CN102260243B - 沙奎那韦琥珀酸半酯盐及其制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种沙奎那韦琥珀酸半酯盐，该类化合物有着很好溶解度和稳定性，并将其制成注射液、粉针剂及其它剂型。作为抗病毒药，主要用于成人HIV-1感染。
Description
技术领域
本发明涉及一种沙奎那韦琥珀酸半酯盐及其制剂，属于医药技术领域。
背景技术
沙奎那韦是1995年第1个被FDA批准上市的HIV蛋白酶抑制剂，药理作用强并具有选择性，在病毒复制循环的晚期起作用。与苯丙氨酸-脯氨酸肽键过渡结构类似，抑制HIV-1和HIV-2蛋白酶介导的HIV多肽切割，对HIV-1和HIV-2蛋白酶有强大的抗毒活性，对慢性感染细胞也具有抗病毒活性，抑制HIV-1的复制。沙奎那韦的缺点是口服后生物利用度较低，约为4％，有限的生物利用度可能与吸收不完全和广泛的首过代谢有关。研究表明与食物同服可提高生物利用度18倍。因此沙奎那韦口服剂型应在进餐或餐后2h服用。然而对于艾滋病前期和后期患者，艾滋病病毒已侵犯人体免疫系统和中枢神经系统，累及到人体各个组织和器官。前期临床主要表现全身不适、肌肉疼痛、口腔黏膜糜烂、充血、有乳酪状覆盖物等症状，后期临床主要表现各种致命性机会性感染、各种恶性肿瘤等症状。病人此时吞咽食物困难，所以沙奎那韦口服剂型在艾滋病患者不能进食的情况下，不能保证药物的生物利用度，存在一定缺陷。
本发明在沙奎那韦的基础上，通过形成琥珀酸半酯盐，解决了沙奎那韦在水中溶解度不好，无法做成注射剂型的缺陷。制备出一种副作用小，稳定性好的沙奎那韦琥珀酸半酯盐，并将其制成注射液、粉针剂及其它剂型。
发明内容
本发明的目的在于提供一种沙奎那韦琥珀酸半酯盐或其溶剂化物或其任意的结晶形态，其中沙奎那韦琥珀酸半酯盐为钠盐或者钾盐，溶剂化物可以是水合物，包括一水合物、二水合物、三水合物等。该类化合物有着很好的纯度和溶解度。作为抗病毒药，临床上主要用于成人HIV-1感染。
本发明的沙奎那韦琥珀酸半酯盐的制备可以通过沙奎那韦与琥珀酸酐反应，经过处理得到沙奎那韦琥珀酸半酯。将沙奎那韦琥珀酸半酯在水中与碱性试剂反应形成沙奎那韦琥珀酸半酯盐。具体制备方法：
(1)酯化反应：沙奎那韦在吡啶中与琥珀酸酐反应，回收溶剂并在水中结晶得到沙奎那韦琥珀酸半酯。其中该酯化反应在常压加热下进行，首先在50-100℃加热回流反应2-5小时。沙奎那韦与琥珀酸酐的摩尔比为1∶1-1∶6，酯化反应在惰性气体氮气保护下进行。
(2)成盐反应：室温下，沙奎那韦琥珀酸半酯在水中与无机碱反应形成沙奎那韦琥珀酸半酯盐。其中所述的无机碱包括KOH、KHCO3、K2CO3、NaOH、NaHCO3、Na2CO3等，沙奎那韦琥珀酸半酯与无机碱的摩尔比为1∶1-1∶2。
本发明根据《化学药品稳定性研究技术原则》和2010年版中国药典对沙奎那韦琥珀酸半酯盐的理化性质和稳定性进行考察，结果如下：
(1)沙奎那韦琥珀酸半酯盐的理化性质研究：实验方法参照2010年版中国药典第二部附录中的方法进行试验。证明沙奎那韦琥珀酸半酯盐在水中易溶。
(2)沙奎那韦琥珀酸半酯盐的稳定性研究：对沙奎那韦琥珀酸半酯盐进行影响因素试验。影响因素试验一般包括高温、高湿、光照试验。将沙奎那韦琥珀酸半酯盐置适宜的容器中(如称量瓶或培养皿)，摊成≤5mm厚的薄层进行试验。
高温试验：沙奎那韦琥珀酸半酯盐置密封洁净容器中，在60℃条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测有关指标。
高湿试验：沙奎那韦琥珀酸半酯盐置恒湿密闭容器中，于25℃、RH75％±5％条件下放置10天，在第5天和第10天取样检测。恒湿条件可采用恒温恒湿箱或通过在密闭容器下部放置饱和盐溶液来实现。根据湿度要求，选择NaCl饱和溶液(15.5～60℃，RH75％±14％)。
光照试验：沙奎那韦琥珀酸半酯盐置光照箱或其它适宜的光照容器内，于照度4500Lx±500Lx条件下放置10天，在第5天和第10天取样检测。
实验结果：沙奎那韦琥珀酸半酯盐理化性质比较稳定，实验结果见表1。
表1沙奎那韦琥珀酸半酯盐的稳定性研究
本发明的沙奎那韦琥珀酸半酯盐药物制剂，以沙奎那韦琥珀酸半酯盐或其溶剂化合物或其任意的结晶形态为药物的活性成分，其在制剂中所占重量百分比在0.1％-99.9％，其余为药学上可接受的辅料。
本发明的沙奎那韦琥珀酸半酯盐药物剂型，以单位剂量形式存在，所述单位剂量形式是指制剂的单位。单位剂量中含有沙奎那韦琥珀酸半酯盐的量为5-500mg，优选的是20-200mg。
本发明的沙奎那韦琥珀酸半酯盐制剂可以是任何可药用剂型，这些剂型包括：片剂(糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂)、胶囊剂(硬胶囊剂、软胶囊剂)、口服液、糖浆剂、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂、缓释制剂、控释制剂。本发明优选注射剂型，如注射液、注射用冻干粉针剂或注射用粉针剂等。
本发明的沙奎那韦琥珀酸半酯盐制剂是将沙奎那韦琥珀酸半酯盐或其溶剂化物或其有利于制剂的、具有稳定形态的任意结晶体与药学上可接受的辅料混合在一起，制备而成的。
本发明中沙奎那韦琥珀酸半酯盐注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末。注射液俗称“水针”，系将药物配制成溶液(水性或非水性)、悬液或乳浊液，装入安瓿或多剂量容器中而成的制剂。主要是根据药物的性质与医疗的要求来决定的。一般水溶性药物要求在注射后达到速效，故多配成水溶液或水的复合溶液(如水溶液中另加乙醇、丙二醇、甘油等)。注射用无菌粉末俗称“粉针剂”。某些药物稳定性较差，制成溶液后易于分解变质。这类药物一般可采用无菌操作法，将供注射用的灭菌粉状药物装入安瓿或其他适宜容器中，临用时用适当的溶媒溶解或混悬。
沙奎那韦琥珀酸半酯盐制成注射剂的溶剂包括水性溶剂和非水性溶剂。水性溶剂最常用的为注射用水。非水性溶剂常用的为植物油，常用的有大豆油、芝麻油、茶油等，主要为供注射用大豆油。根据药物的性质可以加入适当的附加剂，如增溶剂(吐温-80、胆汁、甘油等)、助溶剂(有机酸及其钠盐、酰胺与胺类)、助悬剂(吐温-80、司盘-85、普流罗尼F-68，羧甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、甘露醇、山梨醇、单硬脂酸铝、硅油等)、乳化剂(卵磷脂、豆磷脂、普流罗尼F-68、氧乙烯丙烯聚合物等)、抗氧剂(焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、抗坏血酸等)、pH值调节剂(盐酸、硫酸、枸橼酸、氢氧化钠(钾)、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等)、等渗调节剂(葡萄糖、氯化钠、磷酸盐、枸橼酸盐等)、抑菌剂(苯甲醇、苯酚、对羟基苯甲酸甲酯、三氯叔丁醇等)。
本发明的沙奎那韦琥珀酸半酯盐制剂是以沙奎那韦琥珀酸半酯盐或其溶剂化物或其任意的结晶形态为药物的活性成分，此外，制剂中还可含有其它可与沙奎那韦琥珀酸半酯盐或其溶剂化物或其任意的结晶形态合用起治疗作用的具有协同功效的药物，如抗菌素、解热镇痛药物、抗病毒药、葡萄糖溶液、氯化钠溶液、营养药物等。这些药物可与沙奎那韦琥珀酸半酯盐或其溶剂化物或其任意的结晶形态一起组成复方药物制剂，增加药物功效。
本发明的沙奎那韦琥珀酸半酯盐注射用的冻干粉针剂，含有重量百分比为10-80％的沙奎那韦琥珀酸半酯盐及药学上可接受的辅料，其制备方法为：将沙奎那韦琥珀酸半酯盐置于无菌容器中，加入40-80％总体积的注射用水溶解，用pH调节剂调节溶液pH值至6.3-6.7，加注射用水至全量，加活性炭脱色后过滤除碳，测pH值，含量，合格后无菌过滤，澄明度合格后，灌装，半压塞，进箱冷冻干燥。出箱，压盖，扎盖，灯检，包装。
本发明还包括沙奎那韦琥珀酸半酯盐注射液，它是将沙奎那韦琥珀酸半酯盐加上药学上可接受的辅料制备而成，该制剂含有重量百分比为0.1-30％的沙奎那韦琥珀酸半酯盐，pH调节剂为0.01-0.5％，其他为药物可接受的载体。其制备方法为：将沙奎那韦琥珀酸半酯盐溶于注射用水以后，以pH调节剂调节pH，脱碳、过滤、灌装、灭菌即得。pH调节剂可以是酸性物质也可以是碱性物质，如氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾或盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、有机酸等。本发明的沙奎那韦琥珀酸半酯盐注射液可以制成多种规格的制剂产品，如输液用的大输液、中输液、小输液剂型、也可制成浓缩液，在病人输液时加入到输液瓶中，也可制成直接静脉注射的注射液或肌肉注射。
本发明通过体外抗HIV-1整合酶活性筛选测试说明沙奎那韦琥珀酸半酯盐的抗病毒作用。
采用酶联免疫吸附法测定：用合成的30个寡核苷酸作供体底物，用合成的20个寡核苷酸作为靶底物，96孔板包被供体底物加入纯化的HIV-1整合酶，进行酶联接免疫吸附剂测定，检测靶DNA链转移的产物，以生物素标记的碱性磷酸酶系统显色，酶标仪测定OD值。在该体系中加入样品可用于筛选该酶的抑制剂。
结果：样品稀释后加入供体底物包被96孔板中，并加入含有基因工程靶酶biotin-靶底物的反应Buffer中，在最佳反应条件下孵育，以生物素标记的碱性磷酸系统显色，测定405nm吸收值OD值，计算出各样品对HIV-1整合酶活性的抑制程度，得出各样品的半数抑制浓度(IC50)，结果见表2。
表2沙奎那韦琥珀酸半酯盐抗HIV-1整合酶活性
| 样品名称 | 初始浓度(nmol.L-1) | IC50 |
| 沙奎那韦 | 50 | 25 |
| 沙奎那韦琥珀酸半酯钠 | 50 | 14 |
| 沙奎那韦琥珀酸半酯钾 | 50 | 16 |
具体实施方式
实施例1
沙奎那韦琥珀酸半酯盐的制备：
(1)酯化反应：取沙奎那韦200g，琥珀酸酐200g置反应瓶中，混匀，加入吡啶300mL，按上回流装置和干燥管，将回流装置移入水温80℃水浴中进行反应3小时。冷却后，按照沙奎那韦投料量计算，以20倍蒸馏水逐渐加入反应物中，充分搅拌至全部固化和洗晶疏散为止，加压过滤，粗品经过重结晶得到沙奎那韦粗品。
(2)成盐反应：室温下，用水溶解制成混悬液，在通N2下不断搅拌，缓慢加入4％的KHCO3或NaHCO3溶液，使其完全澄明溶解。继续加入NaHCO3溶液调节pH值为7.0，加入活性炭脱色过滤，澄明度合格后，冷冻干燥，粉碎，密封得到目标化合物。
实施例2
冻干粉针剂的制备
取100g沙奎那韦加400mL约80％总体积注射用水溶解，测pH值，用4％NaHCO3溶液调节pH值为7.0-7.5，加注射用水至全量，加活性炭脱色后过滤除碳，测pH值，含量，合格后无菌过滤，澄明度合格后，灌装成1000瓶，半压塞，冷冻干燥。压盖、轧盖、灯检、包装。
实施例3
注射液的制备
将沙奎那韦的药粉200g溶于注射用水1800mL后，用4％NaHCO3溶液调节pH值为7.0-7.5，脱碳、过滤，加注射用水至2000mL。灌装成1000瓶，灭菌即得。
Claims (3)
1.一种沙奎那韦琥珀酸半酯盐，其特征在于该盐为钠盐或者钾盐。
2.以权利要求1所述盐为活性成分的药物组合物。
3.权利要求1所述盐在制备用于治疗成人HIV-1感染药物中的用途。
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