CN102030759A - 一类噻吩并吡啶衍生物及制备方法与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类结构新颖的噻吩并吡啶衍生物，以及它的制备方法和用途，属于医药领域；经药理实验证明式4所示的噻吩并吡啶衍生物对人肝癌细胞HepG2具有明显的增殖抑制作用，而这种增殖抑制作用是通过诱导细胞凋亡而实现；该类3-氨基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺衍生物作为主要活性成分制备得到新的抗肿瘤药物，为肿瘤的治疗提供了新的选择。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一类结构新颖的3-氨基-6-芳基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺类化合物，和其制备方法及在制备抗肿瘤药物组合物中的用途。
背景技术
恶性肿瘤已成为危害人类健康和生存的重要杀手，特别是近年来，随着环境的恶化，恶性肿瘤的发病率已出现明显的上升趋势。目前在我国，癌症是仅次于心血管疾病的第二死亡原因，尽管近年来对其治疗取得了一些进展，随着新一代化疗药物如吉西他宾、格力卫等的应用，患者的生存获得一定益处，但大多数癌症患者的预后仍较差，死亡率高。因此，研发新型特别是具有崭新母体结构的抗肿瘤药物或从现有的化合物中筛选出新的抗肿瘤药物已成为当务之急。
发明内容
发明人在先前对激光激酶A(Aurora-A)抑制剂的筛选中，发现了一个先导化合物，该化合物体外对人肝癌细胞株HepG2显示了良好的细胞增殖抑制活性。在接下来对该化合物的结构优化中，发明人自行设计路线(该化合物的合成之前没有文献报道)合成得到了该化合物，并合成了一些结构类似物(该部分工作已申请中国专利，发明名称为：2-甲酰胺基噻吩并吡啶衍生物制备方法及医药用途，申请号为：200810046188.8)。
在该专利申请的基础上，发明人继续进行了合成噻吩并吡啶新衍生物的深入研究，所做的工作如下：
1、按照如下的反应合成路线，以芳香酮1为原料，首先与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMF DMA)反应得到烯胺酮2，接着与氰基硫代乙酰胺关环得到中间体6-芳基-3-氰基吡啶-2-硫酮3，后再与氯乙酰胺关环得到3-氨基-6-芳基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺类系列化合物4。该类化合物体外对人肝癌HepG2细胞株的增殖有明显抑制作用，有成为抗肿瘤药物的良好前景。
2、发展了两步一锅法合成关键中间体6-芳基-3-氰基吡啶-2-硫酮3的新工艺。两步一锅法具体操作如下：芳香酮1与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMFDMA)反应完后，直接减压蒸馏除去过量的DMF DMA，粗品不经纯化直接与氰基硫代乙酰胺环化得到产物。该工艺与以前的分步法相比，一是避免了过滤洗涤烯胺酮的操作，二是提高了关键中间体3的两步总产率。
3、筛选了烯胺酮2与氰基硫代乙酰胺的反应条件，提高了该步反应产率。发明人筛选了碱，溶剂和反应温度，发现当碱为1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)和N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(TMEDA)，以乙醇为溶剂，回流3小时取得了最好的产率。
具体实施方式
以下通过对若干具体化合物合成实例的实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明；但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述的实例；凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1 3-氨基-6-(3-甲氧基苯基)噻吩[2，3-b]并吡啶-2-甲酰胺(4a)的制备
将间甲氧基苯乙酮(5g，33.3mmol)与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMFDMA)(9.2ml，69.3mmol)加热回流，直至原料反应完全，冰浴冷却反应液，抽滤析出固体，用冷石油醚和冷乙醇洗涤滤饼，干燥得到黄色固体5.2克，产率75％，直接用于下一步反应。
将上述烯胺酮固体(1g，4.9mmol)，2-氰基硫代乙酰胺(0.74g，7.35mmol)，1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)(0.54g，2.45mmol)溶于8ml无水乙醇中，加热回流至反应完全，冷却反应液至室温，用稀盐酸调节反应体系至中性，抽滤析出固体，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥得到黄色固体1.0克，产率85％，直接用于下一步反应。
将上述化合物(1g，4.2mmol)悬浮于6mlDMF之中，加入10％KOH水溶液(3ml)，室温搅拌下加入氯乙酰胺(0.5g，5.0mmol)，室温搅拌20分钟，再加入10％KOH水溶液(3ml)，升温至85℃，直至反应完全，冷却反应液，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥得到黄色固体0.95克，产率75％。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.87(s，3H)，7.06(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.19(br，2H)，7.22(br，2H)，7.44(t，J＝8.0Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，8.51(d，J＝8.4Hz，1H)；
ESI-MS(m/z，％)：334.16(M+Cl-)
m.p.：234-236℃.
实施例2 3-氨基-6-(3-氟苯基)噻吩[2，3-b]并吡啶-2-甲酰胺(4b)的制备
将间氟苯乙酮(5g，36.2mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMF DMA)(10ml，73.1mmol)加热回流，直至反应完全，冰浴冷却反应液，抽滤析出固体，用冷石油醚和冷乙醇洗涤滤饼，得到黄色固体4.8克，产率69％，直接用于下一步反应。
将上述烯胺酮固体(1g，5.2mmol)，2-氰基硫代乙酰胺(0.8g，7.7mmol)，1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)(0.6g，2.6mmol)溶于8ml无水乙醇中，加热回流至反应完全，冷却反应液至室温，用稀盐酸调节反应体系至中性，抽滤析出固体，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥得到黄色固体0.92克，产率76％，直接用于下一步反应。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.14(d，J＝7.6Hz，1H)，7.45(t，J＝7.8Hz，1H)，7.56-7.63(m，2H)，7.70(d，J＝10.0Hz，1H)，8.18(d，J＝7.6Hz，1H)，14.31(br，1H).
m.p.：198-200℃.
将上述固体(1g，4.5mmol)悬浮于8mlDMF之中，加入10％KOH水溶液(2.7ml)，室温搅拌下加入氯乙酰胺(0.5g，5.4mmol)，室温搅拌20分钟，加入10％KOH水溶液(2.7ml)，升温至85℃，直至反应完全，冷却反应液，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥得到黄色固体1.08g，产率84％。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.22(br，2H)，7.23(br，2H)，7.33(dt，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.58(q，J＝7.3Hz，1H)，7.99(d，J＝10.4Hz，1H)，8.08(d，J＝7.6Hz，1H)，8.11(d，J＝8.8，1H)，8.54(d，J＝8.4Hz，1H).
ESI-MS(m/z，％)：286.24(M-H+).
m.p.：253-255℃.
实施例3 3-氨基-6-(3，4-二氯苯基)噻吩[2，3-b]并吡啶-2-甲酰胺(4c)的制备
将3，4-二氯苯乙酮(5g，26.5mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMFDMA)(8ml，53.53mmol)加热回流，直至反应完全，冰浴冷却反应液，抽滤析出固体，用冷石油醚和冷乙醇洗涤滤饼，干燥得到棕红色固体5.7克，产率88％，直接用于下一步反应。
将上述烯胺酮固体(1g，4.1mmol)，2-氰基硫代乙酰胺(0.6g，6.2mmol)，1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)(0.5g，2mmol)溶于8ml无水乙醇中，加热回流至反应完全，冷却反应液至室温，用稀盐酸调节反应体系至中性，抽滤析出固体，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥得到棕红色固体1.1克，产率97％，直接用于下一步反应。
将上述固体(2g，7.1mmol)悬浮于13mlDMF之中，加入10％KOH水溶液(4.2ml)，室温搅拌下加入氯乙酰胺(0.8g，8.5mmol)，室温搅拌20分钟，加入10％KOH水溶液(4.3ml)，升温至85℃，直至反应完全，冷却反应液，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥得到黄色固体4.32g，产率90％。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.24(br，4H)，7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，8.14-8.20(m，2H)，8.42(d，J＝2.0Hz，1H)，8.56(d，J＝8.4Hz，1H)；ESI-MS(m/z，％)：373.97(M+Cl-).
m.p.：240-242℃.
实施例4 3-氨基-6-(2，4-二氯苯基)噻吩[2，3-b]并吡啶-2-甲酰胺(4d)的制备
将2，4-二氯苯乙酮(5g，26.5mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMFDMA)(8ml，53.53mmol)加热回流，直至反应完全，冷却反应液至室温，除去残余DMF DMA，得到红褐色油状物。
将上述油状物，2-氰基硫代乙酰胺(6g，60mmol)，1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)(3.5g，2.1mmol)溶于80ml无水乙醇中，加热回流至反应完全，冷却反应液至室温，用稀盐酸调节反应体系至中性，抽滤析出固体，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥得到砖红色固体7.4克，两步产率50％。
将上述固体(2g，7.1mmol)悬浮于13mlDMF之中，加入10％KOH水溶液(4.2ml)，室温搅拌下加入氯乙酰胺(0.8g，8.5mmol)，室温搅拌20分钟，加入10％KOH水溶液(4.3ml)，升温至85℃，直至反应完全，冷却反应液，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥得到黄色固体1.6g，产率70％。
1H-NMR(400Hz，DMSO-d6)：δ7.23(s，2H)，7.25(s，2H)，7.58(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.70(t，J＝8.4Hz，2H)，7.80(d，J＝1.6Hz，1H)，8.54(d，J＝8.0Hz，1H).
ESI-MS(m/z，％)：359.15(M+Na+).
m.p.：254-256℃.
实施例5 3-氨基-6-(3，5-二三氟甲基苯基)噻吩[2，3-b]并吡啶-2-甲酰胺(4e)的制备
将3，5-二三氟甲基苯乙酮(5g，19.52mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMFDMA)(5ml，39.43mmol)加热回流，直至反应完全，冰浴冷却反应液，抽滤析出固体，用冷石油醚和冷乙醇洗涤滤饼，得到黄色固体3.6克，产率60％，直接用于下一步反应。
将上述烯胺酮固体(2g，6.4mmol)，2-氰基硫代乙酰胺(0.84g，8.4mmol)，1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)(0.64g，3.2mmol)溶于20ml无水乙醇中，加热回流至反应完全，冷却反应液至室温，用稀盐酸调节反应体系至中性，抽滤析出固体，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥得到砖色固体0.85g，产率39％，直接用于下一步反应。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.34(d，J＝7.6Hz，1H)，8.24(d，J＝8.0Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.50(s，1H)，14.61(br，1H).
m.p.：190-192℃.
将上述固体(0.85g，2.44mmol)悬浮于8mlDMF之中，加入10％KOH水溶液(1.7ml)，室温搅拌下加入氯乙酰胺(0.3g，2.9mmol)，室温搅拌20分钟，加入10％KOH水溶液(1.7ml)，升温至85℃，直至反应完全，冷却反应液，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥得到黄色固体0.5g，产率50％。
1H-NMR(400Hz，DMSO-d6)：δ7.26(br，4H)，8.23(s，1H)，8.38(d，J＝8.4Hz，1H)，8.63(d，J＝8.4Hz，1H)，8.81(s，2H).
ESI-MS(m/z，％)：440.39(M+Cl-).
m.p.：216-219℃.
实施例6 3-氨基-6-(4-苯基苯基)噻吩[2，3-b]并吡啶-2-甲酰胺(4f)的制备
将对苯基苯乙酮(10g，47.56mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMFDMA)(13.14ml，96.07mmol)加热回流，直至反应完全，冰浴冷却反应液，抽滤析出固体，用冷石油醚和冷乙醇洗涤滤饼，得到黄色固体11.4克，产率95％，直接用于下一步反应。
将上述烯胺酮固体(3g，11.9mmol)，2-氰基硫代乙酰胺(1.6g，15.5mmol)，1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)(1.31g，6mmol)溶于30ml无水乙醇中，加热回流至反应完全，冷却反应液至室温，用稀盐酸调节反应体系至中性，抽滤析出固体，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥得到砖色固体3.3g，产率95％，直接用于下一步反应。
1H-NMR(400Hz，DMSO-d6)：δ7.18(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44(t，J＝7.8Hz，1H)，7.52(t，J＝7.6Hz，2H)，7.77(d，J＝7.2Hz，2H)，7.88(q，J＝19.2Hz，4H)，8.17(d，J＝8.0Hz，1H)，14.28(br，1H)
ESI-MS(m/z，％)：287.23(M-H+)
m.p.：＞230℃.
将上述固体(1.3g，4.5mmol)悬浮于8mlDMF之中，加入10％KOH水溶液(3.2ml)，室温搅拌下加入氯乙酰胺(0.5g，5.4mmol)，室温搅拌20分钟，加入10％KOH水溶液(3.2ml)，升温至85℃，直至反应完全，冷却反应液，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥得到黄色固体1.5g，产率94％。
1H-NMR(400Hz，DMSO-d6)：δ7.20(br，2H)，7.23(br，2H)，7.41(t，J＝7.0Hz，1H)，7.51(t，J＝7.4Hz，2H)，7.77(d，J＝7.6Hz，2H)，7.84(d，J＝8.0Hz，2H)，8.11(d，J＝8.4Hz，1H)，8.29(d，J＝8.0Hz，2H)，8.53(d，J＝8.4Hz，1H).
ESI-MS(m/z，％)：344.36(M-H+)
m.p.：＞280℃
实施例7 3-氨基-6-(2-噻唑)噻吩[2，3-b]并吡啶-2-甲酰胺(4g)的制备
将2-乙酰基噻唑(10g，47.56mmol)，N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMFDMA)(13.14ml，96.07mmol)加热回流，直至反应完全，冰浴冷却反应液，抽滤析出固体，用冷石油醚和冷乙醇洗涤滤饼，得到红色固体7.4克，产率85％，直接用于下一步反应。
将烯胺酮固体(1g，5.5mmol)，2-氰基硫代乙酰胺(0.8g，8.2mmol)，1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)(0.6g，2.7mmol)溶于8ml无水乙醇中，加热回流至反应完全，冷却反应液至室温，用稀盐酸调节反应体系至中性，抽滤析出固体，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥得到红褐色固体0.87g，产率68％，直接用于下一步反应。
1H NMR(400Hz，DMSO-d6)：δ7.48(s，1H)，8.13(s，2H)，8.23(s，1H).
ESI-MS(m/z，％)：217.98(M-H)+.
m.p.：221-222℃.
将上述固体(1g，4.5mmol)悬浮于8ml DMF之中，加入10％KOH水溶液(2.7ml)，室温搅拌下加入氯乙酰胺(0.5g，5.4mmol)，室温搅拌20分钟，加入10％KOH水溶液(2.7ml)，升温至85℃，直至反应完全，冷却反应液，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥得到黄色固体1.1g，产率87％。
1H-NMR(400Hz，DMSO-d6)：δ7.25(br，2H)，7.27(br，2H)，7.95(d，J＝3.2Hz，1H)，8.05(d，J＝2.8Hz，1H)，8.18(d，J＝8.0Hz，1H)，8.57(d，J＝8.4Hz，2H)；
ESI-MS(m/z，％)：275.12(M+H+).
m.p.：＞280℃
试验例1 关键中间体6-芳基-3-氰基吡啶-2-硫酮3的合成工艺研究
烯胺酮2与氰基硫代乙酰胺在碱性条件下环合得到关键中间体6-芳基-3-氰基吡啶-2-硫酮3，反应方程式如下：
通过对碱，溶剂和反应温度三个反应条件的筛选(如表1所示)，发现碱的种类对产率影响很大，与文献经常使用的无机碱(氢氧化钾水溶液，乙醇钠，叔丁醇钾等等)和有机碱(三乙胺，哌啶等等)相比，当碱为二叔胺1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)和N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(TMEDA)，产率明显提高。以1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)为碱，以乙醇为溶剂，回流3小时取得了最好的产率。
表1烯胺酮2与氰基硫代乙酰胺反应的条件筛选
注：DMF为N，N-二甲基甲酰胺，DBU为1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，DIPEA为N，N-二异丙基乙基胺，DABCO为1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，TMEDA为N，N，N’，N’-四甲基乙二胺的缩写。a：氰基硫代乙酰胺为1.5当量，其它氰基硫代乙酰胺为1.1当量。
在合成关键中间体6-芳基-3-氰基吡啶-2-硫酮3时，我们发展了一种新的两步一锅法合成工艺，即：烯胺酮2可不经纯化，直接将过量的N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMF DMA)减压除去，粗品可直接与氰基硫代乙酰胺反应，3的产率较之前的分步法明显提高，且提高了工作效率，减少了工作量。
表2两步一锅法与分步法产率对照
注：产率均为分离产率，两种工艺的产物熔点一致；-表示未进行相应操作，所以没有相应产率。
两步一锅法通用操作：
将间甲氧基苯乙酮(1当量)与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMF DMA)(2-3当量)加热回流，直至反应完全，后减压除去过量DMF DMA，得到的粗品可以直接用于下一步反应。将上述粗品(1当量)，2-氰基硫代乙酰胺(1.5当量)，1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)(0.5当量)溶于无水乙醇中，加热回流至烯胺酮反应完全，冷却反应液至室温，用稀盐酸调节反应体系至中性，抽滤析出固体，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥得到的粗品可以直接用于下一步反应。
具体例子：
将间甲氧基苯乙酮(30g，200mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMFDMA)(56ml，404mmol)加热回流直至间甲氧基苯乙酮反应完全，冷却反应液至室温，旋出多余的DMF DMA，然后向残余物中加入2-氰基硫代乙酰胺(30g，300mmol)，1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)(20g，100mmol)和400ml乙醇，加热回流2-4小时，冷却反应液至室温，加入稀盐酸调节反应体系至中性，抽滤，用无水乙醇洗涤滤饼，真空干燥得到真空干燥得到黄色固体38.7克，两步产率80％，m.p.：234-236℃。(分步法操作详见实施例1，两步产率64％，m.p.：234-236℃)。
分步法通用操作
将间甲氧基苯乙酮(1当量)与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMFDMA)(2-3当量)加热回流，直至反应完全，冰浴冷却反应液，抽滤析出固体，用冷石油醚和冷乙醇洗涤滤饼，得到的固体可以直接用于下一步反应。
将上述固体(1当量)，2-氰基硫代乙酰胺(1.5当量)，1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)(0.5当量)溶于无水乙醇中，加热回流至烯胺酮反应完全，冷却反应液至室温，用稀盐酸调节反应体系至中性，抽滤析出固体，滤饼用无水乙醇洗涤，即得到粗品可以直接用于下一步反应。
具体例子见实施例1-7中4a-4g的合成。
试验例2细胞增殖抑制实验
1、实验材料
RPMI-1640、DMEM、胎牛血清、胰酶等购自Gibco BRL公司(InvitrogenCorporation，USA)，顺铂，阿霉素，溴化噻唑蓝四唑(MTT)、二甲亚砜(DMSO)为Sigma公司(USA)产品。化合物4a-4g在体外实验时用DMSO配制成10mM储存液，置于4℃冰箱避光保存备用，临用时再用培养基稀释至所需浓度。
细胞系及培养：本实验所用的人肝癌细胞株(HepG2)购于美国ATCC公司。
人肝癌细胞株(HepG2)，用含10％胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素的DMEM完全培养基、5％CO2、37℃培养。
2、实验方法(MTT法)
用完全培养液调整细胞浓度为2×104/mL，接种于96孔板，每孔200μL，培养24小时后，分别用不同剂量的化合物4a-4g(终浓度分别为5，2.5，1.25，0.625，0.312，0.16g/ml)处理细胞作为实验组，同时用等体积的空白溶剂作为对照组，对照组的DMSO浓度为0.1％(0.1％的DMSO对细胞增殖无影响)。每个组设5个复孔，37℃，5％CO2培养。培养48小时后，每孔加入5mg/mL MTT试剂20μL，继续培养2h，弃上清，再加DMSO 150μL，振荡混匀15min，用酶标仪(λ＝570nm)测定吸光度(A)值(A值与活细胞数成正比)，取其平均值。相对细胞增殖抑制率(％)＝(溶剂对照组A570-实验组A570)/溶剂对照组A570×100％。同时，根据相对细胞增殖抑制率计算出半数抑制浓度(IC50)来表示化合物对肿瘤细胞增殖抑制作用。
3、实验结果
化合物4a-4g在不同肿瘤细胞株上的相对细胞增殖抑制作用见下表3：
表3体外抑制HepG2细胞增殖实验(相对细胞增殖抑制率，％)
化合物4a-4g作用人肝癌细胞HepG2后，随化合物浓度增高，抑制作用增强，各剂量组与溶剂对照组相比，相对细胞增殖抑制率差异均有统计学意义(P＜0.05)。其中尤以化合物4a，4b，4c，4d，4g有明显的抗HepG2细胞增殖活性。
化合物4a-4g，相应2-取代甲酰胺化合物，及阳性对照物(顺铂和阿霉素)对照处理HepG2细胞48h的半数抑制浓度(IC50)见下表
表4体外抑制HepG2细胞增殖试验(IC50，μM)
注：以上IC50为重复试验三次的结果；；-表示相应产物未合成。
如上表所示，该类化合物2位取代基的结构对活性影响很大，将取代的甲酰胺结构变为相应未取代的甲酰胺结构，该类化合物对人肝癌细胞株HepG2细胞增殖抑制活性可以明显提高。
4a，4c体外对人肝癌HepG2细胞株的增殖的抑制作用明显强于阳性对照阿霉素和顺铂，有成为抗肿瘤药物的良好前景。
Claims (6)
1.一类具有如下通式4的噻吩并吡啶衍生物：
式中R为
2.如权利要求1所述的衍生物的制备方法，其反应步骤如下：
1)以芳香酮1为原料，与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛反应得到烯胺酮2；
2)烯胺酮2再与氰基硫代乙酰胺关环得到中间体6-芳基-3-氰基吡啶-2-硫酮3；
3)中间体6-芳基-3-氰基吡啶-2-硫酮3再与氯乙酰胺关环得到3-氨基-6-芳基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺类系列化合物4；
式中R为
3.如权利要求2所述的衍生物的制备方法，其特征在于中间体3的结构式如下：
式中R为
4.如权利要求3所述的衍生物的制备方法，其特征在于化合物的关键中间体3的制备包括如下步骤：
其特征在于，两步反应在一个反应容器中进行，中间体烯胺酮不需要分离纯化，步骤为芳香酮1与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛反应，反应完成后，直接减压蒸馏除去过量的N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛，粗品直接与氰基硫代乙酰胺在碱催化作用下环化，得到关键中间体3。
5.如权利要求4所述的衍生物的制备方法，其特征在于碱为1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，N，N，N’，N’-四甲基乙二胺。
6.如权利要求1所述的衍生物，其特征在于衍生物及其药学上可接受的盐在制备用于抗肿瘤的药物中的用途。
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