CN102187242B - 具有四极磁性驱动系统的生物传感器 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种生物传感器，所述生物传感器包括用于容纳流体样本的装置以及用于检测微粒的装置，所述用于容纳流体样本的装置在其底部具有传感器表面，所述微粒在传感器表面和/或接近传感器表面积聚。所述生物传感器还包括适用于在传感器表面提供磁场梯度的四极磁性单元，其中所述单元布置在传感器表面的下方。

Description

具有四极磁性驱动系统的生物传感器
技术领域
本发明涉及具有四极磁性驱动系统的磁性标记生物传感器。
背景技术
近来对生物传感器的需求日益增加。通常，生物传感器可用于检测被分析物中给定的特定分子，其中所述分子的量典型地较少。例如，可测量唾液或血液中药物或心脏标志物的量。因此，如果被分析物中存在待检测分子，例如超顺磁性标记珠体等目标微粒则用于仅粘合到特定的粘合点或部位。已知一种检测这些粘合到粘合部位的标记微粒的技术是受抑全内反射(FTIR)。其中，光线以全内反射的角度被耦合到样本中。如果样本表面附近没有微粒，则光线被全部反射。但是，如果标记微粒被粘合到所述表面，则全内反射的条件被破坏，一部分光线散射到样本中，于是反射到表面的光线量减少。通过用光学探测器测量被反射光线的强度，可能估算粘合到表面的微粒量。这样可估算被分析物或样本中存在的特定分子的量。
该技术以及其他磁性标记传感器，特别是生物传感器，关键取决于珠体或磁性标记的磁性吸引(亦称作驱动)。磁性驱动特别重要，可增强生物传感器即护型应用的性能(速度)。磁性驱动的方向既可朝向表面也可朝向传感器区域，在传感器区域或远离该传感器表面进行实际测量。在第一种情况下，磁性驱动可用于增加传感器表面附近磁性微粒的浓度，从而加速磁性微粒到传感器区域的粘合过程。在第二种情况下，从表面上清除微粒，这称为磁清洗。磁清洗可代替传统的湿洗步骤。这种清洗更精确，且减少操作步骤的数量。
在更为复杂的应用中，在微小表面上可提供若干粘合部位。然后可能需要首先积聚第一粘合点的微粒或标记，并在清洗步骤后，驱动磁性标记朝向另一粘合点。这种应用能够为所产生磁场提供大量控制，以对磁性标记微粒提供精确的预定力。
WO2008/107827A1描述了用于生物传感器的电磁系统，其中，该系统可以在高磁场梯度之间快速转换而无需机械元件的移动。这是通过两个独立元件单元实现的，该两个独立元件单元在极靴区域通过间隙分隔开，其中通过筒体布置样本并且生物传感器的传感器表面位于筒体的一个或多个内表面上。
发明内容
因此，本发明的目的是提供改进的磁性标记生物传感器，所述生物传感器可用于对磁性标记微粒提供增强的力控制。本发明另一目的是提供改进的生物传感器，所述生物传感器更灵活且可用于不同种类应用。
这些目的通过权利要求中的特征来实现。
本发明提供生物传感器，所述生物传感器包括用于容纳流体样本的装置，所述用于容纳流体样本的装置在底部具有传感器表面；检测在传感器表面和/或接近传感器表面所积聚微粒的装置。所述生物传感器还包括适于在传感器表面提供磁场梯度的四极磁性单元，其中所述四极磁性单元被布置在所述传感器表面下方。
容纳流体样本的装置其一个实例是如筒体或样本室等适用于接收或包含流体样本的样本盒。所述样本盒例如可为与筒体中的样本容积流体接触的底部具有传感器表面的筒体或试管。
适于检测磁性微粒的任一检测器可用作检测在传感器表面和/或接近传感器表面所积聚微粒的装置。优选地，使用光学检测器。生物传感器特别优选的实施例使用基于FTIR(受抑全内检测)的光学检测器。
在本发明的一个特别优选的实施例中，所述四极磁性单元包括可独立控制的四个磁性子单元。所述四极磁性单元可包括四个电磁线圈，所述四个电磁线圈例如通过为所述线圈分别提供电流而可独立控制。这可在传感器表面产生磁场和/或磁场梯度的特殊模式。例如，仅两个或三个磁性子单元可被致动而在其它一个或两个保持中性。此外或可选择地，所述子单元可具有不同的磁化方向。例如，一个单元可提供指向上方的磁场，而另一个单元可提供指向下方的磁场。
于是，在传感器表面可提供良好限定和预定的磁场和/或磁场梯度，以便将磁性标记微粒驱动到特定粘合点或远离该处。
如果所述子单元包括电磁体，还可能产生动态磁场，例如旋转磁场。
根据一个优选实施例，所述四极磁性单元包括具有磁芯的四个电磁线圈，其中四个电磁线圈的磁芯其形状适于在传感器表面提供高磁场梯度。这可通过如在传感器表面附近提供具有尖端的磁芯实现。此外优选地，四个电磁线圈的磁芯形状适于在垂直于传感器表面的方向提供高磁场梯度。特别优选地，四个电磁线圈的磁芯形状适于在平行于传感器表面的方向提供低磁场梯度。这优选地由四个电磁线圈的磁芯实现，每一磁芯均具有倾斜的极尖。根据优选实施例，极尖相对于传感器表面的倾斜角度在30°到60°之间，优选地在40°与50°之间，最优选地约45°。
根据本发明另一优选实施例，所述四极磁性单元可相对于所述传感器表面移动。特别优选地，所述四极磁性单元可平行于所述传感器表面滑动。于是，传感器表面的粘合点与所述四极磁性单元的子单元可正确对准。
此外优选地，所述四极磁性单元适于提供可转换的磁场梯度。
生物传感器的传感器表面优选地包括一个或多个粘合点，其中所述一个或多个粘合点包含一种试剂或若干试剂的组合。
根据本发明的生物传感器优于现有技术，因为它可更精准地将磁性标记微粒朝向传感器表面驱动。于是可实现更复杂的驱动方案，包括朝向同一传感器表面上的不同传感器点位进行多步骤驱动。此外，可通过提供旋转磁场或高转换梯度实现动态效果。这此外还有助于预防超顺磁性珠体形成竖直或横向支柱。
通过参考下文所述实施例，本发明这些或其他方面将是明显且明晰的。
附图说明
图1显示根据本发明可用于生物传感器的四极磁性单元的透视图。
图2显示图1所示四极磁性单元的顶视图。
图3a和3b显示可通过图1和图2所示四极磁性单元实现的示例性梯度B2。
图4显示根据本发明可用于生物传感器的四极磁性单元的剖视图。
图5显示图4对于所示四极磁性单元的极尖的不同倾斜度的水平磁场梯度的模拟。
图6显示图4所示四极磁性单元的顶视图。
图7a、7b和7c示意性显示图4和图6中以剖面图和顶部透视图所示四极磁性单元的磁场的磁通线。
图8a显示作为横坐标函数的磁场强度。
图8b显示作为横坐标函数的水平磁场梯度。
图9a显示作为纵坐标函数的磁场强度。
图9b显示作为纵坐标函数的垂直磁场梯度。
具体实施方式
图1显示四极磁性单元的透视图，所述四极磁性单元包括四个磁性子单元1、2、3和4，每个子单元包括具有磁芯的电磁线圈。磁芯形状形成为在位于所述四极磁性单元上方的传感器表面提供高磁场梯度。四个电磁线圈的磁芯通过间隙隔开。于是可以从传感器表面底部例如通过FTIR进行检测。照射光束可从下方穿过电磁线圈的两磁芯之间间隙朝向传感器表面，传感器表面所反射的光线则可由检测器测得。
图2显示图1所示四极磁性单元的顶视图。四个磁芯之间的间隙明显可见。
图3显示由图1和图2所示四极磁性单元感生的梯度B2的计算结果。所述计算在磁极上方1mm处进行。图3a显示沿图2中线A-A以T2/m为单位的梯度B2。其中磁性子单元1提供北极，磁性子单元2提供南极，磁性子单元3和4为中性。
图3b显示沿图2中线B-B以T2/m为单位的梯度B2。此处磁性子单元1为北极，磁性子单元3为南极，磁性子单元2和4为中性。所施加的最大电流为1A。
如由图3a和图3b所示两个实例性梯度中可见，通过接通和切断不同磁性子单元可易于提供不同的磁场形态。例如，图3a所示梯度B2包括尖锐极小值，而图3b所示梯度具有极宽范围的极小值。相应地，可精确分析磁性微粒受到驱动而朝向的区域或粘合点。
通过提供如旋转磁场可能产生其他效应。为此，四极磁性单元的四个线圈由例如最大1.5A且彼此相移90°的正弦波电流驱动。
对本技术领域技术人员，显然上述实例不应视为限制本发明的保护范围。实际上，在使用本发明生物传感器的典型实验中，可进行四极磁性单元的大量不同驱动。这可能包括不同的静态或动态驱动方案。此外，所述四极磁性单元不限于图1和图2所示的单元。任一种磁性单元四极布置均可用于根据本发明的生物传感器。特别地，电磁线圈的磁芯根据特定应用可具有各种形状。
图4显示根据本发明可用于生物传感器的四极磁性单元的优选实施例的剖视图。在所述剖视图中，仅可见四极磁性单元的两个磁性子单元1和3。在图6中可见磁性四极的完整顶视图。所述磁性四极单元包括四个磁性子单元1、2、3和4，每个子单元包括软铁制成的条棒，其上缠绕线圈并有极尖(1a、2a、3a和4a)。围绕这四个磁性子单元布置有宽度为115mm的导磁方形体19。所述导磁方形体19也由软铁制成，其横截面为10mm×10mm。磁芯条棒和极尖尺寸为5mm×5mm。如图4中可见，相对的极尖间隔10mm。为在极尖1a和3a上方而非二者之间获得均相磁场，极尖1a和3a成45°角倾斜。当然，图4中未示出的对应极尖2a和4a也是倾斜的。样本5位于四极中心，在磁极顶部上方2mm处。
模拟表明倾斜成45°的极尖产生大约最小的水平磁场梯度。图5显示极尖成30°(曲线6)、45°(曲线7)和60°(曲线8)倾斜时模拟磁性梯度的对比。相对于传感器表面大约成45°的极尖的水平磁场梯度明显小于其他两种情况。
图7a、7b和7c示意性显示如图4和图6中以剖面图和顶部透视图所示四极磁性单元磁场的磁通线。由图7a可知，磁场线9因倾斜的极尖而向上弯曲。图7b中对相对磁极2a和4a之间的磁场被模拟。图7c中对邻近磁极1a-2a和3a-4a之间的磁场被模拟。其结果是在四级磁性单元中心，即在尺寸约为0.1mm×0.1mm的显微镜光学现场中，磁场线9基本上相互平行。
为确定磁场梯度，磁场强度作为横坐标x与纵坐标z的函数被测定(比较图4)。磁场强度用霍尔传感器测量，同时+277mA和-277mA的直流电流被施加通过两个相反线圈。测量结果在图8a中被显示为曲线10。曲线11表示模拟。
在图8a中，作为横坐标x的函数的磁场强度被显示。因为设备不完全水平，设备中的略微不对称造成x方向磁场强度较小不对称。因为与模拟相比真正四极具有非理想特性，测得磁场强度比模拟预计的低20％。图8b显示作为横坐标x的函数的水平磁场梯度，包括测量的(曲线12)和模拟的(曲线13)。
图9a显示作为纵坐标z的函数的磁场强度(测量：曲线14；模拟：曲线15)，而图9b显示作为纵坐标z的函数的竖直磁场梯度(测量：曲线16；模拟：曲线17)。
由上述结果显然可知，使用如图4和图6所示四极磁性单元可以同时提供平行于传感器表面的较小磁场梯度和垂直于传感器表面的较大磁性梯度。相应地，在垂直于传感器表面方向的较大力可作用在磁性生物传感器的磁性珠体上。于是，所述磁性珠体可被有效地导引朝向或远离传感器表面。同时，作用于珠体的侧向力可忽略不计。因此，图4和图6所示优选实施例可更精确地控制磁性生物传感器内的磁性珠体。
图4和图6所示实施例的优点之一是在光学现场中产生均相磁场，实质上缺少水平梯度而具有对珠体产生重力数量级作用力的竖直梯度。因此，珠体可在大区域内被致动和检测。
虽然已通过附图和前述详述对本发明进行了说明和详述，这种说明和详述应视为说明性或实例性，而非限制性的；本发明不限于所公开的实施例。本领域技术人员通过研究附图、公开说明和附属权利要求而实施提出权利要求的本发明，可理解并实现公开实施例的其他变体。在权利要求中，术语“包括”并不排除其他元件或步骤，不定冠词“一个”并不排除复数。单个处理器或其他单元可完成权利要求中所述多项功能。在不同的附属权利要求中所述特定测量不代表不能有利地使用这些测量组合。权利要求中的任何参考符号不应视为限制其范围。

Claims (12)

1.一种生物传感器，包括：
a)用于容纳流体样本的装置(5)，所述用于容纳流体样本的装置具有在其底部的传感器表面；
b)适于在所述传感器表面提供磁场的四极磁性单元，所述四极磁性单元被布置在所述传感器表面下方；以及
c)用于检测在所述传感器表面和/或接近所述传感器表面积聚的微粒的装置；
d)其中，所述四极磁性单元包括可独立控制的四个磁性子单元(1、2、3、4)，所述四极磁性单元包括具有磁芯(la、2a、3a、4a)的四个电磁线圈(1、2、3、4)；
其中，所述四个电磁线圈的磁芯(la、2a、3a、4a)具有适于在垂直于所述传感器表面的方向提供高磁场梯度的形状，以及所述四个电磁线圈的磁芯(la、2a、3a、4a)具有适于在平行于所述传感器表面的方向提供低磁场梯度的形状。
2.如权利要求1所述的生物传感器，其特征在于，所述四个磁性子单元(1、2、3、4)由间隙隔开。
3.如权利要求1所述的生物传感器，其特征在于，所述四个电磁线圈的磁芯分别具有倾斜的极尖。
4.如权利要求3所述的生物传感器，其特征在于，所述极尖相对于所述传感器表面的倾斜角度在30°到60°之间。
5.如权利要求1所述的生物传感器，其特征在于，所述四极磁性单元可相对于所述传感器表面移动。
6.如权利要求5所述的生物传感器，其特征在于，所述四极磁性单元可平行于所述传感器表面滑动。
7.如权利要求1所述的生物传感器，其特征在于，所述四极磁性单元适于提供旋转磁场。
8.如权利要求1所述的生物传感器，其特征在于，所述四极磁性单元适于提供可转换的磁场梯度。
9.如权利要求1所述的生物传感器，其特征在于，所述传感器表面包括一个或多个粘合点。
10.如权利要求9所述的生物传感器，其特征在于，所述一个或多个粘合点包含一种试剂或若干试剂的组合。
11.如权利要求3所述的生物传感器，其特征在于，所述极尖相对于所述传感器表面的倾斜角度在40°到50°之间。
12.如权利要求3所述的生物传感器，其特征在于，所述极尖相对于所述传感器表面的倾斜角度为45°。
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