CN102143790B - 药用肝素制剂的评估 - Google Patents

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Abstract

本披露的特征为使用强阴离子交换高效液相色谱法（SAX-HPLC）分析肝素的多种制剂以及从肝素衍生的材料的方法。

Description

药用肝素制剂的评估
本发明涉及分析肝素样品以及从肝素衍生的材料的方法。
发明背景
在很多疾病过程（包括肿瘤学、炎症性疾病以及血栓症）中，多种复合多糖已经被用作药物干预。在这类中的药物干预的例子是透明质酸（一种创伤愈合的助剂和抗癌剂）以及肝素（一种有效的抗凝血剂和抗血栓剂）。多种复合多糖主要通过结合可溶蛋白信号分子（包括存在于细胞表面以及在细胞间的细胞外基质之内的生长因子、细胞因子以及形态发生素，连同它们存在于这种环境之内的同源受体）引出它们的功能。在这种情况下，这些复合多糖影响对于细胞和组织功能重要的在细胞外和细胞内信号通路方面的关键变化。例如，肝素结合至凝血抑制因子抗凝血酶III促进它对因子IIa和Xa的抑制能力。
发明概述
在一个方面，本披露的特征为评估一种肝素制剂的一种方法，包括：提供一种肝素制剂；通过SAX-HPLC分析该肝素制剂以确定超硫酸化硫酸软骨素（OSCS）的缺乏或存在，其中在该肝素制剂中OSCS的检测限是0.05%（w/w），该OSCS是从基线解析并且该OSCS是从该肝素制剂的其他的多种成分解析。评估可以是，例如确定用作一种药物或用于制造一种药物的适合性。该方法可以包括做出一种决定，以便至少部分基于该分析来进行例如分类、选择、接受或丢弃、释放或留存、加工成一种药物产品、以船运送、移动到一个不同的位置、按配方制造、贴标签、包装、准予进入贸易、销售或许诺销售该制剂。
在一个实施方案中，OSCS不存在或者存在于检测限以下，并且该制剂适合用作一种药物产品或用于一种药物产品的制备。在一个实施方案中，该方法可以包括提供一个记录，例如关于OSCS含量的分析的证书，或者其他印刷的或计算机可读的记录，用于确定一种制剂适合用作药物或用于制造一种药物。该记录可以包括其他信息，例如一种特异测试剂的鉴定剂、一个日期、该方法的一个操作员，或关于来源、结构的信息。在一个实施方案中，该方法进一步包括做出选择、接受、释放、加工成一种药物产品、以船运送、移动到一个不同的位置、按配方制造、贴标签、包装、准予进入贸易、销售或许诺销售该制剂的决定。
在一个实施方案中，OSCS是存在的或在检测限以上，并且该制剂是不适合被用作一种药物产品或用于一种药物产品的制备的。在一个实施方案中，该方法可以包括提供一个记录，例如关于OSCS含量的分析的证书，或其他印刷的或计算机可读的记录，用于确定一种制剂不适合用作药物或用于制造一种药物。该记录可以包括其他信息，例如一种特异测试剂的鉴定剂、一个日期、该方法的一个操作员，或关于来源、结构的信息。在一个实施方案中，该方法进一步包括做出丢弃或留存该制剂的决定。
在一个实施方案中，该方法进一步包括建议所采取的决定或骤。
在一个实施方案中，该制剂是选自下组：用于一种药物的生产的起始材料、在一种药物的生产中的一种中间产物、一种药品或一种药物产品。在一个实施方案中，该肝素制剂是一种未分段肝素制剂。
在一个实施方案中，该方法进一步包括提供一种肝素制剂，该肝素制剂不包括OSCS或包括检测限以下的OSCS，并且评估该制剂诱导一种免疫反应或与一种抗OSCS抗体反应的能力。
在一个实施方案中，该方法进一步包括提供一种肝素制剂，该肝素制剂包括在检测限或在检测限以上的OSCS，并且评估该制剂诱导一种免疫反应或与一种抗OSCS抗体反应的能力。
在一个实施方案中，该方法进一步包括用包括在0.05%（w/w）和1.0%（w/w）之间的OSCS，例如0.05%（w/w）、0.1%（w/w）、0.5%（w/w）、1.0%（w/w）的OSCS的一个标准品来校准一种SAX-HPLC柱。
在一个实施方案中，使用一种SAX-HPLC柱分析了该肝素制剂，该SAX-HPLC柱已经用包括在0.05%（w/w）和1.0%（w/w）之间的OSCS，例如0.05%（w/w）、0.1%（w/w）、0.5%（w/w）、1.0%（w/w）的OSCS的一个标准品进行了校准。
在一个实施方案中，用于该SAX-HPLC的运行时间不超过1小时、45分钟、30分钟、20分钟或15分钟。在一个实施方案中，用于该SAX-HPLC的运行时间在约15至45分钟之间、20至40分钟之间或30至35分钟之间。
在一个方面，本披露的特征为评估一种肝素制剂的一种方法，包括：接受关于OSCS含量的信息，其中该信息是通过在此说明的一种方法获得的，至少部分基于收到的该信息做出例如分类、选择、接受或丢弃、释放或留存、加工成一种药物产品、以船运送、移动到一个不同的位置、按配方制造、贴标签、包装、准予进入贸易、销售或许诺销售该制剂的决定。
在一个方面，本披露的特征为评估一种肝素制剂的一种方法，包括：获得关于OSCS含量的信息，其中该信息是通过在此说明的一种方法获得的，并且将该传送到一个团体，该团体至少部分基于该信息做出进行例如分类、选择、接受或丢弃、释放或留存、加工成一种药物产品、以船运送、移动到一个不同的位置、按配方制造、贴标签、包装、准予进入贸易、销售或许诺销售该制剂的决定。
在另一方面，本披露的特征为检测在一种肝素制剂中的OSCS的一种方法。该方法包括提供一种肝素制剂并且通过具有一个0.05%（w/w）的检测限的一种SAX-HPLC方法分析该肝素制剂，从一个基线解析OSCS并且从该肝素制剂的其他成分解析OSCS，由此来检测在该肝素制剂中的OSCS。
在一个实施方案中，当检测到OSCS时，该方法进一步包括做出一个决定，例如在此说明的一个决定。例如，当在该肝素制剂中检测到OSCS时，该方法进一步包括至少部分基于该分析做出一个记录、分类、丢弃、留存、纯化该肝素制剂，或者当在该肝素制剂中未检测到OSCS时，该方法进一步包括至少部分基于该分析做出一个记录、分类、选择、接受、加工成一种药物产品、以船运送、移动到一个不同的位置、按配方制造、贴标签、包装、准予进入贸易、销售或许诺销售该肝素制剂。
在一个实施方案中，该制剂是选自下组：用于一种药物的生产的起始材料、在一种药物的生产中的一种中间产物、一种药品或一种药物产品。在一个实施方案中，该肝素制剂是一种未分段肝素制剂。
在一个实施方案中，该方法进一步包括用包括在0.05%（w/w）和1.0%（w/w）之间的OSCS，例如0.05%（w/w）、0.1%（w/w）、0.5%（w/w）、1.0%（w/w）的OSCS的一个标准品来校准一种SAX-HPLC柱。
在一个实施方案中，使用一种SAX-HPLC柱分析了该肝素制剂，该SAX-HPLC柱已经用包括在0.05%（w/w）和1.0%（w/w）之间的OSCS，例如0.05%（w/w）、0.1%（w/w）、0.5%（w/w）、1.0%（w/w）的OSCS的一个标准品进行了校准。
在一个实施方案中，用于该SAX-HPLC的运行时间不超过1小时、45分钟、30分钟、20分钟或15分钟。在一个实施方案中，用于该SAX-HPLC的运行时间是在约15至45分钟之间、20至40分钟之间或30至35分钟之间。
在一个方面，本披露的特征为确定在一种肝素制剂中的OSCS的量的一种方法。该方法包括提供一种肝素制剂并且通过一种具有0.05%（w/w）的检测限的SAX-HPLC方法分析该肝素制剂，从一个基线解析OSCS并且从该肝素制剂的其他成分解析OSCS，由此来确定在该肝素制剂中的OSCS的量。
在一个实施方案中，该方法包括提供一个记录，例如关于OSCS含量的分析的证书，或者其他印刷的或计算机可读的记录，用于确定一种制剂适合用作一种药物或用于制造一种药物。该记录可以包括其他信息，如一种特异测试剂的鉴定剂、一个日期、该方法的一个操作员，或关于来源、结构或OSCS的量的信息。
在一个实施方案中，当检测到OSCS，该方法进一步包括做出一个决定，例如在此说明的一个决定。
在一个实施方案中，该制剂是选自下组：用于一种药物的生产的起始材料、在一种药物的生产中的一种中间产物、一种药品或一种药物产品。在一个实施方案中，该肝素制剂是一种未分段肝素制剂。
在一个实施方案中，该方法进一步包括用包括在0.05%（w/w）和1.0%（w/w）之间的OSCS，例如0.05%（w/w）、0.1%（w/w）、0.5%（w/w）、1.0%（w/w）的OSCS的一个标准品来校准一种SAX-HPLC柱。
在一个实施方案中，使用一种SAX-HPLC柱分析了该肝素制剂，该SAX-HPLC柱已经用包括在0.05%（w/w）和1.0%（w/w）之间的OSCS，例如0.05%（w/w）、0.1%（w/w）、0.5%（w/w）、1.0%（w/w）的OSCS的一个标准品进行了校准。
在一个实施方案中，用于该SAX-HPLC的运行时间不超过1小时、45分钟、30分钟、20分钟或15分钟。在一个实施方案中，用于该SAX-HPLC的运行时间在约15至45分钟之间、20至40分钟之间或30至35分钟之间。
在一个方面，本披露的特征为一种标准制剂或一系列标准制剂。该标准品包括一种溶剂和在约0.05%（w/w）和1.0%（w/w）之间的OSCS，例如0.05%（w/w）、0.1%（w/w）、0.5%（w/w）、1.0%（w/w）的OSCS。该系列包括多个标准品，每个标准品具有不同浓度的OSCS。在一个实施方案中，该溶剂可以是一种未分段肝素制剂，该制剂不含有可检出量的OSCS。该标准品或该系列的标准品可以用于校准一种SAX-HPLC柱。该柱可以用于在此说明的这些方法中。
在另一方面，本发明的特征为通过提供在约0.05%（w/w）和1.0%（w/w）之间的OSCS，例如0.05%（w/w）、0.1%（w/w）、0.5%（w/w）、1.0%（w/w）的OSCS，并且使它与一种溶剂（例如一种在此说明的溶剂）结合来制造一种制剂，例如一种具有已知浓度的标准制剂。
如在此使用的一种肝素制剂是含有肝素或一种从它衍生的一种制剂，并且因此包括UFH、LMWH、ULMWH等等。
如在此使用的术语“未分段肝素（UFH）”是从猪肠粘膜纯化的肝素，该肝素可以被用作一种药物或作为在形成一种LMWH的过程中的起始材料。
复合多糖药物产品可以从天然来源分离或衍生并且是多糖链的复杂混合物。UFH是否被用作一种药物或被用作一种肝素衍生药物（例如一种LMWH，不含有不可接受水平的OSCS）的制剂的的起始材料是重要的。在此说明的这些方法是有用的，例如从一个过程立场，例如以此监控或确保批次间一致性或质量，并且以此鉴别可能或可能不导致一种不良的患者反应的多种肝素制剂。一种不良的患者反应可能是局部刺激、疼痛、水肿，周围水肿；在注射位点的局部反应（例如皮肤坏死、小结节、炎症、渗出），系统性变态反应（例如瘙痒、风疹、过敏反应），昏迷或死亡。
如在此使用的超硫酸化硫酸软骨素（OSCS）是指具有以下结构的硫酸软骨素。
其中R1是SO3H，R2是SO3H并且R3是或者H或者SO3H。
该术语“检测限”是指能够从在一种肝素制剂中的其他成分中区分出的OSCS的最小浓度。
该检测限可以被用作一个参比值。一个参比值可以是在一个样品（例如一个参比样品）中存在的OSCS的一个值。该参比值可以用数字或非数字表示。例如，它可以是一个定性值，例如是或否，或在一个预选检测水平上的存在或不存在，或是图解的或用图表示的。该参比值也可以是一个释放标准品（一个释放标准品是一个应该满足允许一种产品的商业销售的标准品）或生产标准品，例如，由例如一个团体（例如FDA）强加于一种肝素制剂的标准品。
在此说明的这些SAX-HPLC方法从一个基线水平解析OSCS。该基线是一个值或起点，由此可以测量一个反应。当OSCS在一种肝素制剂中在检测限或检测限以上存在时，在此说明的这些方法可以从在一个色谱图上的基线区分出OSCS。
在此说明的这些方法还允许从该肝素制剂的其他成分中解析OSCS。术语“解析”、“被解析的”、“解析的”表示使两种东西分清。例如，在此说明的这些方法从该肝素制剂的其他成分中区分出OSCS。此外，在此说明的这些方法从基线区分了在如0.05%（w/w）一样低水平的OSCS的存在。
在附图以及以下说明书中陈述了本发明的一个或多个实施方案的细节。从该说明书和附图，并且从权利要求书将清楚本发明的其他特征、目标和优点。
详细说明
对附图进行简要说明。
图1是峰值具有不同浓度的超硫酸化硫酸软骨素（OSCS）的未分段肝素（UFH）的色谱图，即0.5%（w/w）OSCS，1.0%（w/w）OSCS和2.5%（w/w）OSCS。
SAX-HPLC
优选地约100μl到300μl的样品被加入到柱上。基质，例如适合于SAX-HPLC的树脂或珠粒，包括具有强阴离子基团（如季铵基团）的那些。该基质可以具有不同的粒径，包括10μm、15μm、20μm、30μm。这些颗粒可以是球形的。在一个实施方案中，该基质是来自AmershamBiosciences的SOURCETM15Q或RESOURCETM15Q。
有用的流动相包括一种盐，如Tris盐酸、氯化钠以及它们的多种组合。在一些实施方案中，该流动相使用一个梯度的一种盐。该梯度可以是或者线性梯度或者非线性梯度。例如，该梯度可以是多相性的，例如双相性的，三相性的等等。该流动速率优选地是约1.0至1.4ml/分钟。该流动相可以保持在一个恒定的或近乎恒定的pH值，例如约7.0、7.5、8.0或8.5的一个pH值。
例如，在贯穿该分离过程中使用一个商用柱加热器可以将该柱保持在一个恒定的温度。在一些实施方案中，可以将该柱保持在从约10℃至约30℃的一个温度，例如约10℃、15℃、18℃、20℃、22℃、25℃、30℃。
可以用很多手段通过在此说明的这些方法检测从一种肝素制剂中分离的OSCS，包括例如通过紫外线吸收（例如在约215nm的波长）。
此外，一个标准品可以用于在此说明的这些方法中。多个标准品的实例包括在一个预定浓度的OSCS和/或不具有一个可检出水平的OSCS的一种未分段肝素制剂。该OSCS标准品可以是在一种溶剂中。在一个实施方案中，该OSCS标准品可以在不具有一个可检出水平的OSCS的肝素制剂中。
实例
SAX-HPLC被用来检测以多种浓度存在于未分段肝素的一种制剂中的OSCS。OSCS以如下浓度被加入到该未分段肝素制剂的五个样品中：5.0%（w/w）、2.5%（w/w）、1.0%（w/w）、0.5%（w/w）以及0.1%（w/w）.此外，该未分段肝素样品和一个OSCS标准品（1%（w/w）被用作对照。流动相A（10mMTris盐酸，pH值7.5）与在多个聚丙烯HPLC样品瓶中的每一样品混合。流动相B是在pH值7.5的10mMTris盐酸，2M氯化钠。
该梯度条件如下所示：
在分析期间这些样品被保持在25℃且100μl的样品被注入到该柱上。使用一种TritonSOURCETMQ154.6x100mm强阴离子柱（AmershamBiosciences），在25℃，以一个1.0ml/分的流动速率经30分钟的总运行时间分离这些样品。在215nm处检测紫外线吸收。结果显示在图1中。
在此引用的这些参考、专利和专利申请通过引用结合在此。从前述的详细说明，这些方法和产品的改变和变更对于本领域的那些普通技术人员将是显而易见的并且旨在包含在所附权利要求书的范围之内。

Claims (36)

1.一种评估肝素制剂的方法，包括：
提供肝素制剂以确定它对于用作药物或用于药物的制剂的适合性；以及
通过SAX-HPLC分析该肝素制剂以确定超硫酸化硫酸软骨素（OSCS）的缺乏或存在，其中在该肝素制剂中的OSCS的检测限是0.05%（w/w），该OSCS是从基线解析的并且该OSCS是从该肝素制剂的其他成分中解析的，由此评估该肝素制剂。
2.如权利要求1所述的方法，进一步包括基于该分析作出关于该肝素制剂的决定。
3.如权利要求2所述的方法，其中OSCS以在检测限或高于检测限而存在的并且该决定是分类、丢弃或留存该制剂。
4.如权利要求2所述的方法，其中OSCS在该检测限是不存在的并且该决定是分类、选择、接受、释放、加工成药物产品、以船运送、移动到不同的位置、按配方制造、贴标签、包装、准予进入贸易、销售或许诺销售该制剂。
5.如权利要求1所述的方法，其中该肝素制剂是未分段肝素制剂。
6.如权利要求1所述的方法，进一步包括用包括在0.05%（w/w）和1.0%（w/w）之间的OSCS的标准品来校准SAX-HPLC柱。
7.如权利要求1所述的方法，其中该SAX-HPLC方法使用了SAX-HPLC柱，该SAX-HPLC柱已经用包括在0.05%（w/w）和1.0%（w/w）之间的OSCS的标准品进行了校准。
8.如权利要求1所述的方法，其中用于该SAX-HPLC的运行时间是不超过45分钟。
9.如权利要求8所述的方法，其中用于该SAX-HPLC的运行时间是不超过30分钟。
10.如权利要求8所述的方法，其中用于该SAX-HPLC的运行时间是在约20至40分钟之间。
11.如权利要求1所述的方法，其中当OSCS不存在或以低于该检测下限存在时，该肝素适合用作药物或用于药物的制剂。
12.如权利要求1所述的方法，如果该肝素制剂并不具有在该检测限存在的OSCS，则该方法进一步包括将该肝素制剂加工成一种药物产品。
13.如权利要求1所述的方法，如果该肝素制剂并不具有在该检测限存在的OSCS，则该方法进一步包括从该肝素制剂制备一种药物产品。
14.一种评估肝素制剂的方法，包括：
接收关于肝素制剂的OSCS含量的信息，其中该信息是通过包括提供该肝素制剂并且用SAX-HPLC分析该肝素制剂以确定超硫酸化硫酸软骨素（OSCS）的缺乏或存在的方法而获得的，其中在该肝素制剂中的OSCS的检测限是0.05%（w/w），该OSCS是从基线解析的并且该OSCS是从该肝素制剂的其他成分中解析的；以及
基于该分析作出决定，由此评估该肝素制剂。
15.如权利要求14所述的方法，其中在该肝素制剂中的OSCS是以在检测限或高于检测限而存在的并且该决定是分类、丢弃或留存该制剂。
16.如权利要求14所述的方法，其中OSCS在该检测限是不存在的并且该决定是分类、选择、接受、释放、加工成药物产品、以船运送、移动到不同的位置、按配方制造、贴标签、包装、准予进入贸易、销售或许诺销售该制剂。
17.如权利要求14所述的方法，其中该肝素制剂是未分段肝素制剂。
18.如权利要求14所述的方法，其中当OSCS不存在或以低于该检测下限存在时，该肝素适合用作药物或用于药物的制剂。
19.如权利要求14所述的方法，如果该肝素制剂并不具有在该检测限存在的OSCS，则该方法进一步包括将该肝素制剂加工成一种药物产品。
20.如权利要求14所述的方法，如果该肝素制剂并不具有在该检测限存在的OSCS，则该方法进一步包括从该肝素制剂制备一种药物产品。
21.一种评估肝素制剂的方法，包括：
确定关于肝素制剂的OSCS含量的信息，其中该信息是通过包括提供该肝素制剂并且用SAX-HPLC分析该肝素制剂以确定超硫酸化硫酸软骨素（OSCS）的缺乏或存在的方法获得的，其中在该肝素制剂中的OSCS的检测限是0.05%（w/w），该OSCS是从基线解析的并且该OSCS是从该肝素制剂的其他成分中解析的；以及
将该信息提供给基于该分析作出关于该肝素制剂的决定的团体，由此评估该肝素制剂。
22.如权利要求21所述的方法，其中当OSCS不存在或以低于该检测下限存在时，该肝素适合用作药物或用于药物的制剂。
23.如权利要求21所述的方法，如果该肝素制剂并不具有在该检测限存在的OSCS，则该方法进一步包括将该肝素制剂加工成一种药物产品。
24.如权利要求21所述的方法，如果该肝素制剂并不具有在该检测限存在的OSCS，则该方法进一步包括从该肝素制剂制备一种药物产品。
25.一种检测在肝素制剂中的超硫酸化硫酸软骨素（OSCS）的方法，包括：
提供肝素制剂；
用强阴离子交换高效液相色谱法（SAX-HPLC）方法分析该肝素制剂，该方法在该肝素制剂中具有0.05%（w/w）的OSCS的检测限，从基线解析该OSCS并且从该肝素制剂中的其他成分中解析该OSCS，由此检测在该肝素制剂中的OSCS，由此检测OSCS。
26.如权利要求25所述的方法，其中在该肝素制剂中的OSCS是在该检测限或高于该检测限而检出的并且该方法进一步包括基于该分析做出关于该肝素制剂的决定。
27.如权利要求25所述的方法，其中在该肝素制剂中的OSCS在该检测限未被检出并且该方法进一步包括基于该分析做出关于该肝素制剂的决定。
28.如权利要求25所述的方法，其中当OSCS不存在或以低于该检测下限存在时，该肝素适合用作药物或用于药物的制剂。
29.如权利要求25所述的方法，如果该肝素制剂并不具有在该检测限存在的OSCS，则该方法进一步包括将该肝素制剂加工成一种药物产品。
30.如权利要求25所述的方法，如果该肝素制剂并不具有在该检测限存在的OSCS，则该方法进一步包括从该肝素制剂制备一种药物产品。
31.一种确定在肝素制剂中的超硫酸化硫酸软骨素（OSCS）的量方法，包括：
提供肝素制剂；
通过强阴离子交换高效液相色谱（SAX-HPLC）方法分析该肝素制剂，此方法具有0.05%（w/w）的在该肝素制剂中的OSCS的检测限，从基线解析该OSCS并且从该肝素制剂中的其他成分中解析该OSCS，由此确定在该肝素制剂中的OSCS的量。
32.如权利要求31所述的方法，其中该方法进一步包括基于在该肝素制剂中存在的OSCS的量做出决定。
33.如权利要求31所述的方法，其中该方法进一步包括基于在该肝素制剂中存在的OSCS的量做出关于该肝素制剂的决定。
34.如权利要求31所述的方法，其中当OSCS不存在或以低于该检测下限存在时，该肝素适合用作药物或用于药物的制剂。
35.如权利要求31所述的方法，如果该肝素制剂并不具有在该检测限存在的OSCS，则该方法进一步包括将该肝素制剂加工成一种药物产品。
36.如权利要求31所述的方法，如果该肝素制剂并不具有在该检测限存在的OSCS，则该方法进一步包括从该肝素制剂制备一种药物产品。
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