CN102138901A - 一种含法舒地尔的鼻腔喷雾剂或气雾剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含法舒地尔的鼻腔喷雾剂或气雾剂，在该制剂中活性成分可通过鼻腔粘膜迅速吸收而快速起效，具有生物利用度高，依从性好，携带及使用方便等优点。本发明所述的制剂是由盐酸法舒地尔和药学上可接受的辅料组成的。

Description

一种含法舒地尔的鼻腔喷雾剂或气雾剂

技术领域

本发明涉及一种含法舒地尔的鼻腔喷雾剂或气雾剂，在该制剂中活性成分可通过鼻腔粘膜迅速吸收而快速起效，具有生物利用度高，依从性好，携带及使用方便等优点。

背景技术

法舒地尔[六氢-1-(5-磺酰基异喹啉)-1(H)-1，4-二氮卓，Fasudil]，是日本旭化成株会社和名古屋大学药理学研究室合作开发的一种新型异喹啉磺胺衍生物。作为一种新型、高效的血管扩张药，法舒地尔可以有效的缓解脑血管痉挛，改善蛛网膜下腔出血(SAH)患者的预后，在日本1995年被正式批准进入临床，防止缺血性脑血管痉挛。在中国于2002年上市，用于蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛等引起的缺血性脑血管疾病症状的改善。

法舒地尔通过抑制多种蛋白激酶发挥作用，如Rho激酶、肌球蛋白轻链激酶(MLCK)、蛋白激酶A、G、C，进一步研究可以推断法舒地尔主要通过Rho激酶而发挥药理作用。由于Rho激酶参与了多种细胞功能，如平滑肌收缩、应力纤维的形成、细胞骨架的重构、细胞分化与迁徙、细胞凋亡等，故法舒地尔通过阻断Rho激酶可以影响多种细胞功能，发挥其广泛的药理作用。

1.抑制钙敏化效应，扩张血管。现已证实，在平滑肌的收缩过程中，肌球蛋白轻链的磷酸化水平是决定平滑肌的收缩程度的一个重要因素，MLC的磷酸化水平受到依赖Ca2+/钙调蛋白轻链磷酸酶(MLCP)的双重调节。MLCK磷酸化MLC的Ser19位点，引起肌动蛋白-肌球蛋白系统的活化，导致平滑肌的收缩；MLCP的抑制可以使MLC的磷酸化和平滑肌的收缩进一步加强，即增加了收缩或调解装置对Ca2+的敏感性，这种现象被称之为“钙敏化”。近年来有关钙敏化机制的研究进展迅速，一系列证据显示这种钙敏化机制主要是通过三聚体G蛋白(Gq和G12/13)、RhoA及其底物Rho激酶介导。法舒地尔通过阻断Rho激酶对MLCP的抑制作用，抑制钙敏化效应，介导血管平滑肌舒张，扩张血管。

2.抑制炎细胞的迁徙和浸润，减少炎症介质的产生，减轻炎症反应。肌动蛋白-肌球蛋白系统不仅参与了平滑肌的收缩，在非肌肉细胞的迁徙和形成改变过程中发挥了重要作用。由于肌动蛋白-肌球蛋白系统受到由Rho激酶介导的钙敏化效应的调节，法舒地尔通过拮抗Rho激酶就可以有效地抑制炎细胞的迁徙和浸润，另外，法舒地尔通过Rho激酶和其他蛋白激酶，可以减少炎症介质的产生，从而减轻炎症反应，发挥组织保护作用。

3.增加内皮型一氧化氮合成酶(eNOS)的表达，促进一氧化氮(NO)生成eNOS的表达受到Rho激酶的调控。法舒地尔通过拮抗Rho激酶可以增加eNOS的表达，提高eNOS活性及NO的产量，发挥对组织损伤的保护作用。

4.抑制细胞增殖，减轻器官重构。近年来的研究提示，Rho/Rho激酶通路参与了对细胞增殖和器官重构的调控。因此，法舒地尔通过抑制Rho激酶可以有效地抑制细胞增殖，减轻器官重构。

目前上市的法舒地尔盐酸盐的注射液，具有起效快，生物利用度高，治疗用作显著的优点，但是注射液的安全性及机体适用性差由于注射剂直接迅速进入人体，无人体正常生理屏障的保护，因此若剂量不当或注射过快，或药品质量存在问题，均有可能给患者带来危险，甚至造成无法挽回的后果。此外注射时的疼痛、不能由患者自己给药、注射局部产生硬结以及静脉注射引起血管炎症都是临床应用时存在的问题。

喷雾剂是一种不含抛射剂，借助手动泵的压力将内容物以雾状等形态释出的制剂；气雾剂是将一种或一种以上药物与适宜抛射剂共同封装于具有特制阀门系统的耐压容器中制成的制剂。为给患者提供一种方便舒适的用药方法，本发明提供一种具有使用方便，易吸收，药效快，依从性好，同时减轻了病人痛苦的药物新制剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含有法舒地尔的鼻腔喷雾剂或气雾剂。

本发明涉及制剂是经鼻腔粘膜给药的法舒地尔喷雾剂/气雾剂，包括：盐酸法舒地尔、以及选自缓冲剂、渗透压调节剂、防腐剂、吸收促进剂、抗氧化剂PH调节剂等药学上可接受的辅料。

本发明的鼻腔喷雾剂或气雾剂，其中盐酸法舒地尔(以法舒地尔计)的浓度为：50mg/ml～250mg/ml，其中优选浓度为：150mg/ml。PH值为：4.5～7.5。

本发明的鼻腔喷雾剂或气雾剂，所用的缓冲剂选自磷酸盐、枸橼酸盐、碳酸盐、醋酸盐，但不限于此。其含量约为所述制剂的0.05％～5％(w/v)。

本发明的鼻腔喷雾剂或气雾剂，所用的渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、乳糖，但不限于此。其含量约为所述制剂的0.7％～5％(w/v)。

本发明的鼻腔喷雾剂或气雾剂，所用的防腐剂选自尼泊金乙酯、羟苯乙酯、氯丁醇、对羟基苯甲酸酯类、三氯叔丁醇、新洁尔灭、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸或苯酚，但不限于此。其含量约为所述制剂的0.001％～20％(w/v)。

本发明的鼻腔喷雾剂或气雾剂，所用的吸收促进剂选自环糊精及其衍生物、乙二胺四乙酸钠、牛磺胆酸钠、脱氧胆酸钠、吐温、丙二醇、聚氧乙烯-5-辛醚、辛酸酯、月桂酸酯，但不限于此。其含量约为所述制剂的0.01％～2％(w/v)。

本发明的鼻腔喷雾剂或气雾剂，所用的抗氧化剂选自焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、丁羟甲苯、维生素C及维生素E，但不限于此。其含量约为所述制剂的0.01％～10％(w/v)。

本发明的鼻腔喷雾剂或气雾剂，如果需要可使用抛射剂，选自丙烷、正丁烷、异丁烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷、三氯一氟甲烷、四氟乙烷、七氟丙烷、二甲醚，但不限于此。其含量约为所述制剂的5％～70％(w/v)。

本发明的鼻腔喷雾剂或气雾剂，优选配方组成，

盐酸法舒地尔(以法舒地尔计)的浓度为：100mg/ml～200mg/ml，

该制剂所用的缓冲剂优选磷酸盐缓冲液，含量为0.05％～1％(w/v)；

渗透压调节剂优选氯化钠，含量为0.8％～0.9％(w/v)；

防腐剂选优选新洁尔灭，含量为：0.05％～5％(w/v)；

吸收促进剂优选乙二胺四酸乙二钠，含量为0.05％～5％(w/v)；

抗氧化剂优选维生素E，含量为0.05％～5％(w/v)；

抛射剂优选含量为20％～65％(w/v)。

另外本发明通过实验验证，本制剂在PH值为5.5～6.5时最为稳定。

本发明的的喷雾剂或气雾剂，最优选的配方组成如下：

盐酸法舒地尔(以法舒地尔计)的浓度为：150mg/ml；

磷酸二氢钠，含量为0.6％(w/v)；

磷酸氢二钠，含量为0.3％(w/v)；

氯化钠，含量为0.9％(w/v)；

新洁尔灭，含量为：1％(w/v)；

乙二胺四乙酸钠，含量为0.02％(w/v)；

维生素E，含量为1％(w/v)；

如果含有抛射剂，优选含量为40％(w/v)；

如果需要调节PH值，加入适量的PH调节剂如氢氧化钠，盐酸等；

其余为注射用水。

本发明的配方组成是经过筛选的，筛选过程如下：

1.PH值的确定

本发明通过PH值在2～8范围内取点，通过30℃加速实验得到药液PH值在5.5～6.5范围内最为稳定，同时它符合2005年版药典规定的鼻内给药的药液PH值一般在5.5～7.5之间的要求。

2.主要浓度的确定

鼻黏膜对盐酸法舒地尔的生物利用度约在15％～20％，而盐酸法舒地尔的血药浓度在50mg/ml～250mg/ml之间可以发挥其正常的药理作用，基于此本发明优选150mg/ml。

3.缓冲剂、防腐剂、渗透压调节剂、吸收促进剂、抗氧化剂的确定

据文献报道磷酸盐缓冲液可以促进鼻黏膜对药物的吸收，磷酸盐缓冲液是由磷酸二氢钠和磷酸氢二钠组成构成缓冲体系。其中磷酸二氢钠酸性较强。如果制剂中的PH值过高的话，多余的碱就会与酸磷酸二氢钠结合生成磷酸氢二钠，反之，过酸时就会与磷酸氢二钠反应产生磷酸二氢钠，这样PH值就会稳定在一定的范围内。

新洁尔灭为阳离子表面活性剂类广谱杀菌药，能增加细菌胞浆膜通透性，使菌体胞浆物质外渗，阻碍其代谢而起到杀灭作用，本发明发现其在0.05％～5％药液时有良好的杀菌作用。

筛选所得的原辅料按照制备工艺加入后测得其渗透压低于人体中血浆总渗量浓度(280～320mOsmol)，故本发明加入0.8％～0.9％氯化钠，使渗透压浓度保持在280～320mOsmol范围内，起到保护鼻黏膜的作用。

本发明在制剂中加入吸收促进剂来改变鼻黏膜的结构使其通透性增加，从而提高大分子药物的吸收率，乙二胺四乙酸二钠对鼻黏膜和纤毛不应产生毒性和刺激性，无异味、不引发变态反应、作用强而持久、且用量较小。

在针对制剂进行稳定性考察时发现长时间存放药液变黄，可能发生部分氧化反应，故本发明在制剂中加入少量抗氧剂以防药物氧化，经实验验证维生素E效果最佳。

4.确定处方

参见实施例1

本发明要求严格控制产品质量，故本发明还提供了本产品的检测方法，具体如下：

1.性状的观察，本品为无色或微黄色的澄明液体。

2.内容物的鉴别，步骤是：

(1)取本品适量(约含法舒地尔5mg)，至于小试管中，水浴蒸干后，用氢氧化镍试纸盖住试管口，加热，绿色的氢氧化镍试纸即显黑色或灰色斑点。

(2)取适量溶液，照紫外-可见光光度法测定，在275nm、312nm、324nm波长处有最大吸收，在250nm、297nm波长处有最小吸收。

3.PH测定：依法测定PH应符合制备时的要求。

4.颜色：取本品，与黄色1号标准比色液(中国药典2005版二部附录IX A第一法)比较，不得更深。

5.有关物质：取本品，加流动相稀释制成每1ml中含有法舒地尔0.3mg的溶液，作为供试溶液；精密量取1ml，置于100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定。用十八烷基硅烷键和硅胶为填充剂，以1.0％三乙胺水溶液(用磷酸调PH值至7.0)-甲醇(15∶15)为流动相；检测波长为275nm。理论塔板数按盐酸法舒地尔峰计算一般不低于6600.盐酸法舒地尔峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。取对照液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的3倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质的锋面积不得大于对照品溶液珠峰面积的3/10，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积。

6.主成分的含量测定：取本品，加水制成盐酸法舒地尔的浓度约为30μg/ml的溶液，照紫外-可见分光光度法，在275nm的波长处测定吸光度；另取盐酸法舒地尔对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释成30μg/ml的盐酸法舒地尔溶液，同法测定，计算，即得。

本品为盐酸法舒地尔的灭菌水溶液，含盐酸法舒地尔应为标示量的90.0％～110.0％。

7.泄漏率：取供试品12瓶，依法检查(重量法)，平均泄漏率应小于3.5％，并不得有1瓶大于5％。

8.每瓶总掀(喷)次：取供试品4瓶，依法检查，均应不小于每瓶标示总掀(喷)次。

9.每掀(喷)主要含量：取供试品1瓶，充分振摇，除去盖帽，试喷5次，依法掀压喷射10次或20次(注意每次喷射间隔5s并缓缓振摇)，按各种含量测定下的方法测定，计算平均每掀(喷)主要含量，掀(喷)主要含量应为掀(喷)主要含量标示量的80％～120％。

10.雾滴(粒)分布：照中国药典2005版二部附录X H吸入气雾剂雾滴(粒)分布测定法操作，检查25个试液，计数药物粒子应在5μm左右，大于10μm的粒子不得超过10粒。

本发明还对本发明最优选的药液进行了稳定性考察，结果如下：

(1)将本制剂分别置于4000勒克司照度、92.5％RH(25℃)、60℃的条件下，分别于0、5、10天取样，考察外观、PH值、溶液澄清度与颜色、有关物质和含量的变化，结果显示本制剂在上述条件下稳定。

(2)加速实验

将本制剂至于含饱和氯化钠水溶液的干燥器内，干燥器置于40±1℃的恒温箱中，分别于0、1、2、3、4、6个月取样，观察外观、PH值、溶液澄清度与颜色、测定有关物质及含量。结果表明，本制剂在40℃、相对湿度75％的条件下，经6个月，制剂的外观、PH值、有关物质和含量测定与实验前同批样品的分析结果基本一致，说明本制剂稳定。

(3)室温留样

将本制剂保存于室温放置一段时间后，取样与实验前的同批样品的分析数据对比，结果表明，本制剂在温室留样18个月，其外观、PH值、有关物质和含量测定结果基本一致。

上述实验结果表明本制剂稳定性良好。

本发明的喷雾剂/气雾剂，在使用时对准鼻腔，按下喷雾装置，吸入即可，每一喷约0.5ml，治疗时可一日三次，每次1-3喷，吸入鼻腔或咽喉部位。

本发明中鼻腔喷雾剂/气雾剂通过鼻腔粘膜给药具有以下优点：

1.鼻粘膜给药可产生局部治疗作用或经鼻黏膜吸收直接进入体循环发挥全身治疗作用。

2.经鼻粘膜给药后，药物可通过嗅觉区进入中枢神经系统大脑靶向治疗的目的，是亲水性大分子药物的主要传输途径；亲脂型分子型药物经鼻黏膜吸收进入体循环，透过血脑屏障进入中枢神经系统。

3.鼻粘膜较薄，粘膜上皮细胞下有丰富的毛细血管和淋巴网，有利于蛋白多肽类大分子药物通过。

4.鼻粘膜拥有众多细微绒毛，具有较大的药物吸收有效面积及丰富的毛细血管和淋巴网，药物吸收迅速，发挥药效较快，几乎与静脉注射给药相当。

5.可避开肝脏的首过效应以及胃肠道的破坏与降解，生物利用度高。

6.可使剂量更为精确，起到小剂量大效应的作用，并且可以根据组织通透性情况进行局部调整，便于紧急清除。

7.有良好的依从性，携带及使用方便，尤其适合儿童及不能口服给药的患者。

具体实施例

实施例1

将原、辅料分别过100目筛，依次称取处方量的磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、新洁尔灭、EDTA-2Na、维生素E，加入处方量80％的水搅拌使溶解成澄清溶液，加盐酸法舒地尔搅拌时溶解后，调节PH至6.5～7.0，加水定容至1000ml，药液用0.22μ微孔滤膜过滤，分装于10ml合适的专用鼻腔喷雾剂瓶中。

实施例2

将原、辅料分别过100目筛，依次称取处方量的磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、新洁尔灭、EDTA-2Na、维生素E，加入处方量80％的生理盐水搅拌使溶解成澄清溶液，加盐酸法舒地尔搅拌时溶解后，调节PH至5.5～6.5，加生理盐水定容至1000ml，药液用0.22μ微孔滤膜过滤，分装于10ml合适的专用鼻腔喷雾剂瓶中。

实施例3

将原、辅料分别过100目筛，依次称取处方量的磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、新洁尔灭、EDTA-2Na、维生素E，加入处方量90％的生理盐水搅拌使溶解成澄清溶液，加盐酸法舒地尔搅拌时溶解后，调节PH至5.5～6.5，加生理盐水定容至1000ml，药液用0.22μ微孔滤膜过滤，分装于10ml合适的专用鼻腔喷雾剂瓶中。

实施例4

将原、辅料分别过100目筛，依次称取处方量的磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、新洁尔灭、EDTA-2Na、维生素E，加入处方量80％的生理盐水搅拌使溶解成澄清溶液，加盐酸法舒地尔搅拌时溶解后，调节PH至5.5～6.5，加生理盐水定容至1000ml，药液用0.22μ微孔滤膜过滤，分装于10ml合适的专用鼻腔喷雾剂瓶中。

实施例5

将原、辅料分别过100目筛，称取处方量的对羟基苯甲酸乙酯，加入0.9％的生物盐水适量，温水浴加热溶解，冷却至室温，一次加入处方量的法舒地尔、枸橼酸、枸橼酸钠、丙二醇、亚硫酸氢钠，加入处方量70％的生理盐水搅拌使溶解成澄清溶液，调节PH至5.0～6.0，加生理盐水定容至1000ml。药液用0.22μ微孔滤膜过滤，取10ml分装于25ml的专用鼻腔气雾剂瓶中，再加入15ml的正丁烷，封口即可。

Claims (10)

1.一种法舒地尔鼻腔给药的制剂，其特征在于，所述的制剂是喷雾剂或气雾剂。

2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述的制剂是由盐酸法舒地尔和药学上可接受的辅料组成的。

3.根据权利要求2所述的制剂，其特征在于，所述的盐酸法舒地尔(以法舒地尔计)的浓度为：50mg/ml～250mg/ml，PH值为：4.5～7.5。

4.根据权利要求3所述的制剂，其特征在于，所述的盐酸法舒地尔浓度为：150mg/ml，PH值为：5.5～6.5。

5.根据权利要求2所述的制剂，其特征在于，所述的药学上可接受的辅料选自缓冲剂、渗透压调节剂、防腐剂、吸收促进剂、抗氧化剂、PH调节剂，必要时可以加入抛射剂。

6.根据权利要求5所述的制剂，其特征在于，其中所述的缓冲剂选自枸橼酸盐、碳酸盐、醋酸盐，含量约为所述制剂的0.05％～5％(w/v)。

渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、乳糖，含量为所述制剂的0.7％～5％(w/v)；

防腐剂选自尼泊金乙酯、羟苯乙酯、氯丁醇、对羟基苯甲酸酯类、三氯叔丁醇、新洁尔灭、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸或苯酚，含量为所述制剂的0.001％～20％(w/v)；

吸收促进剂选自环糊精及其衍生物、乙二胺四乙酸钠、牛磺胆酸钠、脱氧胆酸钠、吐温、丙二醇、聚氧乙烯-5-辛醚、辛酸酯、月桂酸酯，含量为所述制剂的0.01％～2％(w/v)；

抗氧化剂选自焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、丁羟甲苯、维生素C及维生素E，含量为所述制剂的0.01％～10％(w/v)；

抛射剂选自丙烷、正丁烷、异丁烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷、三氯一氟甲烷、四氟乙烷、七氟丙烷、二甲醚，含量为所述制剂的5％～70％(w/v)。

7.根据权利要求6所述的制剂，其特征在于，其中所述的缓冲剂为磷酸盐缓冲液，含量为所述制剂的0.05％～1％(w/v)；

渗透压调节剂为氯化钠，含量为所述制剂的0.8％～0.9％(w/v)；

防腐剂为新洁尔灭，含量为所述制剂的0.05％～5％(w/v)；

吸收促进剂为乙二胺四乙酸钠，含量为所述制剂的0.05％～5％(w/v)；

抗氧化剂为维生素E含量为所述制剂的0.05％～5％(w/v)；

抛射剂为含量为所述制剂的20％～65％(w/v)。

8.根据权利要求7所述的制剂，其特征在于，其配方组成为：盐酸法舒地尔150mg/ml，

磷酸二氢钠0.6％(w/v)，

磷酸氢二钠0.3％(w/v)，

新洁尔灭1％(w/v)，

EDTA-2Na 0.02％(w/v)，

维生素E 1％(w/v)，

抛射剂40％(w/v)，

加0.9％生理盐水定溶至1000ml。

9.权利要求1所述制剂的制备方法，其特征在于，制备方法如下：

(1)取辅料加入生理盐水搅拌至澄明溶液

(2)加入原料并搅拌溶液，调节PH

(3)加生理盐水定溶至1000ml

(4)药液用0.22μ微孔滤膜过滤，若为气雾剂加入抛射剂，后分装于专用瓶中

10.根据权利要求1所述的制剂的检测方法，步骤如下：

(1)性状的观察，本品为无色或微黄色的澄明液体，

(2)内容物的鉴别，步骤是：

①取本品适量(约含法舒地尔5mg)，至于小试管中，水浴蒸干后，用氢氧化镍试纸盖住试管口，加热，绿色的氢氧化镍试纸即显黑色或灰色斑点，

②取适量溶液，照紫外-可见光光度法测定，在275nm、312nm、324nm波长处有最大吸收，在250nm、297nm波长处有最小吸收，

(3)PH测定：依法测定PH应符合制备时的要求，

(4)颜色：取本品，与黄色1号标准比色液(中国药典2005版二部附录IX A第一法)比较，不得更深，

(5)有关物质：取本品，加流动相稀释制成每1ml中含有法舒地尔0.3mg的溶液，作为供试溶液；精密量取1ml，置于100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定。用十八烷基硅烷键和硅胶为填充剂，以1.0％三乙胺水溶液(用磷酸调PH值至7.0)-甲醇(15∶15)为流动相；检测波长为275nm。理论塔板数按盐酸法舒地尔峰计算一般不低于6600.盐酸法舒地尔峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。取对照液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的3倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质的锋面积不得大于对照品溶液珠峰面积的3/10，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积，

(6)含量测定：取本品，加水制成盐酸法舒地尔的浓度约为30μg/ml的溶液，照紫外-可见分光光度法，在275nm的波长处测定吸光度；另取盐酸法舒地尔对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释成30μg/ml的盐酸法舒地尔溶液，同法测定，计算，即得。