CN102241637A - 2,3-二苯基-6-酰胺基喹喔啉化合物及制备方法 - Google Patents

2,3-二苯基-6-酰胺基喹喔啉化合物及制备方法 Download PDF

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赵雪梅
夏成才
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Abstract

本发明公开一类2,3-二苯基-6-酰胺基喹喔啉化合物及制备方法与应用。本发明的2,3-二苯基-6-酰胺基取代喹喔啉为式Ⅶ(式中R为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环己基等直链、环状、支链烷烃和苯基、吡咯、吡啶等芳香环或芳杂环;R1为H、NO2、CH3、OCH3等)。它的制备方法包括以下步骤：1）使苯甲醛发生安息香缩合反应生成安息香；2）生成的安息香再经氧化生成1,2-二苯基乙二酮；3）1,2-二苯基乙二酮再和4-硝基邻苯二胺发生环化反应生成2,3-二苯基-6-硝基喹喔啉；4）2,3-二苯基-6-硝基喹喔啉经还原生成2,3-二苯基-6-氨基喹喔啉；5）2,3-二苯基-6-氨基喹喔啉和各种酰氯反应生成2,3-二苯基-6-酰胺基喹喔啉化合物。

Description

2,3-二苯基-6-酰胺基喹喔啉化合物及制备方法
技术领域
本发明涉及一种2,3-二苯基-6-酰胺基喹喔啉化合物及制备方法与应用。
背景技术
喹喔啉化合物具有优良的生物活性，广泛应用于医药等相关产业中。有文献报道细胞的异常无序增殖是肿瘤的一个重要标志，这主要是由于肿瘤细胞内周期调控机制、周期调控点的信号转导通路与正常细胞相比有很大变异。细胞内的周期检查点包括G1/S检查点和G2/M检查点，它们的活化分别可将细胞阻滞于G1/S期或G2/M期，阻滞细胞的继续增殖（Nath N, Wang S, Betts V, Knudsen E, Chellappan S. Oncogene,2003,22(38): 5986-5994. Hung DT, Jamison TF, Schreiber SL. Chem Biol, 1996,3(8):623-639.）。
2005年有专利申请（余龙，赵雪梅，陈帅，蒋华良，唐丽莎ZL 200510028379.8）报道N,N-二甲胺酰基-2,3-二呋喃基-6-氨基喹喔啉具有抑制肝癌细胞增殖功能。
发明内容
本发明目的是提供一种新的2,3-二苯基-6-酰胺基喹喔啉化合物及制备方法。
本发明所提供的2,3-二苯基-6-酰胺基喹喔啉化合物为式Ⅶ
Figure 201110178189X100002DEST_PATH_IMAGE001
式Ⅶ
式中R为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环己基等直链、环状、支链烷烃和苯基、吡咯、吡啶等芳香环或芳杂环;R1为H、NO2、CH3、OCH3等。
本发明提供的2,3-二苯基-6-酰胺基喹喔啉化合物及制备方法包括以下步骤：
1）使苯甲醛发生安息香缩合反应生成安息香；
2）生成的安息香再经氧化生成1,2-二苯基乙二酮；
3）1,2-二苯基乙二酮再和4-硝基邻苯二胺发生环化反应生成2,3-二苯基-6-硝基喹喔啉；
4）2,3-二苯基-6-硝基喹喔啉经还原生成2,3-二苯基-6-氨基喹喔啉；
5）2,3-二苯基-6-氨基喹喔啉和各种酰氯反应生成2,3-二苯基-6-酰胺基喹喔啉化合物。
上述步骤中安息香缩合反应是在VB1的催化下pH值范围在6-12，尤其是在8-9；安息香缩合反应温度在-10℃至30℃，尤其在-2℃至5℃最佳；2,3-二苯基-6-硝基喹喔啉还原采用多硫化钠；1,2-二苯基乙二酮再和4-硝基邻苯二胺发生环化反应投料比1:1.1至1:2.5，溶剂为甲苯、乙酸、四氢呋喃等，尤其乙酸为最佳。
本发明2,3-二苯基-6-酰胺基喹喔啉类化合物具有较好的抗肿瘤活性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1：制备2,3-二苯基-6-氨基喹喔啉
（一）1,2-二苯基乙二酮的合成
将装有电动搅拌、温度计和250ml四口烧瓶浸入冰盐浴中，使温度降至0-10℃， 加入无离子水20mL、95%乙醇40mL、VB18g，加入苯甲醛21.2g，10%的氢化钠调取pH值8-9，搅拌,12小时后出现大量淡黄色固体，过滤，干燥后得到安息香18.5g，收率为87.2%。
5g硫酸铜，30mL水，25mL冰乙酸，10.6g安息香，加热回流1.5h，降温，过滤，洗涤，干燥得到1,2-二苯基乙二酮8.5g。收率为81.7%。
（二）制备2,3-二苯基-6-氨基喹喔啉
1,2-二苯基乙二酮10.4g，50mL冰乙酸， 4-硝基邻苯二胺23g，加热回流8小时，降温得到2,3-二苯基-6-硝基喹喔啉25.6g，收率78.5%。
2,3-二苯基-6-硝基喹喔啉32.7g，95%乙醇200mL，九水硫化钠240g，回流反应4小时，冷却得到2,3-二苯基-6-氨基喹喔啉22.4g，收率75.4%。
（三）制备2,3-二苯基-6-乙酰胺基喹喔啉
2,3-二苯基-6-氨基喹喔啉29.7g，醋酸酐21.2g，二氯甲烷60mL，吡啶0.2g，室温反应4小时，倒入冰水中，有机相经5%碳酸氢钠洗涤，水洗，干燥，蒸除溶剂得到2,3-二苯基-6-乙酰胺基喹喔啉25g，收率74%。
实施例2 Ⅶ b-l制备
在与实施例1相似的条件下，合成制备Ⅶ b-l
实施例3 Ⅶ a-l对肿瘤细胞的抑制作用
人肝癌SK-hep1、QGY细胞株以含10%胎牛血清的DMEM培养液中，在37℃，5%CO2条件下培养。取处于对数生长期的各组细胞，胰酶消化，接种于96孔板，每组设3个复孔，每孔3.5×103个细胞，24h后分别加入6个浓度梯度的系列衍生物和5-Fu、Taxol、VCR（阳性对照），并设空白对照。继续培养48h，MTT染色，在酶标仪450 nm波长下测定OD值，计算细胞增殖的抑制率：抑制率（％）＝（OD值对照孔－OD值给药孔）/ OD值对照孔×100％；根据各浓度抑制率，采用LOGIT法计算半数抑制浓度IC50。结果如表1所示，表明化合物Ⅶb对SK-hep1和QGY抑制较好。
表1 化合物Ⅶ a-l对SK-hep1和QGY增殖的抑制作用
Figure 201110178189X100002DEST_PATH_IMAGE003

Claims (6)

1.一种2,3-二苯基-6-酰胺基喹喔啉化合物其特征在于，该化合物的化学式为：
                                                
Figure 201110178189X100001DEST_PATH_IMAGE002
式Ⅶ
其中R为直链、环状、支链烷烃和苯基、吡咯、吡啶芳香环、芳杂环;R1为H、NO2、CH3、OCH3。
2.根据权利要求1所述的一种2,3-二苯基-6-酰胺基喹喔啉化合物，其特征在于，制备方法包括以下步骤：
1）使苯甲醛发生安息香缩合反应生成安息香；
2）生成的安息香再经氧化生成1,2-二苯基乙二酮；
3）1,2-二苯基乙二酮再和4-硝基邻苯二胺发生环化反应生成2,3-二苯基-6-硝基喹喔啉；
4）2,3-二苯基-6-硝基喹喔啉经还原生成2,3-二苯基-6-氨基喹喔啉；5）2,3-二苯基-6-氨基喹喔啉和各种酰氯反应生成2,3-二苯基-6-酰胺基喹喔啉化合物。
3.根据权利要求2所述的一种2,3-二苯基-6-酰胺基喹喔啉化合物，其特征在于，安息香缩合反应是在VB1的催化下pH值范围在6-12，尤其是在8-9。
4.根据权利要求2所述的一种2,3-二苯基-6-酰胺基喹喔啉化合物，其特征在于，安息香缩合反应温度在-10℃至30℃，尤其在-2℃至5℃最佳。
5.根据权利要求2所述的一种2,3-二苯基-6-酰胺基喹喔啉化合物，其特征在于，2,3-二苯基-6-硝基喹喔啉还原采用多硫化钠。
6.根据权利要求2所述的一种2,3-二苯基-6-酰胺基喹喔啉化合物，其特征在于，1,2-二苯基乙二酮再和4-硝基邻苯二胺发生环化反应投料比1:1.1至1:2.5，溶剂为甲苯、乙酸、四氢呋喃，尤其乙酸为最佳。
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