CN102166364A - 用于治疗卵巢癌的钙离子非依赖性磷脂酶a2的抑制剂 - Google Patents

用于治疗卵巢癌的钙离子非依赖性磷脂酶a2的抑制剂 Download PDF

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宋元达
张灏
陈卫
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Abstract

本发明涉及钙离子非依赖性磷脂酶A2(iPLA2β)的化学抑制剂溴烯醇内酯及短发卡RNA(short hairpin RNA，shRNA)用于治疗生殖系统恶性肿瘤。磷脂酶A2参与细胞膜磷脂的重组及溶血磷脂生长因子的生成，因而在细胞的生长代谢过程中起关键作用。作为磷脂酶家族的一员，钙离子非依赖性磷脂酶A2(iPLA2β)在多种肿瘤如卵巢癌、前列腺癌中高表达。iPLA2β的化学抑制剂溴烯醇内酯(bromoenol lactone，BEL)或它的手性异构体S-BEL、iPLA2β基因的shRNA抑制iPLA2β的活性，从而抑制生殖系统肿瘤，如卵巢癌细胞的生长和肿瘤的形成。iPLA2β的化学抑制剂BEL、S-BEL和iPLA2β基因的shRNA是治疗生殖系统肿瘤(卵巢癌)的有效药物。

Description

用于治疗卵巢癌的钙离子非依赖性磷脂酶A2的抑制剂
发明领域
本发明涉及用于治疗卵巢癌的钙离子非依赖性磷脂酶A2的抑制剂。钙离子非依赖性磷脂酶A2的抑制剂包括化学药物和基因药物，属于医药领域，特别是抗癌症治疗药物。
背景技术
磷脂酶A2(PLA2)催化甘油磷脂SN-2位酯键的水解，生成溶血磷脂，如溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid，LPA)或溶血磷脂酰胆碱(lysophosphatidylcholine，LPC)和自由脂肪酸，如花生四烯酸(arichidonic acid，AA)。这些产物直接或间接地调控细胞的生理活动、炎症应答和相关基因表达。花生四烯酸通过两种代谢途径生成包括前列腺素、血栓烷和白三烯等类花生酸，这些具有生物活性的类脂介质通过信号传导介导细胞炎症反应。LPA是由一个酰基、一个甘油骨架和一个磷酸基团组成的最简单的甘油磷脂，是一种存在于生物体内的有生物活性的天然磷脂小分子，它既是合成细胞膜磷脂和三脂酰甘油的重要前体，又是细胞膜磷脂在磷脂酶作用下水解的产物。作为一种内源性生长因子，LPA具有多种生物学功能(Sherbet，G.V.and Patil，D.(2003)Genetic abnormalities of cell proliferation，invasion andmetastasis，with special reference to gynaecological cancers.Anticancer Res.23，1357-1371)。LPA诱导细胞的生长、转移和生存，它的生物学作用主要通过G蛋白偶联受体信号转导途径而实现。LPA在生殖系统中起到重要的生理和病理作用(Fang，X.，Schummer，M.，Mao，M.，Yu，S.，Tabassam，F.H.，Swaby，R.，Hasegawa，Y.，Tanyi，J.L.，LaPushin，R.，Eder，A.et al.(2002)Lysophosphatidic acid is a bioactive mediator in ovarian cancer.Biochim.Biophys.Acta 1582，257-264；Conover，C.A.，Hartmann，L.C.，Bradley，S.，Stalboerger，P.，Klee，G.G.，Kalli，K.R.and Jenkins，R.B.(1998)Biological characterization of human epithelial ovarian carcinoma cells inprimary culture：the insulin-like growth factor system.Exp.Cell Res.238，439-449)。LPA参与卵巢的排卵周期，影响卵母细胞的成熟；LPA影响精细胞受精时的顶体反应。迄今为止，在所有不同的病理过程中，LPA在卵巢癌中的作用被研究得最充分，LPA被证明是卵巢癌的关键生长因子(Hirte，H.W.，Kaiser，J.S.and Bacchetti，S.Establishment and characterization offour human epithelial ovarian carcinoma cell lines.Cancer，1994，74，900-906)。
磷脂酶A2(PLA2)主要分为三类：分泌型磷脂酶A2(secreted PLA2，sPLA2)、胞浆型磷脂酶A2(calcium-dependent cytosolic PLA2，cPLA2)和钙离子非依赖性磷脂酶A2(calcium-independent phospholipase A2，iPLA2)。cPLA2和sPLA2主要参与激活的哺乳动物细胞的类脂代谢调节，iPLA2则主要调节基础水平类脂代谢、参与磷脂重组和细胞膜结构的重组以及保持细胞磷脂水平的稳定。
PLA2在多种肿瘤组织中有高表达，是潜在的治疗恶性肿瘤的靶标。PLA2包括胞浆型磷脂酶A2(cPLA2)、分泌型磷脂酶A2(sPLA2)和钙离子非依赖性磷脂酶A2(iPLA2)。目前sPLA2已被作为潜在的治疗结肠直肠癌的靶标(WO2006/076414)，sPLA2的抗体还可用于治疗炎症性疾病(WO2004/050850)。而PLA2的复合抑制剂(包括cPLA2、iPLA2以及sPLA2)可用于治疗神经损伤及其疾病(WO2009009449A2)。iPLA2主要包括iPLA2β和iPLA2γ，iPLA2β主要存在于胞浆中，而iPLA2γ主要存在于过氧化物酶体中。iPLA2β在许多细胞和组织中表达，在细胞代谢中起重要作用。iPLA2β的抑制剂可以作为治疗糖尿病(KR20060128526A)、脂肪肝(KR20060124472A)的药物，并且被发现可以抑制脂肪组织分化，但是还没有专利报道其在治疗癌症方面的应用。本发明人的研究发现iPLA2β在卵巢癌细胞中高表达，抑制iPLA2β的活性可以抑制卵巢癌细胞的生长、卵巢癌肿瘤的发生发展。iPLA2β的抑制剂是治疗卵巢癌的有效药物。
发明内容
本发明的目的在于开发一种新型有效抑制生殖系统恶性肿瘤的专一性化学药物和基因药物。本发明的原理在于通过iPLA2β的专一性化学抑制剂和shRNA来抑制iPLA2β的活性，从而抑制恶性肿瘤的生长及转移。
钙离子非依赖性磷脂酶A2的抑制剂主要包括化学药物溴烯醇内酯(bromoenol lactone，BEL)和基因药物iPLA2β基因的shRNA。
其中的化学药物溴烯醇内酯还包括溴烯醇内酯的手性异构体S-BEL。
1.溴烯醇内酯(BEL)通过抑制iPLA2β酶的活性来抑制癌细胞的生长
大部分的卵巢癌细胞在无血清条件下能够自主增殖，导致细胞数量持续增长。在缺乏外源性生长因子的条件下，卵巢癌细胞株大部分细胞处于G1期，S期、G2/分裂期的细胞所占比例很少。这表明细胞数量的持续增加是由于缓慢但持续的细胞周期。为了探索卵巢细胞增殖失控的机制以及潜在的干预治疗的方法，我们研究了生长因子非依赖型的卵巢癌细胞的增殖是否与胞内PLA2的活动有关。磷脂酶A2潜在地参与了卵巢癌细胞的迁移以及脂类生长因子的分泌这些可能构成循环刺激以驱动卵巢癌细胞的增殖。
BEL是iPLA2和镁离子依赖性磷脂酸磷酸酶的不可逆抑制剂，可溶于乙醇、二甲基亚砜(DMSO)等溶剂。在美国西格玛、开曼等多家公司都有销售，我们采用的BEL购买于西格玛-奥德里奇公司。
我们测定了在无血清条件下增殖的卵巢癌细胞中iPLA2β及cPLA2的抑制剂的具体的药理作用。与对照组(只加BEL载体(vehicle)相比，iPLA2的抑制剂BEL(S-BEL同样具有很好的效果，在本说明书中均以BEL表示)能够强烈阻止各种卵巢癌细胞株包括OVCAR-3，SKOV-3和DOV-13的增长。BEL对卵巢癌细胞的抑制作用呈剂量依赖性。当药量低至0.5μM时仍然产生显著效果。在卵巢癌细胞株4天的培养过程中采用0.2μM的BEL处理(浓度较先前报道的降低了5到10倍)强烈抑制了细胞的生长，该结果表明iPLA2β的活性在生长因子非依赖性的卵巢癌细胞生长中起决定性作用(图1)，抑制iPLA2β活性同样抑制前列腺癌细胞如DU145、PC3的生长，说明iPLA2β在生殖系统肿瘤细胞生长中都有类似作用。
经比色染色法所得的分析结果表明，与BEL相比，吡咯烷(pyrrolidine，cPLA2的抑制剂)在药理浓度(0.5～1.0μM)下对卵巢癌细胞的生长没有抑制作用，说明cPLA2的活性并不是卵巢癌细胞生长所必需的。与此一致的是，若以专一小干扰RNA(siRNA)阻止cPLA2α(cPLA2的一种主要同工酶)的表达并不会干扰卵巢癌细胞的生长因子非依赖性的增殖，与对照组(control siRNA，控制siRNA)相比，cPLA2αsiRNA组细胞生长没有明显区别(图2)。
2.iPLA2shRNA抑制iPLA2β的表达，从而抑制卵巢癌细胞生长
对体外细胞进行iPLA2β酶法检测证实BEL确实能够通过iPLA2β产生影响，在所有的卵巢癌细胞株的细胞裂解液中添加BEL均能够明显抑制iPLA2β的活性。尽管BEL不影响其他PLA2酶，但它已被证明能够抑制磷脂酸磷酸水解酶。因此为了证明iPLA2β参与细胞增殖，我们运用慢病毒介导的iPLA2βshRNA(主要指以iPLA2βcDNA序列中40-60中的核苷酸的序列为序列1(GTCACCAACT TGTTCTCTAAC)和810-831中的核苷酸的序列为序列2(GATCATCAGCATGGACAGCAGC)或二者之一为靶的shRNA)来下调参与其他类型细胞的增殖调控的iPLA2亚型-iPLA2β的表达，结果表明与未经病毒感染(uninfected)或者已感染的非靶序列感染的细胞(control shRNA)相比，敲减iPLA2β(iPLA2βshRNA)的表达，强烈抑制OVCAR-3、SKOV-3及Dov-13细胞生长的的(图3)。对Dov-13及OVCAR-3细胞进行shRNA处理，比色染色，无血清条件下培养1天后检测到细胞增长率明显下降；而SKOV-3细胞在培养两天后能观察到细胞增长率下降。
本发明所述iPLA2β基因的shRNA包括针对iPLA2β基因的所有有效抑制iPLA2mRNA表达的shRNA核苷酸片段。
3.抑制iPLA2β活性能够促进细胞凋亡
iPLA2的活性受抑制，细胞存活率也同样下降，两者相关联。我们通过测定BEL对iPLA2β的抑制作用是否影响细胞凋亡来评估这种可能性。大部分卵巢癌细胞系都能抵制血清饥饿引起的细胞凋亡。在无血清条件下培养两天之后，荧光共轭膜连蛋白质V(Annexin V)染色分析表明仅有一小部分的OVCAR-3、SKOV-3及Dove-13发生细胞凋亡。2μM的BEL抑制细胞中的iPLA2β活性，从而导各细胞系细胞凋亡百分率的平稳上升。通过shRNA抑制iPLA2β的表达同样增加了卵巢癌细胞在无血清条件下的细胞凋亡。
4.抑制iPLA2β的活性诱导细胞周期p53基因非依赖性的S期G2/M期阻滞
iPLA2活性受到细胞周期的调控，在增殖T细胞、CHO-K1细胞中G2/M期和S期的后期能观察到最高的iPLA2活性，这表明适度的iPLA2活性的调控对细胞周期进行是必要的。我们检测了抑制iPLA2β活性而产生的卵巢癌细胞生长的抑制是否由于细胞周期阻滞而引起。将卵巢癌细胞在2μMBEL或者无血清的培养基中培养1～3天用流式细胞仪对每日所得细胞进行细胞周期分布(Phase distribution)分析。我们发现BEL处理后OVCAR-3、SKOV-3及Dove-13等p53缺失型(p53 negative)细胞株在G1期的细胞数量的一致减少，而S期和G2/M期有明显的细胞积聚。而不加BEL的对照组(vehicle)OVCAR-3和SKOV-3细胞经3天(Day3)培养之后大部分细胞处于G1期(70％～75％)，小部分处于S期(15％～20％)约10％处于M/G2期(图4、5)。这证明了iPLA2β的活性对于非生长因子依赖性的细胞周期由S期向G2/M期过渡是必需的。
INS-1胰岛腺瘤细胞中，由iPLA2受抑制而产生的G1细胞周期阻滞是依赖于P53肿瘤抑制基因的。而OVCAR-3和SKOV-3是P53基因缺陷型(p53 negative)的细胞株，这也许是BEL处理不导致G1期细胞阻滞的原因。因此，我们检验其他具有正常P53基因(p53wt)卵巢癌细胞系(如OVCA-420、OVCA-433)对BEL的反应。对这两个P53阳性的细胞系细胞进行BEL处理，细胞周期分析表明仍有S期及G2/M期细胞阻滞的现象，但没有G1期细胞阻滞，证实了在卵巢癌细胞中iPLA2对细胞周期通过S期和G2/M期的作用是不依赖于一个P53的(图5)。
经BEL处理的细胞明显的积累于S期和G2/M期，与此一致的是，免疫印迹分析表明在S期及G2/M期细胞中相关的细胞周期调节因子如周期蛋白B、周期蛋白E表达水平上调。SKOV-3和OVCAR-3细胞中表现出的周期蛋白D1低水平表达与BEL无关。在BEL处理的细胞中能观察到c-Myc(基因)表达水平下调。在G1期c-Myc表达达到峰值从而推动细胞从G1期向S期过渡，这一表达水平的下降反映了iPLA2受抑制引起的G1期细胞部分减少。
5.shRNA敲减iPlA2β表达抑制了裸鼠体内卵巢癌细胞的肿瘤发生、发展
为了进一步探索iPLA2调节体内卵巢癌细胞增殖的生物学意义，本发明人研究了iPLA2下调对卵巢癌SKOV-3和OVCAR-3细胞肿瘤生长的影响。Dov-13不能在裸鼠体内生长，因而不能用于体内研究。实验证明慢病毒介导的shRNA使iPLA2β的表达水平稳定下降。将未感染(uninfected)的SKOV-3和感染了携带一个非目标序列的受控病毒(control virus)的SKOV-3皮下注射对于裸鼠具有高致瘤性。但是感染了携带iPLA2βshRNA的病毒之后致瘤性减少，这表现为肿瘤体积(tumor volume)减少和生长速度的减慢(图6)。iPLA2β基因敲减同样显著减少了OVCAR-3的在裸鼠体内致瘤性。免疫印迹及荧光显微镜表明共同表达的绿色荧光蛋白质存在于病毒感染的肿瘤细胞中，证实了shRNA在体内长时期稳定的表达。这个结果表明了抑制iPLA2β活性能提供一个新型的控制肿瘤生长及恶化的策略。
本发明的积极效果
本发明涉及溴烯醇内酯及iPLA2βshRNA用于治疗卵巢癌。卵巢癌是女性肿瘤中死亡率最高的肿瘤，对女性健康造成严重威胁。本发明提供了一种治疗生殖系统恶性肿瘤，特别是卵巢癌的有效方法，iPLA2β的基因药物或化学抑制剂对卵巢癌细胞的生长和肿瘤的形成发展都有非常明显的抑制作用，可以有效控制卵巢癌的发展，为卵巢癌患者带来延长生命和康复的机会。
附图说明
图1，iPLA2的抑制剂BEL抑制卵巢癌细胞的生长
图2，cPLA2化学抑制剂或siRNA对卵巢癌细胞的生长没有抑制作用
图3，慢病毒介导的shRNA抑制卵巢癌细胞的生长
图4、BEL对OVCAR3细胞周期的影响
图5、BEl对OVCA-420、OVCA-433生长周期的影响
图6、shRNA抑制iPLA2活性，从而抑制卵巢癌细胞在裸鼠体内生长，肿瘤发生、发展
具体实施例
实施例1：
在裸鼠皮下注射卵巢癌细胞SKOV3一周后，每天注射一次BEL(剂量0.5～1mg/kg)，对照组注射BEL载体(DMSO)，然后观察肿瘤生长情况，一个月可以观察到，BEL药物组与对照组相比，具有明显的抑制肿瘤生长作用，药物处理组和对照组的肿瘤大小分别为0.09cm3和0.35cm3，肿瘤减小了74％。
实施例2：
在裸鼠皮下注射感染iPLA2shRNA慢病毒的卵巢癌细胞SKOV3，对照组注射shRNA空载体，然后观察肿瘤生长情况，一个月后可以观察到，iPLA2shRNA组与对照组相比，具有明显的抑制肿瘤生长作用，肿瘤大小分别为0.07cm3和0.32cm3，肿瘤减小了78％。
实施例3：
在裸鼠皮下注射iPLA2shRNA慢病毒感染的卵巢癌细胞OVCAR-3，对照组注射shRNA空载体，然后观察肿瘤生长情况，在两个月后可以观察到，iPLA2shRNA组与对照组相比，具有明显的抑制肿瘤生长作用，肿瘤大小分别为0.05cm3和0.25cm3，肿瘤减小了80％。
序列表
<110>江南大学
<120>用于治疗卵巢癌的钙离子非依赖性磷脂酶A2的抑制剂
<130>
<160>2
<170>Patentin version 3.1
<210>1
<211>21
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>iPLA2βcDNA序列中40-60位的核苷酸序列
<400>1
GTCACCAACT TGTTCTCTAA C  21
<210>2
<211>22
<212>DNA
<213><213>人工序列
<220>
<223>iPLA2βcDNA序列中810-831位的核苷酸序列
<400>2
GATCATCAGC ATGGACAGCA GC  22

Claims (4)

1.用于治疗卵巢癌的钙离子非依赖性磷脂酶A2的抑制剂，其特征在于钙离子非依赖性磷脂酶A2的抑制剂主要包括化学药物溴烯醇内酯和基因药物iPLA2β基因的shRNA。
2.如权利要求1所述用于治疗卵巢癌的钙离子非依赖性磷脂酶A2的抑制剂，其特征在于其中的化学药物溴烯醇内酯还包括溴烯醇内酯的手性异构体S-BEL。
3.如权利要求1所述用于治疗卵巢癌的钙离子非依赖性磷脂酶A2的抑制剂，其特征在于其中的基因药物iPLA2β基因的shRNA包括针对iPLA2β基因的所有有效抑制iPLA2mRNA表达的shRNA核苷酸片段。
4.权利要求1、3所述的用于治疗卵巢癌的钙离子非依赖性磷脂酶A2的抑制剂，其特征在于其中的siRNA主要指以iPLA2βcDNA序列中40-60中的核苷酸的序列为序列1和810-831中的核苷酸的序列为序列2或二者之一为靶的shRNA。
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