的发生，在实际应用中该方法只限于戊唑醇的制备。另外，诸如EP 296745，GB 2198436以及论文Molecules 6，481-495(2001)也公开了将1，3，4-三氮唑取代物(IV)转化为1，2，4-三氮唑取代物(III)的方法，但这些方法均需要高温且存在副反应，这使得这些方法在工业应用上没什么用处。

结晶法是提纯1，2，4-三氮唑取代物的传统方法，利用1，3，4-三氮唑取代物与1，2，4-三氮唑取代物或其形成的盐在特定溶剂中的溶解度的差异，来使二者相分离。非常遗憾的是，目前为止，并未发现特别有效的结晶溶剂，这导致在采取结晶法提纯时，大量(40％～60％)的1，2，4-三氮唑取代物跟随1，3，4-三氮唑取代物一起溶解在母液中损失掉。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种从1，2，4-三氮唑取代物中除去1，3，4-三氮唑取代物的方法，提高1，2，4-三氮唑取代物的收率。

为解决以上技术问题，本发明所采用如下技术方案：

一种从1，2，4-三氮唑取代物中除去1，3，4-三氮唑取代物的方法，其特征在于：向混有1，3，4-三氮唑取代物的1，2，4-三氮唑取代物中加入烷基化剂进行烷基化反应，待至少70％的1，3，4-三氮唑取代物转化为其盐形式，停止反应，再通过萃取将1，2，4-三氮唑取代物与所述烷基化反应产生的盐分离。

根据本发明的一个方面，所述1，2，4-三氮唑取代物、1，3，4-三氮唑取代物分别具有式(IIIa)和式(IVa)所示的结构，

其中，R’代表烃基，其未被取代或被卤素取代。

根据一个具体方面，所述1，2，4-三氮唑取代物为戊菌唑。

根据本发明的又一方面，所述1，2，4-三氮唑取代物、1，3，4-三氮唑取代物还可以分别具有式(IIIb)和式(IVb)所示的结构，

其中，R”和R”’独立地为氢；烃基，其未被取代或被卤素取代。

根据本发明，所述的烷基化剂可以为选自卤代烃、磺酸盐、硫酸酯盐及磷酸酯盐中的一种或多种的组合。例如烷基化剂可以为1-溴丁烷、苄氯或硫酸二甲酯。

烷基化反应一般在0℃～200℃下进行，优选在20℃～150℃，更优选50℃～80℃。

本领域所属技术人员根据具体的1，2，4-三氮唑取代物的结构，来确定合适的烷基化反应条件。例如对于某些1，2，4-三氮唑取代物，烷基化反应最好在溶剂中进行，有时还需要加入一些添加剂例如催化剂来使反应更好地进行。

根据本发明，烷基化反应一般在常压下进行，但有时候需要在高压或者是负压下进行，这均是本领域所属技术人员根据具体情况可作出的选择。例如如果采用低沸点的烷基化试剂比如氯甲烷或溴甲烷，为了避免烷基化试剂的损耗，高压是很有必要的。

本发明加入的烷基化试剂的量不是特定的，例如可以是稍微过量的，在这种情况下，当70％以上的1，3，4-三氮唑取代物转化为其盐后，可通过降温停止反应，以及加入诸如氢氧化钠、胺类或其它试剂来除去过量的烷基化试剂。

优选地，烷基化试剂的量在满足能够使得至少70％以上的1，3，4-三氮唑取代物被转化为其盐形式的前提下，少于1，2，4-三氮唑取代物和1，3，4-三氮唑取代物总量的1摩尔当量。在这种方式下，当烷基化试剂基本转化完全后，反应自动停止，可直接进行后续的萃取步骤。萃取的一个具体实施过程为：反应结束后，加入水和有机溶剂，萃取分层，共萃取2-4次，合并各次萃取的有机层，洗涤，有机层降温至晶体析出，过滤，烘干得到1，2，4-三氮唑取代物。最优选的是，加入的烷基化试剂相对于1，3，4-三氮唑取代物是稍微过量的，例如二者摩尔比为1.05～1.1∶1，如此，使得基本全部的1，3，4-三氮唑取代物被转化为盐，而非常少的1，2，4-三氮唑取代物参与烷基化反应，从而在使1，3，4-三氮唑取代物最大化除去的同时，尽可能减少1，2，4-三氮唑取代物的损失。

根据本发明，根据实际情况，可采用已有的提纯方法对本发明方法处理后的1，2，4-三氮唑取代物进行进一步的提纯。

由于采用以上技术方案，本发明与现有技术相比具有如下优点：

已知1，2，4-三氮唑取代物、1，3，4-三氮唑取代物均能与烷基化试剂反应转化为1，3-双取代的三氮唑盐，但是出乎意料的，二者进行烷基化反应的速率完全不同，具体的说，1，3，4-三氮唑取代物转为1，3-双取代三氮唑盐的反应速度远远快于1，2，4-三氮唑取代物的反应速率，本申请正是利用二者进行烷基化反应速率的差异，使1，2，4-三氮唑取代物中的1，3，4-三氮唑取代物的大部分转化为其盐，而此时1，2，4-三氮唑取代物基本还没有或只有非常少量的发生了反应，进而利用1，2，4-三氮唑取代物与烷基化反应产生的盐之间极性的差异，通过萃取即可实现分离。分离后的产物中1，2，4-三氮唑取代物的纯度大幅提高，而1，3，4-三氮唑取代物的含量大幅降低，因而，能够很容易地通过已有的提纯方法进行提纯获得高纯度1，2，4-三氮唑取代物。综上，本发明为分离1，2，4-三氮唑取代物和1，3，4-三氮唑取代物提供了一种全新的思路，利用该方法可大大降低已有结晶法进行提纯时1，2，4-三氮唑取代物的损失，提高1，2，4-三氮唑取代物的收率，降低了生产成本。

具体实施方式

典型的提纯1，2，4-三氮唑取代物的方法是找到有用的溶剂结晶析出1，2，4-三氮唑取代物或者是1，2，4-三氮唑取代物形成的盐，而1，3，4-三氮唑取代物溶解在母液里。但是有大量的1，2，4-三氮唑取代物跟随1，3，4-三氮唑取代物一起溶解在母液里损失掉，不管使用什么溶剂，母液里含有的40％-60％的1，2，4-三氮唑取代物目前仍然要浪费掉。

本发明方法则可使用这些浪费的母液，通过除去大部分1，3，4-三氮唑取代物，使1，2，4-三氮唑取代物被浓缩，再结合已知的提纯方法如结晶法即可获得高纯度的1，2，4-三氮唑取代物，因此，本发明方法可显著减少1，2，4-三氮唑取代物在提纯过程中的损失，提高产品收率。

虽然1，2，4-三氮唑取代物与1，3，4-三氮唑取代物转化为1，3-双取代的三氮唑盐的反应大家都知道，但是我们惊喜的发现两者反应速度完全不同，1，3，4-三氮唑取代物(IV)转为1，3-双取代三氮唑盐(VI)的反应速率度k₂远远大于1，2，4-三氮唑取代物(III)转为其盐(V)的速率k₁，本发明旨在将大部分1，3，4-三氮唑取代物(IV)转为盐((VI)，而在这个过程中，1，2，4-三氮唑取代物(III)基本保持不反应或仅少量发生反应。

其中：

R-X代表烷基化试剂，X代表离去基团；R代表饱和或不饱和烃基；有用的烷基化试剂包括但不限于卤代烃、磺酸盐、硫酸酯盐或磷酸酯盐等。

烷基化反应通常需要一种溶剂或是一个混合物，有时还需要挑选一些添加剂加入，比如碱、催化剂或其它的物质。烷基化反应的温度范围为0℃～200℃进行，优选在20℃～150℃。反应一般在常压下进行，但有时候需要在高压或者是负压下进行。

当大部分1，3，4-三氮唑取代物转化后，降温停止反应，加入任何一种试剂(比如氢氧化钠、胺类或其它)来除去过量的烷基化试剂。

另一种更加简单的方法是加入不足1，2，4-三氮唑取代物和1，3，4-三氮唑取代物总量的1摩尔当量的烷基化试剂。在这种方式下，当1，3，4-三氮唑取代物基本转化完全或者是在烷基化试剂与大量1，2，4-三氮唑取代物反生反应以前反应停止。

烷基化反应之后，通过萃取的方式可以把1，2，4-三氮唑取代物与1，3-双取代三氮唑盐分离出来，由于1，3-双取代三氮唑盐(V)和(VI)具有更高的极性，通过水洗或者水与添加剂的混合物进行洗涤，很容易从反应液中提取出来。添加剂的作用应该是能提高1，3-双取代三氮唑盐(V)和(VI)在水层的溶解度或者是提高1，2，4-三氮唑取代物在有机层的溶解度的物质。

下面结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明不应仅限于这些实施例。

实施例1

将34.1g由50wt％戊菌唑(60mmol)与50wt％1，3，4-异构体组成的混合物与8.9g(65mmol)1-溴丁烷混合，加热至90℃保温反应6h，反应结束，加入100ml水和140ml正葵烷，萃取分层，水层再加入70ml正葵烷在72℃第二次萃取，合并的有机层再加入30ml水在70℃水洗分层，有机层降温结晶，7℃过滤，烘干得到6.06g戊菌唑，收率35％，熔点：61.0℃。

实施例2

将30g由50wt％戊菌唑(52.8mmmol)与50wt％1，3，4-异构体组成的混合物、120ml正葵烷、7.3g(57.9mmol)硫酸二甲酯加热至60℃保温3h，反应结束加入80ml水进行萃取分层，水层加入180ml正葵烷在70～75℃第二次萃取分层，合并的有机层再加入30ml水在70～75℃进行水洗分层，有机层使用旋转蒸发器在负压下进行浓缩，得到14.7g戊菌唑油状物(气谱面积归一法，含量99％)。油状物溶解在100ml正葵烷中，加入晶种，降温结晶，1℃过滤，烘干得到9.9g戊菌唑，收率66％，熔点：60.5℃。

上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种从1,2,4-三氮唑取代物中除去1,3,4-三氮唑取代物的方法，其特征在于：向混有1,3,4-三氮唑取代物的1,2,4-三氮唑取代物中加入烷基化剂进行烷基化反应，待至少70%的1,3,4-三氮唑取代物转化为其盐形式，停止反应，再通过萃取将1,2,4-三氮唑取代物与所述烷基化反应产生的盐分离，所述1,2,4-三氮唑取代物、1,3,4-三氮唑取代物分别具有式（IIIa）和式（IVa）所示的结构，

其中，R’代表烃基，其未被取代或被卤素取代；

所述烷基化反应在温度20℃～150℃下进行；所述烷基化剂为卤代烃、硫酸酯盐中的一种或多种的组合。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述1,2,4-三氮唑取代物为戊菌唑。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的烷基化剂为1-溴丁烷、苄氯或硫酸二甲酯。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述烷基化反应在50℃～80℃下进行。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：加入的烷基化试剂的量在满足能够使得至少70%以上的1,3,4-三氮唑取代物被转化为其盐形式的前提下，少于1,2,4-三氮唑取代物和1,3,4-三氮唑取代物总量的1摩尔当量。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：加入的烷基化试剂与1,3,4-三氮唑取代物的摩尔比为1.05～1.1:1。