CN102305825B - 包含非对称生物活性区的微机电磁性生物传感器 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一个包含非对称生物活性区的微机电磁性生物传感器，该微机电磁性生物传感器包含一个磁场测量单元、一个用来产生磁化场的导体和由生物薄膜定义的生物活性区。该生物活性区被放置在导体和磁场测量单元之间，相对于磁场测量单元成空间非对称分布。

Description

包含非对称生物活性区的微机电磁性生物传感器

技术领域

本发明申请一般性地涉及生物传感器，具体说，涉及包含非对称生物活性区的、基于磁阻效应或巨磁阻效应的微机电磁性生物传感器。

背景技术

现有的磁性生物传感器，比如美国斯坦福大学的磁性生物传感器（阵列），结合生物技术、纳米技术、集成电路技术、微机电技术(MEMS,Micro-Electro-Mechanical-System)、生物技术等，利用基于巨磁阻效应(GMR,GiantMagneto-Resistance)的磁场测量单元（比如自旋阀spinvalve,SV和磁隧穿magnetictunneljunction,MTJ结构等）和纳米磁性颗粒来测量生物分子以及实现相关的应用。图1展示了一个现有的磁性生物传感器。

参考图1，磁性生物传感器100包含磁场测量单元108，生物薄膜104，和非生物薄膜102。生物薄膜104可以在测量过程中固定（驻留）生物分子。生物薄膜可以是金（Au）等。非生物薄膜102（如SiO2，SiN等）不能够固定与测量相关的生物分子（比如生物探针），在测量过程中，停留在非生物薄膜102上的生物分子可以通过清洗等方法从非生物薄膜上除去。由于生物薄膜104可以固定生物分子，测量过程中的生物分子之间的反应在有生物薄膜的区域可以发生，因此生物薄膜104所覆盖的区域往往被称为“生物活性区。”由于非生物薄膜102不能固定相关的生物分子，因此非生物薄膜102所覆盖的区域被称为“生物非活性区。”非生物薄膜102被放置在生物薄膜104的周围。一个普遍应用的磁场测量单元实例展示在图2中。在测量过程中，磁性纳米颗粒106可以被驻留在生物薄膜104（生物活性区）附近。通过测量那磁性纳米颗粒的多少，结合已知的生物分子信息，待测得生物分子信息可以被测量。

参看图2，磁场测量单元108包含衬底122和传感层124。生物薄膜104和非生物薄膜102被放置在磁场测量单元108上。衬底122中包含相关的电路，比如控制电路和数据交互电路等。传感层124包含自由层114，空间层116，钉扎层118和反铁磁层120。自由层114的磁化方向在测量的过程中可以根据被测量的目标磁场改变（比如反向），钉扎层118的磁化方向在测量过程中恒定，这种恒定的磁化方向往往通过反铁磁层120的钉扎效应实现。空间层116是一个非磁性层。当空间层116是一个介电层的时候，磁场测量单元108是一个磁隧穿器件（MTJ）。当空间层116是一个非磁性导体薄膜时，磁场测量单元108是一个自旋阀器件（SV）。

参考图1和图2，在现有的磁性传感器中，生物薄膜104以及由生物薄膜104所定义的“生物活性区”往往被放置在磁场测量单元108（尤其是自由层114）以上的中心位置。比如，从俯视角度看，生物薄膜104在磁场测量单元108的“中心位置。”从图2所示的剖面图看，生物薄膜104通过其几何中心的法线也通过自由层114的几何中心。另外，生物薄膜104被非生物薄膜102所包围，也就是说，“生物活性区”被“生物非活性区”所包围。这样的设计使得磁性纳米颗粒（比如106）在自由层114的中心位置附近，自由层114能够更加敏感地测量纳米磁性颗粒106的磁场。这一点在美国斯坦福大学所公开的磁性生物传感器中有详细的描述。

以上这种对称的设计在当磁化场H_ext（用来磁化磁性纳米颗粒106）在磁性纳米颗粒106所在的空间是均匀的情况下是可行的。这是因为磁性纳米颗粒106的磁化与该磁性纳米颗粒的位置没有关系，因此磁性纳米颗粒在磁场测量单元108产生的目标磁场仅与磁性纳米颗粒106和磁场测量单元108的相对位置有关。但是在实际中，产生均匀的磁化场H_ext往往是非常困难的。

本发明提供了一种产生磁化场H_ext的方法以及对应于该方法的非对称生物活性区的设计，在产生磁化场H_ext的同时可以优化磁场测量单元的测量精度。

发明内容

在第一个实施例中公开了一种微机电磁性生物传感器，该微机电磁性生物传感器，包括：一段导体；磁场测量单元；和生物薄膜，该生物薄膜覆盖至少一部分测量单元表面和至少一部分测量单元表面之外的区域。

附图说明

由以下结合附图的详细说明，本发明的各个示范性实施方式能够被更加清楚地理解。值得指出的是，附图中的各个部分并非按照真实几何尺寸或者几何尺寸比例。

图1示意性地展示了现有技术中的磁性生物传感器；

图2展示了图1中磁性生物传感器中磁场测量单元的一个实例；

图3展示了本发明涉及的一种磁性生物传感器，该传感器包含一段导线可以用来产生磁化场；

图4和图5展示了当磁性纳米颗粒处在相对于导线和磁场测量单元不同位置上时，磁场测量单元所感受到的磁性纳米颗粒的不同的磁场强度；

图6示意性地展示了涉及本发明的一种磁性生物传感器的非对称生物活性区的实现方式；

图7展示了本发明涉及的另一种磁性生物传感器，该传感器包含一段导线可以用来产生磁化场、一个参考单元和一个信号单元；和

图8示意性地展示了在如图7所示的磁性生物传感器中实现非对称生物活性区的方式。

具体实施方式

下面结合附图详细介绍本发明磁性生物传感器的几个选定的例子。本领域技术人员会理解以下的介绍是为了说明的目的，不应该理解为对本发明的限制。在本发明范围内的其他变化也包含在本发明中。

作为本发明的一个实施例，图3示意性地展示了涉及本发明的一个磁性传感器。为方便说明，该磁性传感器可能包含的其它部分，比如导线110和磁场测量单元108之间的隔离层、衬底、生物薄膜和非生物薄膜等功能部件没有被展示在图3中。磁性纳米颗粒106原则上并不包含在磁性生物传感器中，但是为了更加清楚地说明，磁性纳米颗粒106被展示在图3中。

参考图3，磁性生物传感器101包含磁场测量单元108和导线110。磁场测量单元108可以是如图2所示的基于巨磁阻效应的磁场测量器件，也可以是基于磁阻效应或者巨磁阻效应的其他结构，比如巨磁阻（磁阻）多层膜堆叠结构等。磁场测量单元108负责测磁性纳米颗粒106的磁场。导线110是一段导电材料，包含良导体比如铜等材料。导线110大致呈长方形（体）薄膜，磁场测量单元108大致呈长方体。导线沿其长轴的两端分别接到一个电流源或者电压源使得电流沿导线的长轴流动。导线110与磁场测量单元108之间可以放置介电（或绝缘材料）。

导线110的长轴与磁场测量单元108的长轴可以平行,比如图3中所示的沿Y轴方向，导线110中的电流方向因此与测量单元108的长轴方向平行。该电流在磁场测量单元108上所产生的磁场将只包含X方向的横向分量H_x和沿Z方向的垂直分量H_z。由该电流在磁场测量单元108上产生的沿Y方向（长轴方向）的磁场分量H_y近似为零。在另外一些实施例中，导线110的长轴也可以与磁场测量单元108的长轴不平行，这样将导致导线110中的电流在磁场测量单元上产生沿磁场测量单元108长轴方向的非零的磁场分量H_y，磁场分量H_y的方向（+Y或-Y方向）取决于导线110与磁场测量单元108的夹角（比如导线110的长轴方向和磁场测量单元108的长轴方向之间的夹角）。导线110与磁场测量单元108之间夹角的大小（比如0°或其它角度值）可以根据具体的实施决定。在一些实施例中，比如当磁场测量单元108包含磁性隧穿器件（MTJ）时，往往需要沿MTJ的自由层（比如图2所示自由层114）的易轴（easyaxis）和硬轴(hardaxis)方向同时施加磁场以最大化该自由层的敏感度。沿易轴和硬轴方向的磁场分量可以通过适当控制导线110和磁场测量单元108（即与自由层）的夹角实现。导线110和磁场测量单元108之间的角度除了在XY平面（如图3所示的笛卡尔直角坐标系）中可以调整外，也可以沿Z轴方向调整—比如导线110的平面（即在导线110中电流所在的平面方向）可以和磁场测量单元108的平面（比如自由层所在的平面方向）有个非平行的角度。总之，通过调整导线110和磁场测量单元108（尤其是磁场测量单元108中的自由层）的相对位置，导线110中的电流可以在磁场测量单元108（尤其是磁场测量单元108中的自由层）产生所需的磁场分量。

在实验过程中，磁性纳米颗粒106被放置到磁场测量单元108的上方附近。多数情况下，由于磁性纳米颗粒106尺寸等于或者小于20纳米，所以这样的磁性纳米颗粒表现为超顺磁性。在被移动到磁场测量单元108表面的过程中，磁性纳米颗粒106逐渐被在导线110中的电流所磁化。被磁化的磁性纳米颗粒106产生诱导磁场，该诱导磁场被磁场测量单元108所测量。在一种实施例中，磁场测量单元108探测磁性纳米颗粒106在磁场测量单元108所产生的横向诱导磁场分量，即沿X轴方向的分量。

由于导线110中的电流在磁场测量单元108和磁性纳米颗粒106所在的空间产生非均匀的磁场，磁性纳米颗粒106的磁化程度随着磁性纳米颗粒106与导线110之间距离的减小而增大，磁性纳米颗粒106在磁场测量单元108上所产生的诱导磁场也将增大。诱导磁场强度的增大对于磁场测量单元108的测量显然是有利的。但是，当磁性纳米颗粒106移动超过一定程度后，它与磁场测量单元108之间的距离将增加，导致其诱导磁场在磁场测量单元108上的强度减少，这种减少对于磁场测量单元108的测量显然是不利的。同时，磁场测量单元108所感受到的磁性纳米颗粒106的诱导场对于磁性纳米颗粒106在不同位置有不同的敏感性。导线110中电流所产生的非均匀磁场对应于一个磁场梯度，这个磁场梯度在实际应用中可以引导磁性纳米颗粒106向磁场测量单元108靠近减少磁性纳米颗粒106和磁场测量单元108之间的距离，这种距离减少实际上有利于测量。纳米磁性颗粒106空间位置的变化与磁场测量单元108所感受到的磁性纳米颗粒106所产生的诱导场之间的关系被展示在图4和图5中。

为了研究磁性纳米颗粒106的空间位置对其诱导场在磁场测量单元108测量的影响，磁性纳米颗粒106相对于导线110和磁场测量单元108的4个典型的空间位置被示意性地展示在图4中。参考图4，假设导线110和磁场测量单元108（尤其是磁场测量单元108中的自由层）平行，它们的长轴都沿如图4所示的直角坐标系的Y轴方向。导线110的上表面与磁场测量单元108中自由层的上表面平行且在同一个平面上（即在同一个Z=a的平面上，a为常数）。导线110和磁场测量单元108中的自由层相距一定的（非零）距离。为了简单起见，假设纳米磁性颗粒106没有垂直方向（沿Z轴方向）的运动，也就是说假设由导线110中电流产生的磁场梯度所引起的纳米磁性颗粒106沿Z轴方向的运动“不显著，”可以忽略不计。

位置d对应于磁性纳米颗粒106在导线110的正上方，即磁性纳米颗粒106的中线落在导线110通过其几何中点的法线上。位置c对应于磁性纳米颗粒106的中心的X坐标与磁场测量单元108左边界（与导线110最近的边界）的X坐标相同。位置b对应于磁性纳米颗粒106的中心的X坐标与磁场测量单元108右边界的X坐标相同。位置a对应于当磁性纳米颗粒106离导线110和磁场测量单元108较远的地方。磁性纳米颗粒106从位置a移动到位置d的过程中，磁场测量单元108所感受到的纳米磁性颗粒106在X方向上的诱导场分量展示在图5中，由实心黑圆圈和实线表示（Sensorsignal）。

参照图5，并结合图4，图5中的横轴表示磁性纳米颗粒106距离磁场测量单元108中自由层中心位置的X方向的距离（distanceinmicrometer）。图5左边竖轴表示磁场测量单元108感受到的磁性纳米颗粒106的诱导场在X方向上的分量。从图5可以看到，磁性纳米颗粒106在位置c和位置b在磁场测量单元108产生信号极值，而位置c对应最大信号强度。位置a信号最小，因为位置a离导线110和磁场测量单元108都最远。位置d的信号小是因为处于位置d的磁性纳米颗粒106尽管有较强的磁化强度，但是它离磁场测量单元较远。仅从信号强度来看，纳米颗粒106处于位置c或者位置b能够为磁场测量单元108带来较强的测量信号。但是另一方面，从图5中也可以看出，在位置c和位置b之间，信号（sensorsignal）对于距离(distance)非常敏感，这种敏感程度可以从信号强度绝对值的相对变化（RCAS，RelativeChangeoftheAbsoluteSignalStrengthvalue）看的更加清楚，RCAS表示在图5右边竖轴，在图5中用空心方块和连接虚线表示。RCAS如公式1表示：

$\mathrm{RCAS}\left(x\right)=\frac{S(x+\mathrm{\Δx})-S\left(x\right)}{S\left(x\right)}$ …（公式1）

公式1中，S(x)是磁性纳米颗粒106横坐标为x时，磁场测量单元108所测量到的磁性纳米颗粒108的诱导磁场的X方向上的分量；S(x+Δx)是磁性纳米颗粒106在横坐标为x附近沿X方向微小移动后磁场测量单元108所测量到的磁性纳米颗粒108的诱导磁场的X方向上的分量。S(x)如公式2所示：

$S\left(x\right)=\frac{S_0\mathrm{RI}}{\mathrm{wL}}{\∫\mathrm{dx}}^{\′}d{y}^{\′}{H}_{\mathrm{bx}}(x^{\′},y^{\′})$ …（公式2）

公式2中，S₀是磁场测量单元108的敏感度，单位是%（A/m），R是磁场测量单元108的绝对电阻；w和L分别是磁场测量单元108（自由层）的宽度（X方向）和长度（Y方向）。由于导线110中，在位置r的一小段电流j(r)所产生的空间磁场H(r)由毕奥萨法尔定理得出，如公式3所示：

$H\left(\stackrel{\mathrm{\ρ}}{r}\right)={\∫d}^3{r}^{\′}\frac{\stackrel{\mathrm{\ρ}}{j}\left(r^{\′}\right)\×(\stackrel{\mathrm{\ρ}}{r}-\stackrel{\mathrm{\ρ}}{r^{\′}})}{4\mathrm{\π}|\stackrel{\mathrm{\ρ}}{r}-\stackrel{\mathrm{\ρ}}{r^{\′}}{|}^3}$ …（公式3）

从图5中可以看出，磁场测量单元108对于磁性纳米颗粒106在位置b和位置c之间的移动（位置的变化）最为敏感，这种敏感对于磁场测量是不利的。这是因为当磁性纳米颗粒106位置很小的变化将导致磁场测量信号很大的波动。因此从芯片设计角度，我们在争取最大的测量信号的同时，也必须兼顾信号对位置变化的敏感程度。在一个实施例中，磁性纳米颗粒106的位置范围可以在位置c附近并且向导线110方向延伸，如图5中所示的R1区，该R1区包含位置C并且由右边界d₂和左边界d₁围成。右边界d₂定义为当磁性纳米颗粒106与导线110在X方向上的距离为d₂时，磁场测量单元108所测量到的磁性纳米颗粒106的磁场信号是其极大值（位置c上）的1/e（也可以是其它值，比如1/10，1/8，1/6，1/4，1/3等）。左边界d₁定义为当磁性纳米颗粒106与导线110在X方向上的距离为d₁时，磁场测量单元108所测量到的磁性纳米颗粒106的磁场信号是其极大值（位置c上）的1/e（也可以是其它值，比如1/10，1/8，1/6，1/4，1/3等）。d₁和d₂不一定以位置c为中心。

在另一个实施例中，磁性纳米颗粒106的位置范围可以在位置b附近并且向导线110反方向延伸，如图5中所示的R2区，该R2区包含位置b并且由右边界d₄和左边界d₃围成。右边界d₄定义为当磁性纳米颗粒106与导线110在X方向上的距离为d₄时，磁场测量单元108所测量到的磁性纳米颗粒106的磁场信号是其极大值（位置b上）的1/e（也可以是其它值，比如1/10，1/8，1/6，1/4，1/3等）。左边界d₃定义为当磁性纳米颗粒106与导线110在X方向上的距离为d₃时，磁场测量单元108所测量到的磁性纳米颗粒106的磁场信号是其极大值（位置b上）的1/e（也可以是其它值，比如1/10，1/8，1/6，1/4，1/3等）。D₃和d₄不一定以位置c为中心。图5中所示的区域R1和R2也相应的展示在图4中。

从以上结合图4和图5可以看出，从提高磁场测量单元108的信号精度角度讲，磁性纳米颗粒106的最佳位置偏离磁场测量单元108（尤其是磁场测量单元108中的自由层），这一点与现有公开的相关技术是不同的。实际上，如图4和图5所示，最佳区域R1分别在磁场测量单元108和导线110之间并且与磁场测量单元108和导线110有部分重叠。次佳区域R2在磁场测量单元中心以外向远离导线110的方向延伸，并且与磁场测量单元108有所重叠。

使磁性纳米颗粒106在实际测量中驻留在最佳区域R1或者R2中可以通过非对称生物薄膜（生物活性区）和非生物薄膜（生物非活性区）实现，如图6所示。参考图6，以最佳区域R1为例，R1区的表面覆盖生物薄膜112，并由此定义磁性生物传感器的生物活性区。在生物活性区之外的生物非活性区，即R1区之外，覆盖非生物薄膜124并且定义生物非活性区。值得指出的是，导线110和磁场测量单元108之间可以填充介电或者绝缘物质如107。由于最佳区域R1（或者R2）的空间位置偏离磁场测量单元（尤其是其中的自由层）108的空间位置，因此生物活性区（覆盖生物薄膜112）的空间位置与磁场测量单元（尤其是其中的自由层）的空间位置也是偏离（非对称）的，比如通过R1几何中心的平面法线方向与通过磁场测量单元108（尤其是其中自由层）几何中心的平面法线方向至少在X轴上时空间分离的，它们并不重合。

在实际测量中，磁性生物传感器往往需要另外的参考单元为磁场测量单元108提供参考信号（校正信号）以提高测量精度。参考单元何磁场测量单元往往可以通过惠斯通电桥（WheatstoneBridge）相连。图7示意性地展示了一个磁性生物传感器中的参考单元和磁场测量单元。在这里，磁场测量单元108也被称为信号单元。参考单元126和信号单元108可以具有相同的（或者类似）结构，比如都具有如图2所示的巨磁阻结构（比如同样是MTJ或者SV结构）。参考单元126和信号单元108沿X轴方向被排列在导线110的两边。在一种实施例中，信号单元108和参考单元126被对称地排列在导线110的两边。在其它实施例中，参考单元126和信号单元108可以相对导线110有不同的距离。参考单元126和导线之间可以由介电或者绝缘物质填充，同样，信号单元108和导线之间可以由介电或者绝缘物质填充。图8示意性的展示了图7的一个刨面图，以清楚地展示生物活性区（生物薄膜）和生物非活性区（非生物薄膜）。

参考图8，由于信号单元108被指定用来测量纳米颗粒106的诱导场，而参考单元126用来为信号单元108提供参考信号，因此，信号最佳区域R1由信号单元108、导线110和磁性纳米颗粒106所决定，而参考信号单元附近可以不需要生物活性区。跟据图4、5、6所述，图8中的生物活性区（生物薄膜112）R1在信号单元108和导线110之间，并可以覆盖部分导线110和信号单元108。参考单元126以及其它生物非活性区被覆盖非生物薄膜124如图8所示。导线110和参考单元126之间，以及导线110和信号单元108之间可以分别填充介电物质或者绝缘物质109和107，比如SiO2，SiN等。

在以上的讨论中，导线110和磁场测量单元108（信号单元、参考单元）被基本排列在一个平面上，如图3和图7所示的XY平面上，这些都只是一种实施例。在其它的实施例中，导线110和磁场测量单元（信号单元或者参考单元）可以不在同一个平面上。比如，导线110可以被“埋在”磁场测量单元108的多层膜中。导线110也可以被放置在磁场测量单元108的衬底，比如图2所示的衬底122上，或者在衬底122中。

本领域技术人员能够理解，以上的讨论的目的是为了介绍，上面所举的例子是许多可能的例子中的一部份，其他的变型也是可行的。

本说明书中提到的“一个实施例”、“实施例”、“示例性实施例”等，其含义是，结合该实施例描述的具体特性、结构或特征包含在本发明的至少一个实施例中。在说明书各处出现的这种短语不一定是指同一个实施例。另外，当结合任何实施例描述具体特性、结构或特征时，这意味着本领域技术人员能够该特性、结构或特征应用于其他的实施例中。而且，为了易于理解，一些方法步骤被描述为独立的步骤；但是，这些独立描述的步骤不应被认为必须按照一定的顺序执行。也就是说，一些步骤同时也可以按照另外的顺序执行。此外，示例性的示图显示了根据本发明实施例的各种方法。这里的这种示例性方法实施例是利用相应的装置实施例来描述的，并可以应用于这些相应的装置实施例。但是，这些方法实施例不是为了限制本发明。

的虽然这里展示和说明了本发明的几个实施例，但本领域技术人员能理解，可以对这些实施例进行改变而不脱离本发明的原则和精神。因此，以上的各实施例从任何意义上讲都应被认为是说明性的而不是对这里所描述的本发明的限制。本发明的范围由所附的权利要求书而不是上述说明书限定。在说明书的等价描述的含义和范围内的所有变化都包含在本发明的范围中。在本说明书中使用的术语“优选”不是排它的，其含义是“优选为但并不限于”。权利要求书中的术语，在与说明书所描述的本发明的一般概念一致的情况下，应按照它们的最宽范围解释。例如，术语“连接”和“耦合”（及其派生词汇）意味着直接和间接的连接/耦合。作为另一个例子，“具有”和“包括”及其派生词和变异词或词组都和“包含”具有相同的意思（即，都是“开放式”术语）–只有词组“由…构成”和“实质上由…构成”应被认为是“关闭式”的。不应按照112条第6款解释权利要求书，除非词组“意味着”和相关的功能出现在某项权利要求中，并且该权利要求没有描述充分的结构来执行该功能。

Claims (7)

1.一种微机电磁性生物传感器，包括：

一段导体；

磁场测量单元；和

生物薄膜，该生物薄膜只覆盖一部分测量单元表面和至少一部分测量单元表面之外的区域，

其中，该磁场测量单元是基于巨磁阻效应的磁场测量器件，或者是基于磁阻效应或巨磁阻效应的其他结构，

其中，该磁场测量单元包含：

一个自由层，该自由层的磁化方向在测量中可以改变；

一个非磁性的空间层；和

一个钉扎层以及一个反铁磁层，其中该钉扎层的磁化方向被该反铁磁层固定，使得该钉扎层的磁化方向在测量过程中不发生变化，生物薄膜的几何中心和自由层的几何中心所定义的一条直线与自由层的平面法线不平行。

2.如权利要求1所述的微机电磁性生物传感器，该生物薄膜覆盖至少导体的一部分。

3.如权利要求2所述的微机电磁性生物传感器，该生物薄膜被非生物薄膜包围。

4.如权利要求3所述的微机电磁性生物传感器，该非生物薄膜至少覆盖磁场测量单元的一部分。

5.如权利要求4所述的微机电磁性生物传感器，该非生物薄膜至少覆盖导体的一部分。

6.如权利要求1所述的微机电磁性生物传感器，在沿生物薄膜和自由层的平面法线方向看，自由层的至少一部分被生物薄膜层覆盖，至少一部分自由层之外的区域被生物薄膜覆盖。

7.如权利要求1所述的微机电磁性生物传感器，该磁场测量单元是一个信号单元，用来测量磁性纳米颗粒的诱导磁场，该微机电磁性生物传感器还包含一个参考单元，该参考单元包含：

一个自由层，该自由层的磁化方向在测量中可以改变，

一个非磁性的空间层；和

一个钉扎层以及一个反铁磁层，该钉扎层的磁化方向被该反铁磁层固定，

使得该钉扎层的磁化方向在测量过程中不发生变化；

导体被放置在信号单元和参考单元之间，而参考单元的表面覆盖非生物薄膜。