CN102133402A - 囊性纤维化跨膜转导调节因子抑制剂在制备治疗糖尿病药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及囊性纤维化跨膜转导调节因子抑制剂在制备治疗糖尿病药物中的应用，以及噻唑烷酮化合物或其衍生物在制备治疗糖尿病药物中的应用。该囊性纤维化跨膜转导调节因子抑制剂可以与磺脲类、格列萘类、双胍类、胰岛素增敏剂类、糖苷酶抑制剂类药物配伍使用。
Description
技术领域
本发明涉及囊性纤维化跨膜转导调节因子抑制剂在治疗糖尿病药物中的应用。
背景技术
囊性纤维化跨膜转导调节因子(cystic fibrosis transmembrane conductanceregulator，CFTR)是ATP结合转运体超家族(ATP binding cassette transporter superfamily)的一名特殊成员。CFTR由5个结构域组成：2个跨膜结构域(membrane-spanning domains，MSDs)，2个核苷酸结合域(nucleotide-binding domains，NBDs)，1个特殊的调控域(regulatory domain，RD)，如图1所示。CF基因位于7q31，全长约250kbp，共有27个外显子，cDNA全长约6129bp，编码1条长1480氨基酸的肽链，后者被命名CFTR(Riordan JR，Rommens JM，Kerem B，et al.Identification ofthe systic fibrosis gene：cloning and characterization of complementary DNA[J].Science，1989，245(4922)：1066-1073)。在1991年，CFTR被确定为氯离子选择性通道(Anderson MP，Gregory RJ，Thomposn S，et al Demonstration that CFTR is achloride channel by alteration of it anion selectivity[J].Science，1991，253(5016)：202-205)。也有实验证明CFTR能够在细胞外有碳酸氢根的情况下，介导碳酸氢根进入细胞(Bicarbonate conductance and pH regulatory capability of cystic fibrosistransmembrane conductance regulator.Proc Natl Acad Sci USA 91：5340-5344)。
当前，CFTR抑制剂主要用于治疗囊性纤维化(CF)，CF是CFTR基因突变导致CFTR离子通道功能障碍引起的，病变主要影响呼吸道、消化道和生殖道等。中国专利03823366.5中公开了一类CFTR抑制剂——噻唑烷酮类化合物，用于治疗分泌性腹泻，其通式为：
其中，X1、X2和X3各自独立地选自氢、有机基团、卤素、硝基、偶氮基、羟基及巯基；Y1、Y2和Y3各自独立地选自氢、有机基团、卤素、硝基、偶氮基、羟基及巯基；A1和A2各自独立地选自氧和硫，A3选自硫或硒；以及A4包括一个或多个碳或杂原子，并可存在或不存在。其中的一个例子包括CFTRinh-172，结构式：
化学名称：5-[(4-羧苯基)亚甲基]-2-硫代-3-[(3-三氟甲基)苯基]-4-噻唑烷酮(5-[(4-carboxyphenyl)methylene]-2-thioxo-3-[(3-trifluoromethyl)phenyl]-4-thiazolidinone)，目前作为止泻药使用。而CFTR抑制剂作为胰岛素分泌促进剂，应用于治疗糖尿病的药物还未见报道。
发明内容
本发明的研究者发现CFTR抑制剂可刺激胰岛素的分泌，从而提出CFTR抑制剂在治疗糖尿病药物中的应用。
为实现上述目的，本发明包括以下技术方案：
囊性纤维化跨膜转导调节因子抑制剂在制备治疗糖尿病药物中的应用。
如上所述的应用，其中，该囊性纤维化跨膜转导调节因子抑制剂可以为式Ia所示的噻唑烷酮类化合物或其衍生物，
其中，X1、X2和X3各自独立地选自氢、有机基团、卤素、硝基、偶氮基、羟基及巯基；Y1、Y2和Y3各自独立地选自氢、有机基团、卤素、硝基、偶氮基、羟基及巯基；以及A1和A2各自独立地选自氧和硫。
如上所述的应用，其中，该囊性纤维化跨膜转导调节因子抑制剂可以为式Ib所示的噻唑烷酮类化合物或其衍生物，
其中，X1、X2和X3至少其中之一为吸电子基团，优选地，X1为三氟甲基基团，更优选地，X1为3-三氟甲基基团；以及Y1、Y2和Y3各自独立地选自氢、烷基、羟基、羧基、卤素、硝基、碳酸酯、氨基甲酸酯、烷氧基及烷基羰基。
如上所述的应用，其中，该囊性纤维化跨膜转导调节因子抑制剂可选自：
5-[(4-羧苯基)亚甲基]-2-硫代-3-[(3-三氟甲基)苯基]-4-噻唑烷酮；
5-[(4-硝基苯基)亚甲基]-2-硫代-3-[(3-三氟甲基)苯基]-4-噻唑烷酮；
5-[(4-氧羧基苯基)亚甲基]-2-硫代-3-[(3-三氟甲基)苯基]-4-噻唑烷酮；
5-[(3，4-二羟基苯基)亚甲基]-2-硫代-3-[(3-三氟甲基)苯基]-4-噻唑烷酮；
5-[(3，5-二溴-4-羟基苯基)亚甲基]-2-硫代-3-[(3-三氟甲基)苯基]-4-噻唑烷酮；
5-[(3-溴-4-羟基-5-硝基苯基)亚甲基]-2-硫代-3-[(3-三氟甲基)苯基]-4-噻唑烷酮。
如上所述的应用，其中，该囊性纤维化跨膜转导调节因子抑制剂可以是以5-[(4-羧苯基)亚甲基]-2-硫代-3-[(3-三氟甲基)苯基]-4-噻唑烷酮。
如上所述的应用，其中，该囊性纤维化跨膜转导调节因子抑制剂可以与磺脲类、格列萘类、双胍类、胰岛素增敏剂类、糖苷酶抑制剂类药物配伍使用。
如上所述的应用，其中，该磺脲类药物可选自格列苯脲、格列齐特、米克胰、格列博脲、克糖利、格列喹酮、糖适平、糖肾平和美吡达；格列萘类药物可选自诺和龙、孚来迪、唐力、唐瑞和万苏欣；双胍类药物可选自降糖片、格华止、美迪康、甲福明、迪化糖锭和君力达；胰岛素增敏剂类药物可选自文迪雅、太罗、爱能、维戈洛、艾汀、卡司平、瑞彤、雷株林和阿万迪亚；糖苷酶抑制剂类药物可选自拜唐平、米格列醇、阿卡波糖和伏格列波糖。
本发明的有益效果在于，研究者发现了CFTR抑制剂作为治疗糖尿病药物的新用途。试验结果表明，在适当浓度下，囊性纤维化跨膜转导调节因子抑制剂可使胰岛β细胞的胰岛素分泌水平提高。其促进胰岛素分泌的作用可能是通过抑制胰岛β细胞外的碳酸氢根进入细胞内，使细胞膜电位去极化，引起电压门控钙离子通道开放，使细胞内的钙离子浓度升高，从而刺激胰岛素的释放。
此外，磺脲类药物具有刺激、激活胰腺中胰岛β细胞，释放胰岛素，降低肝脏内葡萄糖产生的作用。其促胰岛素分泌的作用主要是与胰岛β细胞膜上SUR1相应位点相互作用，抑制SUR1/Kir6.2通道开放，SUR1/Kir6.2是胰岛β细胞上的钾离子通道，从而使细胞内的钾离子浓度增加，膜电位去极化，引起电压门控钙离子通道开放，使细胞内的钙离子浓度升高，从而刺激胰岛素的释放。并且有实验证明磺脲类药物也是CFTR阻滞剂(Schultz，B.D.，A.K.Singh，D.C.Devor，and R.J.Bridges.Pharmacology of CFTR Chloride Channel Activity.Physiol.Rev.79，Suppl.：S109-S144，1999.)，所以本发明将磺脲类药物和CFTR特异性阻滞剂配伍用于促进胰岛素释放。
格列萘类药物的作用机制与磺脲类药物相似，是通过与胰岛β细胞膜上的磺酰脲受体结合，刺激胰腺在进餐后更快、更多地分泌胰岛素，从而有效地控制餐后高血糖。格列奈类药物与磺酰脲受体结合与解离都较快，因此能改善胰岛素早时相分泌，减轻胰岛β细胞的负担，减轻后期的代偿性高胰岛素血症，不会引起胰岛β细胞功能衰竭，其与CFTR特异性阻滞剂配伍用于促进胰岛素释放。
双胍类降糖药的作用机理为：增强外周组织(骨骼肌和脂肪组织)糖的无氧酵解和糖的利用；抑制肠道葡萄糖吸收，有利于降低餐后高血糖；降低肝糖的异生和输出，有利于控制空腹血糖；改善周围组织胰岛素与其受体的结合和受体后作用，从而改善胰岛素抵抗；还可降低甘油三酯和胆固醇及抑制动脉平滑肌细胞和纤维母细胞增生和降低血小板聚集，与CFTR特异性阻滞剂配伍用于促进胰岛素释放和改善胰岛素抵抗。
糖苷酶抑制剂类药物的作用机制为：能抑制小肠刷状缘上各种α-葡萄糖苷酶，使淀粉类分解为麦芽糖进而分解为葡萄糖的速度和蔗糖分解为葡萄糖的速度减慢，其中对葡萄糖淀粉酶的抑制作用最强，其与CFTR特异性阻滞剂配伍可用于治疗2型糖尿病。
胰岛素增敏剂类药物的作用机制：促进外周组织对葡萄糖的利用，增强肝脏、肌肉、脂肪组织对胰岛素的敏感性，增强内源性胰岛素的作用，其与CFTR特异性阻滞剂配伍可用于治疗2型糖尿病。
附图说明
图1为CFTR离子通道结构示意图。
图2为本发明实施例1的各实验组胰岛β细胞分泌胰岛素浓度值。
图3为本发明实施例2中碳酸氢根浓度-胰岛素浓度曲线。
图4为本发明实施例2中HEPES浓度-胰岛素浓度曲线。
图5为本发明实施例2中各实验组胰岛β细胞活力值。
图6为本发明实施例2中PCR产物行1％琼脂糖凝胶电泳图。
图7为本发明实施例2中免疫组化法检测CFTR表达的显色照片。
具体实施方式
实施例1：
(一)细胞培养：
MIN-6胰岛β细胞株培养在Hyclone DMEM(葡萄糖浓度为5.6mM)培养基中，添加10％胎牛血清(v/v)、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素，在37℃、含5％CO2、95％空气的孵箱中孵育。每2-3天换液，瓶底细胞融合率达到80％左右时，1∶2传代。
(二)主要试剂和仪器：
DMEM培养基(Hyclone公司)，胎牛血清(Sigma)，CFTRinh-172(Sigma)，Rat Insulin ELISA Kit试剂盒。
(三)CFTRinh-172对胰岛β细胞分泌胰岛素的影响：
取对数生长期的MIN-6细胞，按每孔2*105个细胞接种于24孔板，分为0in组(细胞外液有6.25mM的碳酸氢根，没有CFTR阻滞剂CFTRinh-172)，0.02in组(细胞外液有6.25mM的碳酸氢根，有0.02μmol/L CFTRinh-172)，0.1in组(细胞外液有6.25mM的碳酸氢根，有0.1μmol/L CFTRinh-172)，0.5in组(细胞外液有6.25mM的碳酸氢根，有0.5μmol/L CFTRinh-172)，2.5in组(细胞外液有6.25mM的碳酸氢根，有2.5μmol/L CFTRinh-172)。培养48h后，吸弃原培养基，加KRBB液(5.6mM GS，129mM NaCl，4.8mM KCl，1.2mM MgSO4，2.5mM CaCl2，1.2mM KH2PO4，10mMHEPES，0.1％BSA，用1M NaOH将PH值调到7.4)平衡90min后吸弃上清，各组分别加入含有对应浓度CFTRinh-172的KRBB液平衡30min。吸弃上清，各组分别加入含有对应浓度CFTRinh-172的含6.25mM碳酸氢根的KRBB液孵育2h后，提取上清，-30℃冻存，按Rat Insulin ELISA Kit试剂盒方法测定胰岛素浓度。
结果如图2所示，与空白对照组相比，加入0.02μmol/L的CFTR抑制剂能够促进胰岛素分泌约25％。
实施例2：
(一)细胞培养：
采用与实施例1相同的方式进行细胞培养。
(二)主要试剂和仪器：
DMEM培养基(Hyclone公司)，胎牛血清(Sigma)，MTT(美国Sigma公司)，PCR引物、分析醇和RNA提取试剂盒(尚柏生物医学有限公司)，PCR扩增仪和酶标仪，CFTR antibody[CF3](Abcam)，Cy5标记山羊抗小鼠IgG(H+L)(碧云天)，Txiton X-100(Sigma)，DAB试剂盒(碧云天)，CFTR(inh)-172(Sigma)，Rat InsulinELISA Kit试剂盒。
(三)分组：
将MIN-6细胞分为六组，0SB组(细胞外无碳酸氢根)，6.25SB组(细胞外液碳酸氢根的浓度是6.25mM)，12.5SB组(细胞外液碳酸氢根的浓度是12.5mM)，25SB组(细胞外液碳酸氢根的浓度是25mM)。
(四)细胞外碳酸氢根浓度对胰岛β细胞分泌胰岛素的调节：
取对数生长期的MIN-6细胞，按每孔2*105个细胞接种于24孔板，按上述分组。48小时后，吸弃原培养基，以1ml/孔无血清、无NaHCO3、含5.6mM葡萄糖(GS)浓度的KRBB溶液(5.6mM GS，129mM NaCl，4.8mM KCl，1.2mM MgSO4，2.5mMCaCl2，1.2mM KH2PO4，10mM HEPES，0.1％BSA，用1M NaOH将PH值调到7.4)平衡2h后吸弃上清，各组分别加入含有对应浓度碳酸氢根的KRBB溶液(用HEPES将PH值调到7.4，记录下各组HEPES用量)，孵育2h后，提取上清，-30℃冻存，按Rat Insulin ELISA Kit试剂盒方法测定胰岛素浓度。
结果如图3所示，在5.6mM葡萄糖的作用下细胞外不同浓度碳酸氢根同胰岛素的分泌呈负相关，相关系数为0.946，说明细胞外碳酸氢根的浓度对胰岛素的分泌有抑制作用。
(五)HEPES对胰岛β细胞胰岛素分泌的影响：
取对数生长期的MIN-6细胞，按每孔2*105个细胞接种于24孔板，并按上述分组。48小时后，吸弃原培养基，以1ml/孔无血清、无NaHCO3、含5.6mM葡萄糖浓度的KRBB溶液(5.6mM GS，129mM NaCl，4.8mM KCl，1.2mM MgSO4，2.5mMCaCl2，1.2mM KH2PO4，10mM HEPES，0.1％BSA，用1M NaOH将PH值调到7.4)平衡2h后吸弃上清，各组分别加入含有对应用量HEPES的KRBB溶液，孵育2h后，提取上清，-30℃冻存，按Rat Insulin ELISA Kit试剂盒方法测定胰岛素浓度。
结果如图4所示，细胞外HEPES同胰岛素的分泌不相关(相关系数为0.59)，说明胰岛素分泌的下降主要是由于细胞外碳酸氢根浓度增加引起的，而与HEPES浓度梯度无关。
(六)细胞外碳酸氢根对胰岛β细胞活力的影响：
取对数生长期的MIN-6细胞，按每孔8000个细胞接种于96孔板中，并按上述分组。48h后，吸弃原培养基，加KRBB液(5.6mMGS，PH＝7.4)平衡2h后吸弃上清，各组分别加入含对应浓度碳酸氢根的KRBB溶液孵育2h。分别于作用的第1、2、3、4、5天以MTT法检测细胞活力。
结果如图5所示，细胞外不同碳酸氢根浓度对细胞活力没有影响，说明主要是影响了胰岛β细胞的分泌功能。
(七)RT-PCR检测MIN-6胰岛β细胞CFTRmRNA的表达：
取对数生长期的MIN-6、CFPAC、Capan-1细胞，按1*107个细胞接种于培养瓶内，培养48h后按照RNA提取试剂盒的方法提取总RNA，RT-PCR反转录成cDNA，以此为模板PCR扩增GAPDH(MUS)，上游引物：5′-ACCAGTTCGCCATGGATGA-3′，下游引物：5′-CGTCACCCACATAGGAGTCCTT-3′，扩增片段为179bp。PCR扩增Actin(homo)，上游引物：5′-TGCCGACAGGATGCAGAAG-3′，下游引物：5′-GCATTTGCGGTGGACGAT-3′，扩增片段为195bp。PCR扩增CFTR(MUS)，上游引物：5′-AGCAAACCCAAACAGTCG-3′，下游引物：5′-GTTCTGGTCCTCTGAAGATTG-3′，扩增片段为316bp。PCR扩增CFTR(homo)，上游引物：5′-ACAGTTGTTGGCGGTTGCT-3′，下游引物为：5′-TTGCTCGTTGACCTCCACTC-3′，扩增片段为310bp。扩增条件为95℃30s，55℃30s，72℃30s，共30个循环。PCR产物行1％琼脂糖凝胶电泳。
图6为RT-PCR图，上半部分：1，DL2000Marker；2，CFPAC内参扩增产物(195bp)；3，Min-6内参扩增产物(179bp)；4，Capan-1内参扩增产物(195bp)。下半部分：1，DL2000Marker；2，CFPAC细胞CFTR基因扩增产物，CFTR基因表达阴性；3，Min-6细胞CFTR基因扩增产物(316bp)，CFTR基因表达阳性；4，Capan-1细胞CFTR基因扩增产物(310bp)。
(八)MIN-6细胞免疫组化法检测CFTR的表达
取对数生长期的MIN-6细胞，按1×106/ml细胞密度爬片，30min后，用PBS漂洗2次，加入2％的多聚甲醛室温放置4h。用0.1％的Txiton X-100室温溶解5min，PBS漂洗3次，室温血清封闭液封闭60min。甩干封闭液后加入CFTR antibody[CF3](1/50，PBS稀释)，4℃过夜后，PBS漂洗3次，加入Cy5标记山羊抗小鼠IgG(H+L)室温1h，按DAB试剂盒方法显色，镜下观察。
结果如图7所示，Min-6细胞膜上有CFTR的表达，说明碳酸氢根对胰岛素的调节作用可能是由CFTR介导的。
上述试验的结果证实，细胞外碳酸氢根浓度的增加可抑制胰岛素的分泌，而这种影响是通过CFTR介导的。在适当浓度下，囊性纤维化跨膜转导调节因子抑制剂CFTRinh-172可使胰岛β细胞的胰岛素分泌水平提高。其促进胰岛素分泌的作用可能是通过抑制胰岛β细胞外的碳酸氢根进入细胞内，使细胞膜电位去极化，引起电压门控钙离子通道开放，使细胞内的钙离子浓度升高，从而刺激胰岛素的释放。
此外，磺脲类药物具有刺激、激活胰腺中胰岛β细胞，释放胰岛素，降低肝脏内葡萄糖产生的作用。其促胰岛素分泌的作用主要是与胰岛β细胞膜上SUR1相应位点相互作用，抑制SUR1/Kir6.2通道开放，SUR1/Kir6.2是胰岛β细胞上的钾离子通道，从而使细胞内的钾离子浓度增加，膜电位去极化，引起电压门控钙离子通道开放，使细胞内的钙离子浓度升高，从而刺激胰岛素的释放。并且有实验证明磺脲类药物也是CFTR阻滞剂，所以本发明将磺脲类药物和CFTR特异性阻滞剂配伍用于促进胰岛素释放。
格列萘类药物的作用机制与磺脲类药物相似，是通过与胰岛β细胞膜上的磺酰脲受体结合，刺激胰腺在进餐后更快、更多地分泌胰岛素，从而有效地控制餐后高血糖。格列奈类药物与磺酰脲受体结合与解离都较快，因此能改善胰岛素早时相分泌，减轻胰岛β细胞的负担，减轻后期的代偿性高胰岛素血症，不会引起胰岛β细胞功能衰竭，其与CFTR特异性阻滞剂配伍用于促进胰岛素释放。
双胍类降糖药的作用机理为：增强外周组织(骨骼肌和脂肪组织)糖的无氧酵解和糖的利用；抑制肠道葡萄糖吸收，有利于降低餐后高血糖；降低肝糖的异生和输出，有利于控制空腹血糖；改善周围组织胰岛素与其受体的结合和受体后作用，从而改善胰岛素抵抗；还可降低甘油三酯和胆固醇及抑制动脉平滑肌细胞和纤维母细胞增生和降低血小板聚集，与CFTR特异性阻滞剂配伍用于促进胰岛素释放和改善胰岛素抵抗。
糖苷酶抑制剂类药物的作用机制为：能抑制小肠刷状缘上各种α-葡萄糖苷酶，使淀粉类分解为麦芽糖进而分解为葡萄糖的速度和蔗糖分解为葡萄糖的速度减慢，其中对葡萄糖淀粉酶的抑制作用最强，其与CFTR特异性阻滞剂配伍可用于治疗2型糖尿病。
胰岛素增敏剂类药物的作用机制：促进外周组织对葡萄糖的利用，增强肝脏、肌肉、脂肪组织对胰岛素的敏感性，增强内源性胰岛素的作用，其与CFTR特异性阻滞剂配伍可用于治疗2型糖尿病。
Claims (10)
1.囊性纤维化跨膜转导调节因子抑制剂在制备治疗糖尿病药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述囊性纤维化跨膜转导调节因子抑制剂为式Ia所示的噻唑烷酮类化合物或其衍生物，
其中，X1、X2和X3各自独立地选自氢、有机基团、卤素、硝基、偶氮基、羟基及巯基；Y1、Y2和Y3各自独立地选自氢、有机基团、卤素、硝基、偶氮基、羟基及巯基；以及A1和A2各自独立地选自氧和硫。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述囊性纤维化跨膜转导调节因子抑制剂选自：
5-[(4-羧苯基)亚甲基]-2-硫代-3-[(3-三氟甲基)苯基]-4-噻唑烷酮；
5-[(4-硝基苯基)亚甲基]-2-硫代-3-[(3-三氟甲基)苯基]-4-噻唑烷酮；
5-[(4-氧羧基苯基)亚甲基]-2-硫代-3-[(3-三氟甲基)苯基]-4-噻唑烷酮；
5-[(3，4-二羟基苯基)亚甲基]-2-硫代-3-[(3-三氟甲基)苯基]-4-噻唑烷酮；
5-[(3，5-二溴-4-羟基苯基)亚甲基]-2-硫代-3-[(3-三氟甲基)苯基]-4-噻唑烷酮；
5-[(3-溴-4-羟基-5-硝基苯基)亚甲基]-2-硫代-3-[(3-三氟甲基)苯基]-4-噻唑烷酮。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述囊性纤维化跨膜转导调节因子抑制剂为5-[(4-羧苯基)亚甲基]-2-硫代-3-[(3-三氟甲基)苯基]-4-噻唑烷酮。
5.如权利要求1-4中任一项所述的应用，其特征在于，所述囊性纤维化跨膜转导调节因子抑制剂与磺脲类、格列萘类、双胍类、胰岛素增敏剂类、糖苷酶抑制剂类药物配伍使用。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述磺脲类药物选自格列苯脲、格列齐特、米克胰、格列博脲、克糖利、格列喹酮、糖适平、糖肾平和美吡达。
7.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述格列萘类药物选自诺和龙、孚来迪、唐力、唐瑞和万苏欣。
8.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述双胍类药物选自降糖片、格华止、美迪康、甲福明、迪化糖锭和君力达。
9.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述胰岛素增敏剂类药物选自文迪雅、太罗、爱能、维戈洛、艾汀、卡司平、瑞彤、雷株林和阿万迪亚。
10.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述糖苷酶抑制剂类药物选自拜唐平、米格列醇、阿卡波糖和伏格列波糖。
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2011
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