CN102091335A - 胃肠道传输障碍诊断组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种胃肠道传输障碍诊断组合物，该能在消化道内定时或定位崩解的组合物由内体、包覆内体的外层以及混合在内体或/和外层里的胃肠道传输障碍诊断示踪物质组成。受试者口服本组合物后，经过体外影像检测评价含示踪标志物制剂在胃肠道的位置、保留时长和崩解后的影像特征等信息，可用于临床上胃肠道传输障碍如各种良恶性占位引起的胃肠梗阻的诊断、定位、程度和性质判断及结肠冗长症、肠易激综合征等胃肠道传输障的鉴别诊断。

Description

胃肠道传输障碍诊断组合物及其应用

技术领域

本发明属于诊断试剂领域，具体涉及一种用于胃肠道传输障碍体外影像诊断的胃肠内脉冲崩解示踪制剂的制备及其应用。

背景技术

胃肠道传输功能障碍如炎性小肠或结肠梗阻(包括完全性性梗阻和不全梗阻)、肠道恶性肿瘤引起的肠梗阻、克隆恩病、肠结核、肠道间质瘤占位、肠道息肉、结肠冗长症、肠道复杂手术后结构变异、肠易激综合征等，临床上表现为腹胀、腹痛、便秘、腹泻、肠梗阻等，常难以及时明确其位置、性质、程度等。

近年来，胃镜、大肠镜、小肠镜及无线胶囊内镜等内镜技术的发展，为各类胃肠传输障碍的诊断提供了重要手段，内镜可以实现直视、活检等，但是，以上内镜检查实际上属于有选择性的择期检查项目。以下情况不适合进行内镜检查：(1)患者胃肠道内食糜、粪便不能通过肠道清洗排出体外，如梗阻程度重或肠道多处占位；(2)病情危重，没有足够的时间进行肠道准备，需及早手术；(3)患者存在高龄、严重心肺基础病变、内镜检查导致出血风险高等禁忌症；(4)患者不愿意或不配合接受内镜检查。对于无线胶囊内镜，除了以上限制因素之外，还必须考虑到肠梗阻会导致胶囊嵌顿在肠内导致医源性肠梗阻的风险，其结果往往是急诊手术开腹取出或者对于部分易于内镜下取出的患者选择内镜下取出术。但是，这些补救措施，都可能导致医疗纠纷、增加医疗成本、增加患者痛苦。因此，需要有一种用于胶囊内镜检查前排除胶囊不能通过肠道狭窄的检查手段。

不能或者不适合满足上述内镜检查的患者，常通过常规腹部X线平片、腹部CT、MRI(磁共振成像)、消化道钡餐、碘造影剂造影等检查进行评估。但是这些检查有以下缺陷：(1)X线平片、腹部CT、MRI、消化道钡餐常难以在近十米长并且复杂迂曲的胃肠内确立病变位置，结果易受气体、重叠、伪影等的影响；(2)消化道造影检查需多次接受X线辐射，这对人体危害大，并且需要占用患者和检查者的时间，效率低下；(3)消化道钡餐检查需要服用约100-500g左右硫酸钡与超过250mL的水制成的混悬液，才能基本满足部分消化道显影的需要，但是，结果判断易受重叠、伪影等的影响；(4)含碘的水溶性造影检查同样需要消耗大量造影剂，且通常主要用于上消化道造影，不能通过口服实现全消化道造影；(5)患者存在胃肠道梗阻并需要禁食时，禁忌摄入大量钡餐或碘油等造影剂，以免加重梗阻病情。

肠道肿瘤虽然不难通过内镜发现和诊断，但是肠道复杂迂曲，内镜医生很难通过内镜下的发现为手术医生提供直接的定位信息，尤其是小肠肿瘤的定位，经常困难到连腹部上、下、左、右等大致方向位置都很难确立。因此，会在病变处注射X线显影剂或夹上钛夹，再行腹部X线检查定位，或者内镜下注射印度墨汁、美蓝液体，以帮助医生在术中寻找有颜色的靶标位置。这些方法虽然有效，但是其缺点也很突出，因这些方法是建立在能做内镜的基础上，而且费时费力，不能用于那些不能、不接受或者内镜检查无法到达病变位置的病人。因此，需要一种新的定位方法用来弥补肠道病变手术现行术前定位方法的缺点。

传统的钡条胃肠道传输时间(Gastrointestinal transit time，GITT)测定和钡颗粒通过及X线下记数方法已用于临床。虽然这两种方法简单易行，但仅用于功能性胃肠病的诊断；而且，单一标志物因为密度、表面光滑度、形状与消化道中食糜、粪便不同而不能客观反映胃肠道实际运行状况；此外，常需要多次摄片，结果判读含糊。所以，这两种方法至今未能广泛应用，甚至许多医院已经多年不开展此类检查。

有研究采用γ散烁法评估胃肠道传输情况，但受限于缺少设备、专家和处理放射性物质等问题而无法推广使用。

中国专利CN200910014491.4涉及一种专用于人体胃肠道功能检查的标记物及其制备方法，该标记物口服后能在X线下显影，用于功能性胃肠病的诊断。该标记物如硫酸钡(该专利的优选药物)等金属盐类通过粘结材料，制成2mm大小、胃肠道内崩解的颗粒样结构物，并装入胶囊。患者需要口服大量胶囊。然而，由于以下创新性、实用性和经济性的原因，该胃肠功能检查标记物缺乏临床应用价值：(1)单纯功能性胃肠病的X线诊断手段，传统的钡条胃肠道传输通过时间测定和钡颗粒通过及X线下记数方法均比该方法简单、易行；(2)重要的是，近年来，胃肠道动力异常对口服药物在胃肠道中传输的影像也来越受到重视，而该公开专利未能解决此类问题。例如，口服胶囊可能在胃粘液湖里滞留数小时甚至更长时间，这样的药物递送效果，显然会影响药物疗效和医生对药物及病情变化的判断。显然，该方法无法明确胶囊和颗粒在胃肠道内崩解的位置。全消化道长近十米，如果在上消化道，甚至是胃内过早崩解，该诊断方法的诊断效果可能远不如服用大量钡餐的传统消化道钡餐检查，反而增加了制备、加工试剂的成本，造成资源浪费；如果到达中、下消化道才崩解，则无法诊断近端消化道疾病；如果到达远端大肠才崩解，该方法则不如钡灌肠的常规方法经济、简单和有效。所以，该专利所述及的胃肠功能标记物缺乏临床应用价值。

中国专利CN03112182.9公开了X线胃肠造影剂，其特征是在传统硫酸钡等造影剂中加入超细粉末的生物质来源材料或粘结、调味等辅剂及硅油、水等物质，实现强化造影效果、促进胃肠蠕动的目的。中国专利CN92106748.8公开了一种复方对比双重造影剂，其特征在于加入经过刷洗、晒干、粉碎过80目筛的海螵蛸粉，混合均匀制成散剂。其应用目的在于去掉CT扫描伪影，辅助CT诊断病变。这两项专利所公开的技术和方法，无论是对于器质性还是功能性胃肠道疾病的诊断，与传统的硫酸钡造影相比，或许在效果上略有改善，但其繁琐的工艺和原材料供给，都不能满足实用、简易、经济的临床需求。

最近，美国专利US5301679和境外申请的中国专利CN200780043080.7通过胃肠道声音等信息判别胃肠道的传输情况，用于功能性胃肠道疾病的诊断，但其应用价值尚未得到消化病学界的认可，也不涉及与本专利所述及的通过影像诊断、制剂具有定时或定位脉冲崩解等本质特征相关。

发明内容

本发明的目的是为了克服上述问题，提供一种用于胃肠道传输障碍诊断的组合物。

本发明的另一目的是提供上述组合物的用途。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一种胃肠道传输障碍诊断组合物，该能在消化道内定时或定位崩解的组合物由内体(如填充料或片芯等)、包覆内体的外层以及混合在内体或/和外层里的胃肠道传输障碍诊断示踪物质组成。该组合物可以制成丸剂、片剂或胶囊剂等固体制剂。

外层的组分包括崩解聚合物、增塑剂和抗粘剂。所述聚合物(如水溶性聚合物、水不溶性聚合物、可降解性材料等)一般选自直链淀粉、纤维素、纤维素衍生物(如羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素等)、聚乙二醇、卡波姆、丙烯酸树脂、硅胶、明胶、果胶、琼脂塑胶、角斗塑胶、角叉菜胶、卡拉胶、阿拉伯塑胶、茄替胶、黄著胶、阿聚糖、黄原胶、魔芋葡甘聚糖、甘露聚糖、甲壳素、巴西棕榈蜡或蜂蜡等中的一种或多种；所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、丙二醇、邻苯二甲酸二丁酯、甘油三乙酸酯或海藻酸钠等中的一种或多种；所述抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶或甘油单硬脂酸酯等中的一种或多种；所述崩解聚合物、增塑剂与抗粘剂的质量比为10～25∶1～5∶1～5，优选为10～20∶1～4∶2～5，最优选为12～18∶2～4∶2～5。

通过不同的材料组合、配比、用量/厚度或工艺可实现制剂在胃肠道的定位或定时脉冲崩解。定位崩解的条件是：该固体制剂位于胃肠道内，由于胃肠梗阻所致胃肠道内炎症的局部腔内液体环境因子使该制剂崩解；定时崩解的条件是：该制剂的外层成分与胃肠液相互作用，制剂经历溶蚀、溶胀或降解等过程，在预设时间或位置，脉冲式整体崩解。崩解的机制包括以下几种：一是外层受局部病变环境的影响而降解，暴露内体(片芯)或使体液渗入制剂，诱发制剂整体崩解，这些影响因素包括微环境中炎症因子、细菌产物、特定酸碱或特殊体液等；二是外层与胃肠道内体液作用，经历溶蚀或溶胀缓慢过程，在预定时间时，因体液渗入等作用，诱发包括内体(片芯)的整体制剂的脉冲崩解。

无论是定位还是定时崩解制剂，其内体(片芯)都需要满足及时崩解的要求。因此，内体组分中至少一种可溶解、溶胀或崩解的材料(即崩解聚合物)，能实现片芯的脉冲式崩解分散。内体的具体成分包含崩解剂、填充剂、粘合剂、润滑剂，其重量比为3～45∶20～56∶0.8～10∶0.5～6；该内体组分可进一步包含释放调节剂，释放调节剂与崩解剂的重量比为0～65∶3～45，优选0～20∶3～45。其粘合剂选自淀粉、聚维酮、羟丙甲基纤维素、微晶纤维素、纤维素衍生物(如羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素等)的一种或多种；崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、淀粉和微晶纤维素的一种或多种；填充剂选自淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素和硫酸钙的一种或多种；润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶的一种或多种；释放调节剂选自氯化钠、氯化钾、蔗糖、乳糖、甘露醇、果糖、葡萄糖、山梨醇、硫酸钠、硫酸钾、醋酸钠、琥珀酸、柠檬酸、富马酸、枸橼酸、酒石酸、碳酸氢钠或碳酸钠的一种或多种。

本发明的示踪物质可以存在于外层或内体(片芯)中；该示踪标志物至少可用不透X线或使X线衰减的物质，如(a)兼具有治疗作用的成分如枸橼酸铋钾、氧化铋等；或(b)片、丝、环等形状的具有可降解性能的镁、镁合金等金属；或(c)具有不被吸收的重金属及盐(或配合物)，如钛合金、金、硫酸钡等；或(d)含碘造影剂如泛影酸、甲基泛影酸、碘伏醇、碘苯六醇、碘帕醇、碘酞葡胺等；或(e)用于MRI检查的含有钆造影剂如钆磷维塞三钠、钆塞酸二钠、钆喷酸葡胺、钆贝葡胺、钆双胺、钆弗塞胺和钆特醇等。

该组合物中内体、外层与示踪物质的质量比可以为2～10∶1～5∶1～20，优选为2～10∶1～5∶1～10，最优选为2～10∶1～5∶1～5。

本发明的胃肠道传输障碍诊断组合物通过影像示踪物质不同、制剂形状(圆形、椭圆形、三角形、五角星形等)、大小、密度、数量等标志予以识别和区别。本发明所述方法是患者同一批次服入的1粒以上(优选3粒)固体制剂，其穿过胃肠道的最小横截面直径设计优选为市售胶囊内镜的横截面直径11mm。但是，同一批次所给制剂，其在大小、外形、密度、内体标志形态等方面不同，弥补单一示固体制剂受特定解剖环境下滞留和大小局限等而不能客观反映胃肠道传输状况。

本发明所述制剂的制备方法至少包括：通过压片机制备不同体征(大小、外形等)的片芯；然后进行外层上载过程，在包衣锅内通过滚转法完成，或者通过流化床包衣或干压包衣完成以及采用“包芯片”方式压制完成。

接受检查的人或动物在所设计的序列时间内序贯给入含有示踪标志的不同制剂后，因为所给固体制剂将在梗阻位置聚集或受局部炎症、液体等因子作用而崩解，显影剂在局部聚集，有助于体外通过影像检查结果如龛影、充盈缺损、截断性改变、线性狭窄等判断梗阻病变的性质。一般只需接受1次影像检查，即可依赖各批次制剂所在位置和制剂崩解处的影像特征，用于分析判断胃肠道传输功能障碍如炎性小肠或结肠梗阻(包括完全性性梗阻和不全梗阻)、恶性肿瘤所致肠梗阻、克隆恩病、肠结核、肠道间质瘤占位、肠道较大息肉、结肠冗长症、肠道复杂手术后结构变异、肠易激综合征等的诊断和功能性胃肠病的鉴别诊断。

本发明胃肠道传输障碍诊断组合物，其最小横截面直径为2-20mm，优选为市售胶囊内镜的横截面直径，该直径制剂如果在肠内固定位置聚集或崩解，提示该部位存在不能通过胶囊内镜的梗阻的直接依据。

本发明的胃肠道传输障碍诊断组合物可以在制备胃肠道传输功能障碍诊断方面应用，也可以在制备腹部X线成像、CT、MRI或超声影像诊断试剂方面的应用，如X线定位结果指导开腹手术切口位置和大小的选择。

本发明所述固体制剂的使用方法是患者给制剂入胃肠道的方式有口服、通过内镜孔道、胃管腔道、造瘘管腔道、灌肠等途径。患者一次给入1种以上(优选3种)不同外形、密度、大小或含不同示踪物质的丸剂和/或片剂，患者给入超过1次，每相邻2次的时间超过10min至8h。本胃肠道传输障碍诊断组合物在消化道内的定时脉冲崩解的预定时间为2-72h。消化道内的定位崩解的部位是消化道梗阻、狭窄并限制本组合物制剂通过的部位。

本胃肠道传输功能的示踪诊断试剂及方法的建立，在于以下机制和意义：

(1)本发明的胃肠道定位或者定时脉冲崩解的示踪组合物，可以用于肠梗阻部位和性质的判断。示踪制剂聚在梗阻部位形成的淤积胃肠液中，受此微环境中炎症因子、细菌酶、酸碱等作用而外层降解，诱发固体制剂定位崩解；或者与正常体液等作用，固体制剂经历溶蚀或溶胀等过程，达到预设的时间之后，制剂发生脉冲崩解。固体制剂崩解的目的在于：不至于加重梗阻，使病情恶化；同时，崩解的标志物在局部形成的X线下影像特征是判断病变部位性质、梗阻程度的直接依据。

示踪物质如果选枸橼酸铋钾、氧化铋，这两种均具有抑制细菌生长的作用，且枸橼酸铋钾已经在全世界用于消化性溃疡的治疗，氧化铋也已经联合骨水泥进入临床骨科应用；也可以选用常用造影药物硫酸钡、碘伏醇等造影剂。脉冲崩解的示踪物质即显影剂在预想位置崩解之后，在局部聚集，有助于体外通过如X线摄片结果龛影、充盈缺损、截断性改变、线性狭窄等判断梗阻病变的性质和梗阻程度。而传统的消化道钡餐和碘油造影，离不开给入大量的钡餐和含碘造影剂，这对于弯曲冗长的消化道，尤其易于导致影像重叠，严重妨碍观察，而且，严重梗阻者，为避免更多肠内容物大量积聚，禁忌摄入大量造影剂或硫酸钡混悬剂。而本发明所述的丸剂、片剂或胶囊等固体制剂，患者一次给入1粒以上(优选3粒)不同外形、密度、大小或者不同示踪物质的丸剂和/或片剂，崩解后被胃肠液稀释，主要是避免单用1粒时，其在局部崩解后所分散的如不透X线或使X线衰减的物质的量不足以高对比度显示局部病变情况。采用不同批次服入诊断试剂，在于通过各批次标志物的位置和时间推断病变所处在的位置。由于所服入试剂的体积小，并均能在梗阻病变的局部肠液中崩解，所以，无论是否存在严重梗阻甚至完全性肠梗阻，均可以使用，其准确的梗阻程度判断，无论对手术还是保守治疗选择有重要意义。

因此，本发明可用于胃肠道传输功能障碍如炎性小肠或结肠梗阻(包括完全性性梗阻和不全梗阻)、恶性完全性和不全性肠梗阻、克隆恩病、肠结核、肠道间质瘤占位、肠道息肉、结肠冗长症、肠道复杂手术后结构变异等的诊断和鉴别诊断。

(2)患者或动物能够在所设计的序列时间内给入不同丸剂、片剂或胶囊等固体制剂后，通常只需要接受1次体外成像检查，即可全部显示出序贯服入的示踪试剂在胃肠道内的位置和存在状态，从而计算出胃、小肠及结直肠传输时间。每一批次给入到消化道内的示踪丸剂、片剂、颗粒剂或胶囊等固体制剂，优选1粒以上在设计上弥补了在外形、密度、表面光滑度等的试剂，这些试剂弥补了受消化道解剖、食糜或粪便等影响而出现个别滞留或传输迟缓而不能客观反映胃肠道实际运行状况的不足。通过体外1次如X线成像的影像检查即可判读处于不同时间点的内体标志物的位置和状态。

(3)用小肠镜实现全小肠的检查，通常需要经口和经肛两种入路才能完成。但是，临床上如果在一种入路即发现病变的情况下，由于小肠镜的检查费时费力、花费高、风险较大，往往不再施行另一入路的检查。所以，能够在检查前制定最佳入路选择，初步判断梗阻位置是在第一次入路选择中的检查即可找到病变，对患者和小肠镜术者都非常重要，能有效减少小肠镜检查次数、减轻患者痛苦、降低介入医疗操作的风险、减少医疗资源浪费有重要价值。

(4)消化道胶囊内镜检查前，如果考虑到患者存在梗阻或者狭窄病灶，且该病灶可能导致胶囊内镜嵌顿，那么这是胶囊内镜检查的禁忌症，而胶囊内镜嵌顿的后果是需要通过开腹手术或者内镜取出。目前尚无有效方法用于准确评估胶囊内镜检肠道内嵌顿风险。服用本发明所述及的诊断制剂，其穿越胃肠道的最小横截面直径设计优选为市售胶囊内镜的横截面直径11mm，该制剂如果在肠内固定位置聚集或崩解，可以判断该部位存在不能通过胶囊内镜的梗阻。所以，本试剂和方法除排除内镜所致肠梗阻外，还可以判断肠腔狭窄程度，而且，本法有效、简易、安全、经济。

(5)胃肠梗阻的位置一经影像检查如X线定位，如果下一步是为患者施行开腹手术，那么该定位对于手术前选择腹部切口的位置、大小有重要作用，因为最佳位置的切口和大小的确定，能帮助术者在腹腔内准确探查，减少对胃肠器官的牵拉、游离，减少术后肠粘黏等并发症。所以，术前定位梗阻位置，解决了其在肠梗阻，尤其是小肠梗阻手术前和术中的一大困惑。

(6)如果所给入诊断试剂在胃肠道内运行过程中，未遇到可以满足崩解的局部环境，表明不存在明显狭窄病变，所用序贯服药的方法，对于鉴别功能性胃肠病，则发挥较常规钡条GITT检测更为优越的检测作用。具体体现在，患者按照不同批次序贯服入的方法给入不同的大小、标志形态、密度或含不同示踪物质的制剂，依据不同批次试剂在胃肠道内的运行时间和位置可推断胃、小肠、结肠、直肠各段运动能力。所述的丸剂、片剂或胶囊等固体制剂，患者一次给入1粒以上(优选3粒)不同外形、密度、大小或含不同示踪物质的丸剂、片剂或胶囊等固体制剂，避免单用1粒时，可能出现的长时间滞留带来的错误结果。即本诊断试剂和方法，同样可以用于功能性胃肠病的诊断。本法不仅有效、简单、可靠，还弥补了以往各种方法的不足。

具体实施方式

实施例1

按照如下实施例1片芯配方，取标志物I型硫酸钡细粉、淀粉分别过80目筛网，混合均匀，将HPMC(羟丙基甲基纤维素)溶于10mL水中，加入混合好的原辅料制成软材，过16目筛制粒，70℃干燥3小时，过18目整粒，与助流剂硬脂酸镁混合。取大小不同的定制异形(分别为圆形、三角形和五角星形)冲模，压片机压片获得最大直径大小不同的3种片芯，直径分别为4mm、7mm和10mm，用于下一步包衣制备规格不同的成品固体制剂。

实施例1片芯配方

实施例1包衣层配方

按照实施例1包衣层配方，将聚乙二醇、蜂蜡、甘油单硬脂酸酯、甘油三乙酸酯等组分混匀，65℃水浴熔融，混合均匀，于室温下缓缓冷却固化后，研磨粉碎；取衣层材料及片芯，在压片机上再次压片，压制包衣，控制包衣增重15％，即得膜控型硫酸钡示踪脉冲片。本专利的实验结果表明，硫酸钡片剂的CT值是粪便CT值的95-110倍。获得直径为5mm、8mm、11mm的大小不同的片剂(包衣层1mm)。包衣增重(厚度)改变可调节片剂的崩解时滞，本实验结果约为12h。包衣增重还改变不同大小的制剂的密度出现差异。分4批次服用，每次用3颗，其中，包含最大为直径11mm的大中小不同规格的片剂。1次腹部X线平片检查。选择服用时间点为第1、2、3和第4次服药时间距离腹部X线平片检查的时间分别为8h、4h、2h和30min。本剂型最适用于接近下消化道病变和功能性胃肠道病的诊断使用。必要时，可经口服、肌肉注射或者静脉途径在患者服用本诊断制剂前给予促进胃肠动力的药物，患者8h前所服用标志物一般进入结直肠甚至排出体外，4h前、2h前和30min前服用的标志物则可能分别位于回肠或者结肠近段、小肠中段、胃或小肠上段。

体外实验的方法和结果是：取肠镜术中取到的肠液分别于3只试管中，将试管37.2℃水浴保持恒温，再取按照上述方法制备的片剂3粒分别浸泡于其中，固体：液体按照体积比1∶30。结果发现，12h后片剂开始膨胀崩解，硫酸钡在液体中形成白色混悬液。

以临床初步诊断小肠克罗恩病为例，由于小肠克罗恩病可能导致小肠肠腔不同程度狭窄，但是患者拒绝接受不能一次性查明全胃肠病变范围和程度的小肠镜检查，拟行胶囊内镜检查。为评估该患者是否可以顺利地将胶囊内镜排出体外，并诊断评价引起狭窄病变的范围和程度。给患者服用本诊断片剂，其外形最小横截面直径为分别为5mm、8mm、11mm。选择服用时间点为第1、2、3和第4次服药时间距离腹部X线平片检查的时间分别为8h、4h、2h和30min。第1次服用片剂前30min给予胃复安10mg肌肉注射，以促进胃肠动力蠕动加快。

在第1批次片剂服用8h后，完成腹部X线平片检查。在这期间，如果患者排便并排出最大直径的片剂，说明该患者即使存在肠道狭窄，其使用胶囊内镜是安全的。患者如果未解大便，或者未排出片剂，或者只排出小直径的片剂。通过X线结果计数和胃、小肠、结肠、脊椎等常用鉴别标志。可以发现，片剂聚集的位置即使狭窄的位置。

第1批次服用的12h后，第1批次服用3粒片剂均崩解，而之后服用的片剂继续维持原有形态。如果在小肠崩解的是直径8mm和11mm的片剂，而直径5mm片剂是在乙状结肠崩解；同时，第2、3批次服用的片剂聚集在第1批大直径片剂崩解的位置。已经崩解释放的硫酸钡受肠液稀释，在严重狭窄病变位置形成显像突出的充盈缺损，并且清晰显示增生及狭窄病变呈节段性改变。以上结果表明，患者在小肠下段存在不同程度狭窄，呈节段性狭窄，狭窄程度重，其腔体直径＜8mm，并且是施行胶囊内镜检查的禁忌症。

患者在服用片剂后，由于时满即会崩解，不会导致肠梗阻。同理，临床上也可以选择其他时间点摄片，并用于肠道良恶性肿瘤、功能性胃肠病等诊断。

实施例2

按照如下实施例2片芯组方，取标志物碘佛醇、甘露醇、L-HPC(低取代羟丙基纤维素)、氯化钠分别过80目筛网，混合均匀；取淀粉，加水10mL煮沸，放冷制成淀粉浆，加入混合好的辅料中制成软材，过16目制粒，70℃干燥5h，20目整粒，加入硬脂酸镁混匀，取大小不同的定制异形冲模(圆形、三角形和五角星形)，压片机压片获得大小不同的片芯，直径分别为4mm、7mm和10mm。用于下一步包衣制备规格不同的固体制剂。

实施例2片芯配方

实施例2包衣层配方

按照实施例2包衣层配方，将羟丙基纤维素、甲基丙烯酸树脂EUDRAGIT RL100和EUDRAGIT RS100、滑石粉、柠檬酸三乙酯混悬在45ml乙醇中制成包衣液；将片芯置于包衣锅内，调整包衣锅角度为30度，转速30rpm，将包衣液加入喷枪中，调整喷幅和出液量形成喷雾状，对准片芯喷涂，同时利用热风枪送45～70℃热风干燥。在包衣过程中监测片芯的重量变化，本实验设定片芯增重18％，即定时爆破型碘佛醇示踪脉冲片。该制剂膜层具有缓慢的水渗透性，内层片芯吸水膨胀，在特定时间时撑破包衣，完全崩解。

包衣增重还改变不同大小的制剂的密度出现差异。患者分批次服用，每次服用3颗，其中，包含最大为直径11mm的大中小不同规格的制剂。选择服用时间点为第1、2、3和第4次服药时间距离腹部X线平片检查的时间分别为8h、4h、2h和30min。本剂型为定时崩解制剂，可用于全胃肠道内各种类型梗阻、狭窄的程度、性质及位置等的判断，也可用于功能性胃肠病的诊断。必要时，可经口服、肌肉注射或者静脉途径在患者服用本诊断制剂前给予促进胃肠动力的药物，患者8h前所服用标志物一般进入结直肠甚至排出体外，4h前、2h前和30min前服用的标志物则可能分别位于回肠或者结肠近段、小肠中段、胃或小肠上段。

体外实验的方法和结果是：取肠镜术中取到的肠液分别于3只试管中，将试管37.2℃水浴保持恒温，再取按照上述方法制备的片剂3粒分别浸泡于其中，体积固体：液体比按照1∶30。结果发现，8h后片剂开始膨胀崩解。

实施例3

按照如下实施例3片芯配方，将标志物枸橼酸铋钾、淀粉、兼具有赋形剂和微晶纤维素分别80℃烘干12h。取枸橼酸铋钾、淀粉、微晶纤维素、碳酸氢钠分别过80目筛网；聚维酮溶于10ml乙醇溶液，取部分加入混合好的辅料中制成软材，过16目制粒，45℃干燥5h，20目整粒制成碱颗粒；取富马酸粉碎后过80目筛，加入粘合剂制粒后过16目，45℃干燥，20目整粒，制成酸颗粒；取酸碱颗粒按比例混匀，加硬脂酸镁混匀，取大小不同的异形(圆形、三角形和五角星形)冲模，压片机压片获得大小不同的片芯，直径分别为4mm、7mm和10mm。用于下一步包衣制备规格不同的固体制剂。

实施例3片芯配方

实施例3包衣层配方

按照实施例3包衣层配方，将乙基纤维素、受胃肠道内细菌酶作用而酶解的直链淀粉、柠檬酸三乙酯、微粉硅胶于40mL的正丁醇溶液中混悬制得包衣液；将片芯置于包衣锅内，调整包衣锅的角度为30～45度，转速为40rpm，将包衣液加在喷枪里，调整喷枪出液量和喷幅，使包衣液对准片芯形成喷雾，同时利用热风机进行45～75℃热风干燥。在包衣过程中注意对片芯重量的监测，本实例片芯增重约为15％，即定点爆破式脉冲片。因直链淀粉正常体液无法将其降解，而胃肠道梗阻部位存在细菌感染，细菌酶可降解直链淀粉，使得水通过毛细管作用物质渗透入片芯，从而引起片芯中的产气剂作用产生气体迅速崩解片剂，实现定点释放功能。

包衣增重还改变不同大小的制剂的密度出现差异。患者分批次服用，每次服用3颗，其中，包含最大为直径11mm的大中小不同规格的制剂。本专利的实验结果表明，枸橼酸铋钾片剂的CT值是粪便CT值的91-98倍。选择服用时间点为第1、2、3和4次服药时间距离腹部X线平片检查的时间分别为8h、4h、2h和30min。本剂型为定位崩解制剂，可用于全胃肠道内各种类型梗阻、狭窄的程度、性质及位置等的判断，也可用于功能性胃肠病的诊断。崩解释放出的枸橼酸铋钾具有一定的抑菌治疗效果，实现多元化的诊断治疗效应。必要时，可经口服、肌肉注射或者静脉途径在患者服用本诊断制剂前给予促进胃肠动力的药物，患者8h前所服用标志物一般进入结直肠甚至排出体外，4h前、2h前和30min前服用的标志物则可能分别位于回肠或者结肠近段、小肠中段、胃或小肠上段。

体外实验的方法和结果是：取因为肠梗阻行开腹手术而在术中取出的肠梗阻平面以上的积液于3只试管中，将试管37.2℃水浴保持恒温，再取按照上述方法制备的片剂3粒分别浸泡于其中，固体：液体体积比按1∶30。结果发现，4min后开始观察到气泡出现，36min后片剂崩解。

本发明的上述实例仅仅是为了清楚说明本发明所做的举例，而非对本发明的实施方式进行限定，对于所属领域的普通人员来说，还可在上述说明的基础上做出其他不同形式的变化或变动，这里无需也无法对其所实施方式予以穷举，而这些属于本发明之使之所引申的显而易见的变化或变动仍处在本发明的保护范围内。

本发明为设计部分均与现有技术相同技术或可采用现有技术加以实现。

Claims (13)

1.一种胃肠道传输障碍诊断组合物，其特征在于：该能在消化道内定时或定位崩解的组合物由内体、包覆内体的外层以及混合在内体或/和外层里的胃肠道传输障碍诊断示踪物质组成。

2.根据权利要求1所述的胃肠道传输障碍诊断组合物，其特征在于：该组合物制成固体制剂丸剂、颗粒剂、片剂或胶囊剂。

3.根据权利要求1所述的胃肠道传输障碍诊断组合物，其特征在于：所述外层的组分包括聚合物、增塑剂和抗粘剂。

4.根据权利要求3所述的胃肠道传输障碍诊断组合物的外层，其特征在于：所述聚合物选自直链淀粉、纤维素、纤维素衍生物、聚乙二醇、卡波姆、丙烯酸树脂、硅胶、明胶、果胶、琼脂塑胶、角斗塑胶、角叉菜胶、卡拉胶、阿拉伯塑胶、茄替胶、黄著胶、阿聚糖、黄原胶、魔芋葡甘聚糖、甘露聚糖、甲壳素、巴西棕榈蜡或蜂蜡中的一种或多种；所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、丙二醇、邻苯二甲酸二丁酯、甘油三乙酸酯或海藻酸钠中的一种或多种；所述抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶或甘油单硬脂酸酯中的一种或多种；所述聚合物、增塑剂与抗粘剂的质量比为10～25∶1～5∶1～5。

5.根据权利要求1所述的胃肠道传输障碍诊断组合物的内体，其特征在于：所述内体的组分中至少含有一种实现片芯的脉冲崩解分散的可溶解、溶胀或崩解的材料。

6.根据权利要求5所述的胃肠道传输障碍诊断组合物的内体，其特征在于所述内体成分包含崩解剂、填充剂、粘合剂、润滑剂，其重量比为3～45∶20～56∶0.8～10∶0.5～6；该内体组分进一步包含释放调节剂，其中，释放调节剂与崩解剂的重量比为0～65∶3～45。

7.根据权利要求6所述的胃肠道传输障碍诊断组合物的内体，其特征在于：粘合剂选自淀粉、聚维酮、羟丙甲基纤维素、微晶纤维素、纤维素衍生物的一种或多种；崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、淀粉和微晶纤维素的一种或多种；填充剂选自淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素和硫酸钙的一种或多种；润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶的一种或多种；所述释放调节剂选自氯化钠、氯化钾、蔗糖、乳糖、甘露醇、果糖、葡萄糖、山梨醇、硫酸钠、硫酸钾、醋酸钠、琥珀酸、柠檬酸、富马酸、枸橼酸、酒石酸、碳酸氢钠或碳酸钠的一种或多种。

8.根据权利要求1所述的胃肠道传输障碍诊断组合物，其特征在于：所述示踪物质选自枸橼酸铋钾、氧化铋、镁、镁合金、钛合金、金、硫酸钡、泛影葡胺、泛影酸钠、碘达酸甲胺、碘酞葡胺、碘苯六醇、碘帕醇、碘伏醇、甲泛葡胺、钆磷维塞三钠、钆塞酸二钠、钆喷酸葡胺、钆贝葡胺、钆双胺、钆弗塞胺和钆特醇中的一种或多种。

9.根据权利要求1所述的胃肠道传输障碍诊断组合物，其特征在于：组合物中内体、外层与示踪物质的质量比为2～10∶1～5∶1～20。

10.根据权利要求1所述的胃肠道传输障碍诊断组合物，其特征在于：该组合物的粒径最小横截面直径为2～20mm。

11.权利要求1所述的胃肠道传输障碍诊断组合物在制备胃肠道传输功能障碍、腹部X线成像、CT、MRI或超声影像诊断试剂方面的应用。

12.根据权利要求1所述的胃肠道传输障碍诊断组合物，其特征在于：该组合物在消化道内的定时脉冲崩解的预定时间为2-72h。

13.根据权利要求1所述的胃肠道传输障碍诊断组合物，其特征在于：该组合物在消化道内的定位崩解的部位是消化道梗阻、狭窄并限制本组合物通过的部位。