CN102108083A - 一类多环苯并吡喃酮类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类如下通式(I)表示的多环苯并吡喃酮类化合物及其制备方法和用途。本发明通过串联反应的制备方法简单快速地构建了多环苯并吡喃酮的母核，使其取代基具有进一步的可修饰性，并且迅速建立起具有全新分子结构的多环苯并吡喃酮类化合物，并测定这些化合物具有显著的抗肿瘤活性。本发明还涉及包含该类化合物的药物组合物。

Description

一类多环苯并吡喃酮类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一类全新的多环苯并吡喃酮类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤的药物中的用途。
背景技术
苯并吡喃酮母核广泛存在于天然化合物和人工合成的化合物中。这些化合物具有广泛的生物活性：抗癌、抗炎、抗氧化、免疫调节、降糖、抗痉挛、抗疟疾、血管松弛、抗血栓和抗菌等(M.E.Sousa，M.M.Pinto，Curr.Med.Chem.2005，12，2447 and references therein；B.D.Palmer，K.Henare，S.T.Woon，R.Sutherland，C.Reddy，L.C.Wang，C.Kieda，L.M.Ching，J.Med.Chem.2007，50，3757-3764.)。有些天然产物中的苯并吡喃酮类衍生物可作为中药的有效成分直接用于治疗疾病(C.Gnerre，U.Thull，P.Gailland，P.-A.Carrupt；B.Testa，E.Fernandes，F.Silva，M.Pinto，M.Pinto，J.-L.Wolfender，K.Hostettmann，G.Cruciani，Helv.Chim.Acta.2001，84，552 and referencestherein.)。为了进一步研究苯并吡喃酮类衍生物的活性，开发出新的可以用来治疗疾病的药物，近年来，苯并吡喃酮类衍生物的制备方法一直被人们所关注，并得到了进一步的发展(C.M.M.Santos，A.M.S.Silva，J.A.S.Cavaleiro，Eur.J.Org.Chem.2009，2642-2660；W.Z.Xu，Z.T.Huang，Q.Y.Zheng，J.Org.Chem.2008，73，5606-5608；A.T.Dang，D.O.Miller，L.N.Dawe，G.J.Bodwell，Org.Lett.2008，10，233-236；N.K.Swamy，L.K.Tatini，J.M.Babu，P.Annamalai，M.Oal，Chem.Commun.2007，1035-1037；J.Zhao，D.Yue，M.A.Campo，R.C.Larock，J.Am.Chem.Soc.2007，129，5288-5295；J.Zhao，R.C.Larock，J.Org.Chem.2007，72，583-588；M.Mondal，V.G.Puranik，N.P.Argade，J.Org.Chem.2006，71，4992-4995；J.Zhao，R.C.Larock，Org.Lett.2005，7，4273-4275；F.M.Hauser，W.A.Dorsch，Org.Lett.2003，5，3753-3754.)。但是这些方法步骤繁琐，所需时间也相对较长。本发明利用近几年新兴起的串联反应(P.J.Parsons，C.S.Penkett，A.J.Shell，Chem.Rev.1996，96，195-206；L.F.Tietze，Chem.Rev.1996，96，115-136；P.Eilbracht，L.Barfacker，C.Buss，C.Hollmann，B.E.Kitsos-Rzychon，C.L.Kranemann，T.Rische，R.Roggenbuck，A.Schmidt，Chem.Rev.1999，99，3329-3366；K.C.Nicolaou，T.Montagnon，S.A.Snyder，Chem.Commun.2003，551-564；A.Ajamian，J.L.Gleason，Angew.Chem.Int.Ed.2004，43，3754-3760；J.-C.Wasilke，S.J.Obrey，R.T.Baker，G.C.Bazan，Chem.Rev.2005，105，1001-1020；D.Enders，C.Grondal，M.R.Huttl，Angew.Chem.Int.Ed.2007，46，1570-1581；K.C.Nicolaou，D.J.Edmonds，P.G.Bulger，Angew.Chem.Int.Ed.2006，45，7134-7186.)开发了便捷快速，产率较高的制备苯并吡喃酮类衍生物的方法，并利用此方法制备了结构全新的具有抗肿瘤活性的多环苯并吡喃酮类化合物。
发明内容
本发明通过串联反应简单快速地构建了多环苯并吡喃酮的母核，并且使其取代基具有进一步的可修饰性，从而迅速建立起具有全新分子结构的多环苯并吡喃酮类化合物，并测定这些化合物具有显著的抗肿瘤活性。这对于进一步研究多环苯并吡喃酮类化合物的生物活性，开发出新的抗肿瘤药物有重要意义。
因此，本发明的一个目的是提供一类多环苯并吡喃酮类化合物。
本发明的另一目的是提供上述多环苯并吡喃酮类化合物的制备方法。
本发明的又一目的是提供上述多环苯并吡喃酮类化合物在制备抗肿瘤的药物中的用途。
本发明的还一目的是提供一种具有抗肿瘤活性的药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种上述多环苯并吡喃酮类化合物及其药学上可以接受的辅料。
根据本发明的第一个目的，本发明提供了一类如下通式(I)表示的多环苯并吡喃酮类化合物。
Figure G2009102007131D00031
其中，
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8和R9各自独立地代表下列基团：氢、C1-C8酰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8酰基氨基、C2-C8链烯基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、(Y1)(Y2)NC(＝O)-、(Y1)(Y2)N-、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8烷基亚磺酰基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C8烷基磺酰基氨基甲酰基、C1-C8烷硫基、C2-C8炔基、芳酰基、芳基、芳酰基氨基、芳基C1-C8烷基、芳基C1-C8烷氧基、芳基C1-C8烷氧基C1-C8烷基、芳基C1-C8烷氧基羰基、芳氧基C1-C8烷基、芳基C1-C8烷硫基、芳氧基、芳氧基羰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氨基甲酰基、芳硫基、C3-C8环烯基、C3-C8环烷氧基C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基C1-C8烷基、C3-C8环烷基氧基、杂芳酰基、杂芳酰基氨基、杂芳基、杂芳基C1-C8烷基、杂芳基C1-C8烷氧基、杂芳基C1-C8烷氧基C1-C8烷基、杂芳氧基、杂芳氧基C1-C8烷基、杂环基C1-C8烷基、杂芳基磺酰基氨基甲酰基、杂环基C1-C8烷基、杂环基C1-C8烷基氧基、杂环基C1-C8烷基氧基C1-C8烷基、卤素、羟基、三氟甲基、硝基、羟基C1-C8烷基、羧基、亚甲二氧基或氰基；
R5为：氢、C1-C8烷基、芳基或杂芳基；
R10为：(Y1)(Y2)NC(＝O)-、氰基、羧基或C1-C8烷氧基羰基。
优选地，本发明的通式(I)表示的多环苯并吡喃酮类化合物中：
R1、R2、R3和R4各自独立地代表下列基团：氢、C1-C8酰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、芳基、卤素、羟基、硝基、亚甲二氧基、氨基、C1-C8烷基氨基或氰基；
R6、R7、R8和R9各自独立地代表下列基团：氢、C1-C8酰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氨基、C1-C8烷基氨基、羟基、三氟甲基或硝基；
更优选地，本发明的通式(I)表示的多环苯并吡喃酮类化合物中：
R5为：芳基或杂芳基；
R10为：(Y1)(Y2)NC(＝O)-、氰基或羧基。
上述的“芳基”可被理解为带有芳香性的碳氢基团，优选6-10碳的带有芳香性的碳氢基团，例如苯基、萘基、四氢萘基、二氢萘基等。所述芳基非必需地被一个或多个相同或不同的取代基取代；所述取代基选自C1-C8酰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8酰基氨基、C1-C8烷氧基C1-C8酰基氨基、三氟甲基C1-C8酰基氨基、C2-C8链烯基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、(Y1)(Y2)NC(＝O)-、(Y1)(Y2)N-、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8烷基亚磺酰基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C8烷基磺酰基氨基甲酰基、C1-C8烷硫基、C2-C8炔基、芳酰基、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、苄氧基、硝基、羟基C1-C8烷基、羧基、氰基和杂环基中；
所述的“杂芳基”被理解为芳香环系，并含有至少一个杂原子。优选的杂芳基为5-12元环，其中含有一个、两个或三个相同或不同的杂原子，该杂原子选自氧、氮和硫中。所述杂芳基可以是单环、双环或三环体系。优选单环杂芳基或苯并单环杂芳基体系。所述“杂芳基”非必需地被一个或多个相同或不同的取代基取代；所述取代基选自C1-C8酰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8酰基氨基、C2-C8链烯基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、(Y1)(Y2)NC(＝O)-、(Y1)(Y2)N-、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8烷基亚磺酰基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C8烷基磺酰基氨基甲酰基、C1-C8烷硫基、C2-C8炔基、芳酰基、卤素、羟基、三氟甲基、硝基、羟基C1-C8烷基、羧基和氰基中。杂芳基优选为吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、4-H-吡喃-4-酮、吡嗪基、嘧啶基、异噁唑基、四唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、吡咯烷基、哌啶基哌嗪基或1，2，3-噻二唑基等。
上述的“(Y1)(Y2)NC(＝O)-”和“(Y1)(Y2)N-”中，Y1和Y2各自独立地可选自氢、C1-C8烷基、C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、杂环基C1-C8烷基、C3-C8环烷基、芳基、芳基C1-C8烷基和杂芳基中，或者Y1和Y2与它们所连接的氮原子一起形成含有至少一个N原子的杂芳基或杂环基。
所述“杂环基”可被理解为不带有芳香性的基团，为5-7元环，且含有选自N、O或S中的1-3个杂原子，且非必需地被C1-C8烷基取代。
上述的“C1-C8烷基”是指具有1-8个碳原子的直链或支链的烷基。例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、新戊基、己基、庚基或辛基等。优选地是1-4个碳的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。
上述的“C3-C8环烷基”可以是，例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。优选的是环戊基、环己基或环庚基；这里的C3-C8环烷基可以有一个或多个上述的C1-C8烷基取代基。但优选是没有取代的C3-C8环烷基。
上述的“C1-C8烷氧基”是指具有1-8个碳原子的直链或支链的烷氧基。例如：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基或辛氧基等。优选的是1-4个碳的直链或支链的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基或叔丁氧基。
上述的“C2-C8链烯基”是指具有2-8个碳原子的直链或支链的链烯基。例如：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-己烯基、1-庚烯基或1-辛烯基等。优选具有2-4个碳原子的直链或支链的链烯基。如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基或2-丁烯基等。
上述的“C1-C8烷硫基”是指具有1-8个碳原子的直链或支链的烷硫基。例如：甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、仲丁硫基、正戊硫基、新戊硫基、己硫基、庚硫基或辛硫基等。优选的是1-4个碳的直链或支链的烷氧基，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基或叔丁硫基。
上述的“C2-C8炔基”是指具有2-8个碳原子的直链或支链的炔基。例如：乙炔基、1-正丙基炔基、1-异丙基炔基、1-正丁基炔基、叔丁炔基、1-正戊基炔基、新戊炔基、1-己炔基、1-庚炔基或1-辛炔基等。优选具有2-4个碳原子的直链或支链的炔基。如乙炔基、1-正丙基炔基、1-异丙基炔基、1-正丁基炔基或叔丁炔基等。
上述的“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选的是氟、氯或溴；最优选择是氯。
更优选地，本发明的通式(I)表示的多环苯并吡喃酮类化合物为以下的具体化合物：
Figure G2009102007131D00061
Figure G2009102007131D00071
Figure G2009102007131D00081
Figure G2009102007131D00091
Figure G2009102007131D00101
Figure G2009102007131D00111
Figure G2009102007131D00121
Figure G2009102007131D00131
Figure G2009102007131D00141
根据本发明的另一目的，本发明提供了如上通式(I)表示的多环苯并吡喃酮类化合物的制备方法。
所述制备方法包括以下方法：
Figure G2009102007131D00142
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9的定义与上述一致；Y1和Y2的定义除了不为氢之外与上述相同；R为C1-C8烷基。
方法一：向圆底烧瓶或微波管中加入化合物1、化合物2、DBU和DMF，用油浴加热或微波照射进行反应，反应温度为45～180℃；反应结束后，纯化即可得到化合物I-1。
优选地，化合物1、化合物2和DBU的当量比为1∶1∶3；加热方式选用微波照射，功率为30瓦，时间为10分钟；反应温度为90℃。
方法二：向化合物I-1中加入NaOH和EtOH，加热回流进行反应；反应结束后，纯化即可得到化合物I-2。
优选地，化合物I-1与NaOH的当量比为1∶6。
方法三：在氮气保护下，将化合物(Y1)(Y2)NH的THF溶液逐滴加入到EtMgBr溶液中，于20～50℃下搅拌反应0.5～4小时得到镁胺溶液(或参见Tetrahedron Letters 47(2006)505-506)；然后将该溶液加入到化合物I-1的THF溶液中去，于20～50℃进行反应；反应结束后，纯化即可得到化合物I-4。
优选地，化合物I-1与化合物(Y1)(Y2)NH的当量比为1∶1；化合物(Y1)(Y2)NH与EtMgBr的当量比为1∶1；反应温度为30℃；制备镁胺溶液的反应时间为1小时。
方法四：向化合物I-2的DMF溶液中加入化合物Y1NH2和EDCI，然后室温下搅拌进行反应；反应结束后，纯化即可得到化合物I-3。
优选地，化合物I-2、化合物Y1NH2和EDCI的当量比为1∶1∶1。
方法五：在氮气保护下，将化合物I-1加入到含有FeCl3的化合物ROH的溶液中去，回流进行反应；反应结束后，纯化即可得到化合物I-5。
方法六：向化合物I-1的THF/水为3∶1的溶液中加入PdCl2和MeCONH2，室温下搅拌进行反应；反应结束后，纯化即可得到化合物I-6。
优选地，化合物I-1、PdCl2和MeCONH2的当量比为1∶0.1∶4。
上述制备方法中，所述的纯化，可以使用本领域技术人员已知的任何纯化方法进行纯化。所述纯化方法包括但不限于萃取、硅胶柱分离、硅藻土过滤等。
在本申请中，缩写的含义如下：
DBU：1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7；
DMF：N，N-二甲基甲酰胺；
EtOH：乙醇；
NaOH：氢氧化钠；
EtMgBr：乙基溴化镁；
THF：四氢呋喃；
EDCI：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；
FeCl3：三氯化铁；
PdCl2：二氯化钯；
MeCONH2：乙酰胺。
本发明的多环苯并吡喃酮类化合物的制备方法使用串联反应，能更快，更广泛的建立起化合物库，短时间内合成出大量有抗肿瘤活性的化合物。
根据本发明的又一目的，本发明提供了上述通式(I)表示的多环苯并吡喃酮类化合物在制备抗肿瘤的药物中的用途。
根据本发明的还一目的，本发明提供了一种具有抗肿瘤活性的药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种上述通式(I)表示的多环苯并吡喃酮类化合物及其药学上可以接受的辅料。
具体实施方式
下列阐述的实施例绝非限制本发明。
制备实施例
实施例1(化合物A2)
Figure G2009102007131D00161
向干燥的微波管中加入50毫克(0.2毫摩尔)的3-苯乙炔基色酮，50毫克(0.2毫摩尔)邻溴苯乙腈，0.1mL(3当量)的DBU，1mL的DMF，在30瓦，90℃下微波十分钟。之后点TLC板监测，原料已经反应完。用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4过硅胶柱提纯。得到64毫克目标产物，产率为71％。
1HNMR[(CDCl3)]：δ8.26(1H，d)，7.90(1H，d)7.73(1H，t)，7.72(1H，s)，7.48-7.63(5H，m)，7.16-7.19(3H，m)，6.74(2H，d)，7.31(1H，d)，5.51(1H，s).
实施例2(化合物A3)
向干燥的微波管中加入128毫克(0.4毫摩尔)的3-对三氟甲基苯乙炔基色酮，100毫克(0.5毫摩尔)邻溴苯乙腈，0.2mL(3当量)的DBU，1.5mL的DMF，在30瓦，90℃下微波十分钟。之后点TLC板监测，原料已经反应完。用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4过硅胶柱提纯。得到74毫克目标产物，产率为51％。
1HNMR[(CDCl3)]：δ8.27(1H，d)，7.91(1H，d)7.77(1H，t)，7.74(1H，s)，7.66(1H，t)，7.55-7.61(3H，m)，7.50(1H，t)，7.43(2H，d)，6.89(2H，d)，5.52(1H，s).
实施例3(化合物A4)
Figure G2009102007131D00172
向干燥的微波管中加入138毫克(0.5毫摩尔)的3-对甲氧基苯乙炔基色酮，120毫克(0.6毫摩尔)邻溴苯乙腈，0.2mL(3当量)的DBU，1.5mL的DMF，在30瓦，90℃下微波十分钟。之后点TLC板监测，原料已经反应完。用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。二氯甲烷∶石油醚＝1∶1过硅胶柱提纯。得到161毫克目标产物，产率为82％。
1HNMR[(CDCl3)]：δ8.26(1H，d)，7.91(1H，d)7.73(1H，t)，7.72(1H，s)，7.48-7.63(5H，m)，6.71-6.64(4H，m)，5.45(1H，s).
实施例4(化合物A5)
Figure G2009102007131D00181
向干燥的微波管中加入105毫克(0.4毫摩尔)的3-苯乙炔基-6-甲基色酮，100毫克(0.5毫摩尔)邻溴苯乙腈，0.2mL(3当量)的DBU，1.5mL的DMF，在30瓦，90℃下微波十分钟。之后点TLC板监测，原料已经反应完。用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。二氯甲烷∶石油醚＝1∶1过硅胶柱提纯。得到110mg目标产物，产率为73％。
1HNMR[(CDCl3)]：δ8.04(1H，d)，7.95(1H，d)7.73(1H，s)，7.62(1H，t)，7.52-7.57(3H，m)，7.48(1H，t)，7.18-7.15(3H，m)，6.73(2H，d)，5.49(1H，s)，2.48(3H，s)。
实施例5(化合物A121)
向干燥的微波管中加入115毫克(0.4毫摩尔)的3-苯乙炔基-6-氯色酮，100毫克(0.5毫摩尔)邻溴苯乙腈，0.2mL(3当量)的DBU，1.5mL的DMF，在30瓦，90℃下微波十分钟。之后点TLC板监测，原料已经反应完。用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。二氯甲烷∶石油醚＝1∶1过硅胶柱提纯。得到95毫克目标产物，产率为60％。
1HNMR[(CDCl3)]：δ8.23(1H，d)，7.91(1H，d)7.70(1H，dd)，7.69(1H，s)，7.64(1H，m)，7.57(1H，m)，7.55(1H，d)，7.52(1H，d)，7.21-7.15(3H，m)，6.73(2H，d)，5.50(1H，s)。
实施例6(化合物A1)
Figure G2009102007131D00191
向干燥的微波管中加入90毫克(0.4毫摩尔)的3-叔丁基炔基色酮，100毫克(0.5毫摩尔)邻溴苯乙腈，0.2mL(3当量)的DBU，1.5mL的DMF，在30瓦，90℃下微波十分钟。之后点TLC板监测，原料已经反应完。用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。二氯甲烷∶石油醚＝1∶1过硅胶柱提纯。得到82毫克目标产物，产率为60％。
1HNMR[(CDCl3)]：δ8.24(1H，d)，7.95(1H，s)7.89(1H，d)，7.69(1H，t)，7.53-7.41(4H，m)，7.24(1H，d)，3.94(1H，s)，0.92(9H，s)。
实施例7(化合物A122)
Figure G2009102007131D00192
将化合物A2(144毫克，0.4毫摩尔)加入到50mL的圆底烧瓶中，之后分别加入25mL乙醇和96毫克(6当量)氢氧化钠，回流反应5h，点TLC板检测，原料基本反应完毕。用稀盐酸调pH值到5左右。乙酸乙酯萃取，干燥，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4过硅胶柱提纯。得到125毫克目标产物，产率为82％。
1HNMR[(CDCl3)]：δ10.2(1H，s)，8.21(1H，d)，7.93(1H，d)7.73(1H，t)，7.70(1H，s)，7.48-7.63(5H，m)，7.16-7.19(3H，m)，6.74(2H，d)，7.32(1H，d)，5.50(1H，s)。
实施例8(化合物A123)
Figure G2009102007131D00201
在氮气保护下，将2mL吡咯(350毫克，0.5毫摩尔)的四氢呋喃溶液逐滴加入到2mL的(0.16mL，3摩尔每升)乙基溴化镁溶液中去，之后30℃下搅拌1h得到镁胺溶液，然后将该镁胺溶液加入到2mL化合物A2(144毫克，0.4毫摩尔)的四氢呋喃溶液中去，30℃下搅拌2h。之后加入20mL二氯甲烷，加入10mL稀盐酸淬灭反应，用食盐水洗，干燥，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶6过硅胶柱纯化。得到151毫克目标产物，产率：87％。
1HNMR[(CDCl3)]：δ8.25(1H，d)，7.92(1H，d)7.71(1H，t)，7.74(1H，s)，7.45-7.62(5H，m)，7.13-7.18(3H，m)，6.71(2H，d)，7.30(1H，d)，5.52(1H，s)，3.15-3.25(4H，m)，1.58-1.71(4H，m).
实施例9(化合物A124)
Figure G2009102007131D00202
在氮气保护下，将化合物A2(144毫克，0.4毫摩尔)加入到含有三氯化铁的甲醇溶液中去，回流2h，点TLC板检测，原料反应基本上反应完全。垫硅藻土过滤，饱和碳酸氢钠洗，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8过硅胶柱。得到最终目标产物111毫克，产率：71％。
1HNMR[(CDCl3)]：δ8.25(1H，d)，7.89(1H，d)7.72(1H，t)，7.71(1H，s)，7.45-7.63(5H，m)，7.16-7.19(3H，m)，6.74(2H，d)，7.31(1H，d)，5.50(1H，s)，3.80(3H，s)。
实施例10(化合物A125)
Figure G2009102007131D00211
在氮气保护下，向4mL含有化合物A2(144毫克，0.4毫摩尔)的四氢呋喃/水(3∶1)溶液中加入0.1当量的二氯化钯和100毫克(4当量)的乙酰胺。室温下搅拌10h，点TLC板监测，原料基本反应完全。乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4过硅胶柱，得到129毫克目标产物，产率：85％。
1HNMR[(CDCl3)]：δ8.26(1H，d)，7.91(1H，d)7.74(1H，t)，7.71(1H，s)，7.65(2H，s)，7.48-7.63(5H，m)，7.16-7.19(3H，m)，6.74(2H，d)，7.31(1H，d)，5.51(1H，s)。
实施例11(化合物A113)
向4mL含有化合物A45(147毫克，0.4毫摩尔)的DMF溶液中加入等当量的异丙胺和EDCI(80毫克，0.4豪摩尔)。室温下搅拌5h，点TLC板监测，原料基本反应完全。乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2过硅胶柱，得到114毫克目标产物，产率：65％。
1HNMR[(CDCl3)]：δ11.26(1H，s)，8.08(1H，d)，7.74(1H，s)7.16-7.35(9H，m)，7.12(1H，s)，6.75(1H，d)，6.45(1H，s)，5.55(1H，s)，4.37(1H，m)，1.27(6H，d)。
使用与上述各实施例中的具体制备方法类似的方法，或者使用多种制备方法的组合，可以制备得到本发明的其它化合物。制备的化合物的结构见下述的表1。
生物活性检测实施例
1.L929细胞和Ana-1细胞的来源
L929(小鼠成纤维细胞)和Ana-1(小鼠巨噬细胞)均购自中国科学院细胞库。
2.关于SRB法和抑制率计算公式
磺基罗丹明B(sulforhodamine B，SRB)染色法是新一代肿瘤药物敏感实验方法。Sulforhodamine B是一种粉红色的蛋白质结合染料，可与生物大分子蛋白中的碱性氨基酸结合，其颜色的变化与活细胞中的蛋白成正比。在510nm的光密度值OD(Optical density)与细胞数呈良好的线形关系，可用做细胞数的定量。
SRB法步骤：在96孔板的每孔中加入50％TCA(三氯乙酸)，使其终浓度为10％。置于4℃冰箱中固定1小时，弃去固定液，用蒸馏水洗5次，自然干燥。干燥后每孔加入100μL 4mg/mL SRB，室温下染色15min，弃去染液，用1％冰醋酸冲洗5次，自然干燥。最后每孔中加入150μL 10mM Tris溶液，摇匀，用可调波长式微孔板酶标仪在510nm波长下测定OD值。
用下列公式计算细胞生长的抑制率：
抑制率(％)＝[1-(OD加药孔-OD空白孔)/(OD对照孔-OD空白孔)]×100％
本发明的生物活性检测实施例中选用的筛选方法是检测对肿瘤坏死因子(TNF，tumor necrosis factor，肿瘤坏死因子)的生物学活性。结果所得的抑制率(％)表示相应的化合物在Ana-1中诱导产生的TNF对L929细胞的毒性。抑制率越大，说明在Ana-1细胞中诱导产生的TNF的生物学活性越大。
小鼠成纤维细胞系L929细胞和小鼠巨噬细胞系Ana-1细胞在CO2含量为5％，37℃的培养箱内常规传代培养，培养液是RPMI1640+10％胎牛血清。将L929细胞铺在96孔板中，密度为30×104/mL，每孔100μL。过夜贴壁，使细胞在96孔板底部形成单细胞层。将Ana-1细胞铺在24孔板中，密度为2×107/mL，每孔500μL。加入本发明的化合物，使各化合物的终浓度为500μM，处理4小时。其中一孔加入DMXAA(5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸，5，6-dimethylxanthenone-4-acetic acid)作阳性对照。离心收集24孔板各孔的上清，加入放线菌素D，放线菌素D的终浓度为1μg/mL。放线菌素D的作用是提高L929细胞对TNF的敏感度。吸去96孔板中L929细胞的上清，加入收集的上清，每孔150μL，设三个平行复孔。24小时后，弃去96孔板的上清，用PBS洗三遍。用SRB染色法定量测定TNF对L929细胞的杀伤作用。实验结果见下表1。
表1本发明化合物的制备方法及其生物活性检测结果
  编号  M+1峰   制备方法 500μL时的抑制率(％)
  A1  342   1 ＜50
  A2  362   1 ＜50
  A3  430   1 ＜50
  A4  392   1 61
  A5  376   1 60
  A6  392   1 71
  A7  378   1 91
  A8  444   1 58
  A9  464   1 66
  A10  408   1 78
  A11   410   1   73
  A12   422   1   72
  A13   474   1   80
  A14   406   1   78
  A15   474   1   77
  A16   436   1   76
  A17   386   1   ＜70
  A18   356   1   ＜70
  A19   392   1   ＜70
  A20   510   1   79
  A21   407   1   70
  A22   391   1   73
  A23   387   1   67
  A24   490   1   72
  A25   422   1   70
  A26   490   1   74
  A27   452   1   68
  A28   402   1   ＜50
  A29   475   1   57
  A30   404   1   62
  A31   460   1   61
  A32   468   1   ＜50
  A33   356   1   ＜50
  A34   460   1   68
  A35   376   1   63
  A36   460   1   77
  A37   437   1   64
  A38   358   1   ＜50
  A39   472   1   61
  A40   434   1   62
  A41   503   1   60
  A42   407   1   62
  A43   410   1   ＜50
  A44   361   2   63
  A45   397   2   80
  A46   449   2   82
  A47   427   2   82
  A48   395   2   68
  A49   411   2   66
  A50   390   4   79
  A51   411   5   72
  A52   520   3   70
  A53   426   6   78
  A54   450   3   74
  A55   446   3   79
  A56   465   2   78
  A57   485   2   77
  A58   413   2   75
  A59   457   2   70
  A60   413   2   78
  A61   465   2   76
  A62   458   2   71
  A63   427   2   73
  A64   413   2   74
  A65   441   2   79
  A66   412   2   70
  A67   412   2   74
  A68   442   2   75
  A69   480   2   79
  A70   427   2   71
  A71   439   2   77
  A72   439   2   75
  A73   481   2   79
  A74   425   2   71
  A75   481   2   76
  A76   411   2   78
  A77   413   2   80
  A78   503   2   78
  A79   484   2   77
  A80   522   2   76
  A81   481   2   70
  A82   536   2   79
  A83   500   2   79
  A84   411   2   77
  A85   533   2   76
  A86   480   2   74
  A87   449   2   76
  A88   398   2   79
  A89   412   2   72
  A90   412   2   75
  A91   413   2   70
  A92   427   2   79
  A93   428   2   70
  A94   466   2   71
  A95   412   2   76
  A96   414   2   71
  A97   412   2   78
  A98   412   2   76
  A99   412   2   77
  A100   399   2   79
  A101   425   5   75
  A102   464   3   78
  A103   466   2   77
  A104   472   4   73
  A105   473   4   79
  A106   479   3   80
  A107   473   4   75
  A108   502   4   72
  A109   540   4   81
  A110   574   4   82
  A111   486   4   79
  A112   603   4   77
  A113   438   4   71
  A114   464   4   70
  A115   436   4   72
  A116   478   4   73
  A117   467   4   77
  A118   495   4   73
  A119   523   4   78
  A120   508   4   76
  A121   396   1   ＜50
  A122   381   2   70
  A123   434   4   68
  A124   395   5   55
  A125   380   6   63
表1的生物活性检测结果显示：本发明的大部分化合物显示出较好的抑制率，最好的已达到91％。

Claims (8)

1.如下通式(I)表示的多环苯并吡喃酮类化合物：
Figure F2009102007131C00011
其中，
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8和R9各自独立地代表下列基团：氢、C1-C8酰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8酰基氨基、C2-C8链烯基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、(Y1)(Y2)NC(＝O)-、(Y1)(Y2)N-、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8烷基亚磺酰基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C8烷基磺酰基氨基甲酰基、C1-C8烷硫基、C2-C8炔基、芳酰基、芳基、芳酰基氨基、芳基C1-C8烷基、芳基C1-C8烷氧基、芳基C1-C8烷氧基C1-C8烷基、芳基C1-C8烷氧基羰基、芳氧基C1-C8烷基、芳基C1-C8烷硫基、芳氧基、芳氧基羰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氨基甲酰基、芳硫基、C3-C8环烯基、C3-C8环烷氧基C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基C1-C8烷基、C3-C8环烷基氧基、杂芳酰基、杂芳酰基氨基、杂芳基、杂芳基C1-C8烷基、杂芳基C1-C8烷氧基、杂芳基C1-C8烷氧基C1-C8烷基、杂芳氧基、杂芳氧基C1-C8烷基、杂环基C1-C8烷基、杂芳基磺酰基氨基甲酰基、杂环基C1-C8烷基、杂环基C1-C8烷基氧基、杂环基C1-C8烷基氧基C1-C8烷基、卤素、羟基、三氟甲基、硝基、羟基C1-C8烷基、羧基、亚甲二氧基或氰基；
R5为：氢、C1-C8烷基、芳基或杂芳基；
R10为：(Y1)(Y2)NC(＝O)-、氰基、羧基或C1-C8烷氧基羰基；
所述芳基为6-10碳的带有芳香性的碳氢基团；所述芳基非必需地被一个或多个相同或不同的取代基取代；所述取代基选自C1-C8酰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8酰基氨基、C1-C8烷氧基C1-C8酰基氨基、三氟甲基C1-C8酰基氨基、C2-C8链烯基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、(Y1)(Y2)NC(＝O)-、(Y1)(Y2)N-、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8烷基亚磺酰基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C8烷基磺酰基氨基甲酰基、C1-C8烷硫基、C2-C8炔基、芳酰基、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、苄氧基、硝基、羟基C1-C8烷基、羧基、氰基和杂环基中；
所述杂芳基为5-12元的芳香环系，并含有一个、两个或三个相同或不同的杂原子；所述杂原子选自氧、氮和硫中；所述杂芳基是单环、双环或三环体系；且非必需地被一个或多个相同或不同的取代基取代；所述取代基选自C1-C8酰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8酰基氨基、C2-C8链烯基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、(Y1)(Y2)NC(＝O)-、(Y1)(Y2)N-、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8烷基亚磺酰基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C8烷基磺酰基氨基甲酰基、C1-C8烷硫基、C2-C8炔基、芳酰基、卤素、羟基、三氟甲基、硝基、羟基C1-C8烷基、羧基和氰基中；
Y1和Y2各自独立地选自氢、C1-C8烷基、C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、杂环基C1-C8烷基、C3-C8环烷基、芳基、芳基C1-C8烷基和杂芳基中，或者Y1和Y2与它们所连接的氮原子一起形成含有至少一个N原子的杂芳基或杂环基；
所述杂环基为不带有芳香性的5-7元环的基团，且含有选自N、O或S中的1-3个杂原子，且非必需地被C1-C8烷基取代；
所述卤素是指氟、氯、溴或碘。
2.根据权利要求1所述的通式(I)表示的多环苯并吡喃酮类化合物，其特征在于，
R1、R2、R3和R4各自独立地代表下列基团：氢、C1-C8酰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、芳基、卤素、羟基、硝基、亚甲二氧基、氨基、C1-C8烷基氨基或氰基；
R6、R7、R8和R9各自独立地代表下列基团：氢、C1-C8酰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氨基、C1-C8烷基氨基、羟基、三氟甲基或硝基。
3.根据权利要求2所述的通式(I)表示的多环苯并吡喃酮类化合物，其特征在于，
R5为：芳基或杂芳基；
R10为：(Y1)(Y2)NC(＝O)-、氰基或羧基。
4.根据权利要求1所述的通式(I)表示的多环苯并吡喃酮类化合物，其特征在于，具体为以下化合物：
Figure F2009102007131C00041
Figure F2009102007131C00051
Figure F2009102007131C00061
Figure F2009102007131C00071
Figure F2009102007131C00091
Figure F2009102007131C00101
5.权利要求1～4中任一项所述的通式(I)表示的多环苯并吡喃酮类化合物的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下方法：
Figure F2009102007131C00102
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9的定义与权利要求1相同；Y1和Y2的定义除了不为氢之外与权利要求1相同；R为C1-C8烷基；
方法一：向圆底烧瓶或微波管中加入化合物1、化合物2、DBU和DMF，用油浴加热或微波照射进行反应，反应温度为45～180℃；反应结束后，纯化即可得到化合物I-1；
方法二：向化合物I-1中加入NaOH和EtOH，加热回流进行反应；反应结束后，纯化即可得到化合物I-2；
方法三：在氮气保护下，将化合物(Y1)(Y2)NH的THF溶液逐滴加入到EtMgBr溶液中，于20～50℃下搅拌反应0.5～4小时得到镁胺溶液；然后将该溶液加入到化合物I-1的THF溶液中去，于20～50℃进行反应；反应结束后，纯化即可得到化合物I-4；
方法四：向化合物I-2的DMF溶液中加入化合物Y1NH2和EDCI，然后室温下搅拌进行反应；反应结束后，纯化即可得到化合物I-3；
方法五：在氮气保护下，将化合物I-1加入到含有FeCl3的化合物ROH的溶液中去，回流进行反应；反应结束后，纯化即可得到化合物I-5；
方法六：向化合物I-1的THF/水为3∶1的溶液中加入PdCl2和MeCONH2，室温下搅拌进行反应；反应结束后，纯化即可得到化合物I-6。
6.根据权利要求5所述的通式(I)表示的多环苯并吡喃酮类化合物的制备方法，其特征在于，
方法一中，化合物1、化合物2和DBU的当量比为1∶1∶3；加热方式选用微波照射，功率为30瓦，时间为10分钟；反应温度为90℃；
方法二中，化合物I-1与NaOH的当量比为1∶6；
方法三中，化合物I-1与化合物(Y1)(Y2)NH的当量比为1∶1；化合物(Y1)(Y2)NH与EtMgBr的当量比为1∶1；反应温度为30℃；制备镁胺溶液的反应时间为1小时；
方法四中，化合物I-2、化合物Y1NH2和EDCI的当量比为1∶1∶1；
方法六中，化合物I-1、PdCl2和MeCONH2的当量比为1∶0.1∶4。
7.权利要求1～4中任一项所述的通式(I)表示的多环苯并吡喃酮类化合物在制备抗肿瘤的药物中的用途。
8.一种具有抗肿瘤活性的药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种权利要求1～4中任一项所述的通式(I)表示的多环苯并吡喃酮类化合物及其药学上可以接受的辅料。
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