CN102048728A - 青蒿素衍生物在制备治疗克罗恩病的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种青蒿素衍生物在制备治疗克罗恩病的药物中的应用，所述的青蒿素衍生物选自青蒿琥酯、或者蒿甲醚、或者SM905。青蒿素衍生物通过抑制Th1/Th17免疫应答、抑制核因子-κB活化而达到治疗克罗恩病的目的。相比于现有的药物，青蒿素衍生物的副作用少且轻，在治疗类风湿性关节炎一年随访中仅见个别病例一过性网织红细胞下降和肝功能损害，保肝治疗无需停药即能恢复。因此，青蒿素衍生物能为患者长期服用，可以维持治疗而达到有效治疗目的。
Description
技术领域：
本发明涉及生物医药领域，尤其涉及青蒿素衍生物，特别是一种青蒿素衍生物在制备治疗克罗恩病的药物中的应用。
背景技术：
现有技术中，用于治疗克罗恩病的药物有糖皮质激素、5-氨基水杨酸、免疫抑制剂如硫唑嘌呤等、抗肿瘤坏死因子-α单克隆抗体等。目前的治疗目标是缓解症状，并维持缓解。
5-氨基水杨酸：推荐用于轻中度患者，可以维持治疗，副作用相对最少，但对多数患者的症状控制不佳。
糖皮质激素：用于5-氨基水杨酸不能控制的中重度患者，能缓解症状，但不能愈合黏膜溃疡，副作用相对较多，无维持缓解作用。
免疫抑制剂：用于激素无效或依赖及激素诱导缓解后的维持治疗，疗效远远优于5-氨基水杨酸和糖皮质激素，能愈合黏膜溃疡，但副作用多，不推荐为一线用药。免疫抑制中最常用的是硫唑嘌呤，副作用发生率高，尤其是骨髓抑制，绝大多数中国患者不能长期耐受，达不到治疗目的。
抗肿瘤坏死因子-α单克隆抗体：其疗效高，有维持缓解作用，长期应用费用高昂，一般家庭无法承受；且必须与免疫抑制剂或糖皮质激素合用，易发生条件致病菌感染，我国是结核高发地区，临床应用受限制，约有30％的患者对其无应答。
克罗恩病是全消化道非特异性炎症性疾病，病因不明，目前的研究结果提示其发生是因肠道屏障受损，某些微生物进入肠黏膜，被树突状细胞、抗原提呈细胞和巨噬细胞摄取，刺激IL-12、IL-23、IL-4、IL-6等细胞因子分泌。其中IL-12促使初始T细胞向Th1细胞分化，并分泌γ-干扰素、肿瘤坏死因子-α等，触发Th1型反应；而IL-23在TGF-β、IL-6存在时促使初始T细胞向Th17细胞分化，并分泌IL-17、IL-6、肿瘤坏死因子-α等。Th1/Th17免疫应答致炎症，肠黏膜的免疫缺陷使炎症持续不愈，慢性发展。炎症反应中核因子-κB通路过度活化，5-氨基水杨酸、糖皮质激素、肿瘤坏死因子-α单克隆抗体都有直接或间接抑制核因子-κB活化和/或干扰免疫应答作用而达到治疗目的。
青蒿素是从传统中草药黄花蒿中分离得到的倍半萜内酯化合物，被广泛用于抗疟治疗，对传统抗疟药耐药的恶性疟原虫有显著疗效。双氢青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯、蒿乙醚等青蒿素衍生物对疟疾同样有效。青蒿素类药物对于疟疾引起的发烧的退热见效快，约32h可退热，而其他药物需2-3d，对抗氯喹疟疾也有效。另外，高剂量使用青蒿素对动物有神经毒性和胎毒性，但应用于人类相对安全。近年来的研究显示，青蒿素类药物对肿瘤细胞有杀灭作用，主要通过诱导凋亡的途径实现，对于正常细胞几乎无细胞毒性。
青蒿琥酯的结构式为：
二氢青蒿素的结构式为：
蒿甲醚的结构式为：
SM905的结构式为：
发明内容：
本发明的目的在于提供一种青蒿素衍生物在制备治疗克罗恩病的药物中的应用，所述的这种青蒿素及青蒿素衍生物要解决现有技术中药物治疗克罗恩病副作用大、效果不理想的技术问题。
本发明提供了一种青蒿素衍生物在制备治疗克罗恩病的药物中的应用。
进一步的，所述的青蒿素衍生物选自青蒿琥酯、或者二氢青蒿素、或者蒿甲醚、或者SM905。
青蒿琥酯、二氢青蒿素、蒿甲醚、SM905等青蒿素衍生物都具有抑制核因子-κB活化的抗炎作用，同时也能抑制Th1/Th17免疫应答，在治疗类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮的临床应用中显示出有效性，其免疫抑制作用可用于治疗克罗恩病。
本发明与已有技术相对照，其效果是积极和明显的。青蒿素衍生物通过抑制Th1/Th17免疫应答、抑制核因子-κB活化而达到治疗克罗恩病的目的。相比于现有的药物，青蒿素衍生物的副作用少且轻，在治疗类风湿性关节炎一年随访中仅见个别病例一过性网织红细胞下降和肝功能损害，保肝治疗无需停药即能恢复。因此，青蒿素衍生物能为患者长期服用，可以维持治疗而达到有效治疗目的。
附图说明：
图1是乙醇对照组中小鼠结肠组织光镜检查(放大40倍)的照片。
图2是三硝基苯磺酸模型组中小鼠结肠组织光镜检查(放大40倍)的照片。
图3是青蒿琥酯治疗组中小鼠结肠组织光镜检查(放大40倍)的照片。
图4是乙醇对照组中小鼠结肠黏膜核因子-κB p65免疫组织化学染色(放大400倍)的照片。
图5是三硝基苯磺酸模型组中小鼠结肠黏膜核因子-κB p65免疫组织化学染色(放大400倍)的照片。
图6是青蒿琥酯治疗组中小鼠结肠黏膜核因子-κB p65免疫组织化学染色(放大400倍)的照片。
图7是生化法检测三组小鼠结肠组织髓过氧化物酶(MPO)活性的示意图。
图8是采用ELISA试剂盒检测三组小鼠结肠黏膜肿瘤坏死因子-α含量示意图
图9是采用ELISA试剂盒检测三组小鼠结肠黏膜IL-17含量示意图
图10是采用ELISA试剂盒检测三组小鼠结肠黏膜γ-干扰素含量示意图。
具体实施方式：
实施例1：动物分组和结肠炎模型的建立
C57BL/6小鼠(由中国科学院上海动物实验中心)随机分成3组，分别为乙醇对照组、三硝基苯磺酸模型组和青蒿琥酯治疗组，每组6只。三硝基苯磺酸组和青蒿琥酯治疗组小鼠结肠炎模型建立：小鼠轻微麻醉后，软管插入肛门约4cm，缓慢注入三硝基苯磺酸/乙醇溶液0.1ml；乙醇对照组注入乙醇溶液0.1ml，倒置约60s，放回笼中。灌肠后约8小时，青蒿琥酯治疗组小鼠腹腔注射青蒿琥酯150mg/kg/天(广西桂林南药股份有限公司)，乙醇对照组和三硝基苯磺酸模型组注射等体积碳酸氢钠溶液。连续7天，观察和记录疾病活动指数(见表1)。
表1：
实施例2：组织学检查
实验第8天处死小鼠，取血清保存于-70℃冰箱；剖腹，取肠保存于液氮中。肉眼观察结肠变化并进行大体评分，标准为：结肠溃疡，结肠和腹膜粘连，结肠壁增厚，黏膜水肿四个参数，各参数严重程度从正常(0分)至最严重(4分)分4级，大体评分为四个参数评分的平均值。取病变最明显结肠组织固定于10％福尔马林液中，常规石蜡包埋，切片，苏木素-伊红染色，光镜观察组织学改变并评分，标准为：0分：无炎症；1分：结肠轻微炎症；2分：结肠中有较少量炎症细胞如中性粒细胞、淋巴细胞等浸润；3分：大量的炎症细胞如中性粒细胞、淋巴细胞等浸润，高血管密度，结肠壁增厚；4分：炎症细胞透壁浸润，杯状细胞缺失，高血管密度，结肠壁增厚(如图1、图2和图3和表1所示)。
实施例3免疫组织化学染色及结果判定
采用SP法进行核因子-κBp65免疫组织化学染色，具体操作步骤按核因子-κBp65 SP免疫组织化学染色试剂盒说明书(福建迈新生物技术开发有限公司)进行。结果判断包括两方面：(1)阳性染色强度分级：0级为阴性，无细胞染色；1级为弱阳性，细胞内出现散在的黄色颗粒；2级为中度阳性，细胞内出现少量棕黄色颗粒；3级：细胞内出现大量棕黄色颗粒。(2)阳性细胞数分级：0级为阴性，无细胞染色；1级为阳性细胞数≤10％；2级为阳性细胞数11％～50％；3级为阳性细胞数51％～80％；4级为阳性细胞数＞80％。阳性标记分数＝阳性染色强度分级×阳性细胞数分级。(如图4、图5和图6和表所示)。
表1
与青蒿琥酯治疗组比较*p＜0.05；#p＜0.01
小鼠疾病活动指数、大体评分、组织学评分、核因子-κB评分在青蒿琥酯治疗组与三硝基苯磺酸模型组的比较中有统计学意义，但与乙醇对照组比较也达到统计学意义，说明青蒿琥酯能有效抑制小鼠结肠炎症，但未能达到正常水平。
实施例4 ELISA检测结肠组织匀浆细胞/炎症因子含量
剪取一块小鼠结肠组织冰上匀浆，离心取上清，Brandford法蛋白质定量。γ-干扰素、IL-17、肿瘤坏死因子-α分别按γ-干扰素、IL-17和肿瘤坏死因子-α的ELISA检测试剂盒说明书(R&D公司分装)操作并绘制标准曲线，求得每个样品含量，结果以pg/g表示。
小鼠结肠组织髓过氧化物酶(MPO)活性，按MPO生化法检测试剂盒说明书操作(如图7、图8、图9和图10所示)，MPO活性、γ-干扰素、IL-17、肿瘤坏死因子-α在小鼠结肠中的含量在青蒿琥酯治疗组与三硝基苯磺酸模型组比较p＜0.05；与乙醇对照组比较p＞0.05，说明青蒿琥酯能抑制炎症组织中MPO活性、γ-干扰素、IL-17、肿瘤坏死因子-α的表达，通过抑制免疫反应达到治疗小鼠结肠炎症的目的。
上述实施例均采用SPSS11.5统计学软件包，非参数资料总体分析采用Kruskal Wallis检验，组间对比分析采用Wilcoxon秩和检验，ELISA检测结果采用单因素方差分析，p＜0.05为差异有统计学意义；p＜0.01为差异有显著统计学意义。
上述实施例采用了青蒿琥酯来做实验的，青蒿琥酯在肝内转化成二氢青蒿素而发挥作用，因此青蒿琥酯和二氢青蒿素都能够治疗克罗恩病。青蒿琥酯或者二氢青蒿素片剂口服，1-2片，一日二次～三次，就可以起到良好的治疗效果，并且适合于长期口服治疗。本发明人采用上面同样的实验过程来进行试验，发现蒿甲醚和SM905也能抑制炎症组织中MPO活性、γ-干扰素、IL-17、肿瘤坏死因子-α的表达，通过抑制免疫反应达到治疗小鼠结肠炎症的目的，具有和青蒿琥酯同样的治疗效果。
Claims (2)
1.一种青蒿素衍生物在制备治疗克罗恩病的药物中的应用。
2.如权利要求1所述的青蒿素衍生物在制备治疗克罗恩病的药物中的应用，其特征在于：所述的青蒿素衍生物选自青蒿琥酯、或者二氢青蒿素、或者蒿甲醚、或者SM905。
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