CN101946263A - 获得血管中钙化沉积不稳定性的定量度量的方法 - Google Patents

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Abstract

提供了一种通过计算机实施的处理至少一部分血管的图像以获得表示所述血管中钙化沉积不稳定性之度量的方法，所述血管包含至少一处钙化沉积，所述方法包括对一处或多处钙化沉积进行定位和标注。利用对所述钙化沉积进行标注而获得的信息，所述方法还包括计算反映a)和b)之一或两者的度量：a)各钙化沉积的圆度偏差集合，以及b)多达至少一个阈值，其程度能使各钙化沉积彼此间隔开。

Description

获得血管中钙化沉积不稳定性的定量度量的方法
技术领域
本发明涉及获得血管中钙化沉积(calcific deposit)不稳定性的定量度量的方法。
背景技术
目前，心血管病(CVD)是发达国家中最常见的死亡原因，每年CVD引起几乎一百万例死亡。尽管大量的流行病学和介入研究表明，CVD发病率和流行的显著下降与健康生活方式以及对风险因子的鉴定和治疗有关，但是CVD死亡率仍然严重。猝死于CVD的女性中有三分之二没有之前已识别的症状。
已经确定了用于评估CVD风险的大多数可能风险因子。因此，不太可能通过鉴定其它独立风险因子来充分识别处于危险中的患者，因为可能已经鉴定了更具优势的因素。因此，已提议将几种多元分析模型用于人群中风险的评估。例如，已经设计了SCORE(全身冠状动脉风险评估(Systemic Coronary Risk Evaluation))系统以提供评估CVD风险的标准方法。此系统已被开发用来定义针对CVD预防的生活方式、风险因子和治疗靶标。
然而，所述SCORE系统和已设计出的其它类似系统均依赖于对与人有关的多个独立变量(例如年龄、性别、吸烟习惯、体重、身高等)的采集，这些变量然后通过计算机处理以评估CVD风险。这些方法不包括考虑心血管系统本身的物理状态。
因为似乎已经鉴定了所有主要风险因子，所以注意力已转移到对主要风险因子的进一步理解、分析、自动化和简化上。目前，与主动脉钙化有关的许多兴趣都致力于涉及遗传、冠状动脉钙化、临床血管病、胆固醇和抑郁的发现上。许多研究表明主动脉和冠状动脉钙之间相关联。在II型糖尿病患者中，已经表明主动脉钙化是临床血管疾病的独立风险因子。由所有这些研究可见，很显然，主动脉钙化是心血管病的重要因素。
Kauppila等(Kauppila，Polak，Cupples，Hannan，Kiel，Wilson″New indices to classify location，severity and progression of calcific lesions in the abdominal aorta：a 25-year follow-up study″)描述了一种用于测定主动脉钙化程度的逐节段评分系统。其评分系统的最大共同点被称为主动脉钙化严重程度评分系统“AC24”。为了AC24评分系统，根据4块腰椎骨L1-L4的位置以及前壁和后壁将动脉的腰部放射照片分为8个节段，如图1所示。根据节段中可视钙的量，每一节段给出0-3的值。具体而言，0表示没有主动脉钙化沉积；1-沿主动脉纵向壁少于1/3的小的分散的钙化沉积；2-主动脉纵向壁的1/3或更多但是小于2/3被钙化；3-纵向壁的2/3或更多被钙化。就AC24评分而言，将后壁和前壁二者之单个区域的评分进行加和。
AC24评分系统旨在提供一种简单、低成本的亚临床血管疾病评估方法。分成节段具有几个优点，因为当钙化斑块分布在整个腰部主动脉中时，分段法将仅得到大评分。然而，当对主动脉不同节段进行分级时，该方法仍然严重依赖于临床医生的观察。此外，所述方法不能区分单个钙化的严重度和分散度。在此方面，相近评分可能导致一个节段严重钙化或者几个节段轻微钙化的情形。
发明内容
根据本发明的第一个方面，提供了一种通过计算机实施的处理至少一部分血管的图像以获得表示血管中钙化沉积不稳定性之度量的方法，所述血管包含至少一处钙化沉积，所述方法包括对一处或多处钙化沉积进行定位和标注，利用对所述钙化沉积进行标注而获得的信息来计算反映a)和b)之一或两者的度量：a)各钙化沉积的圆度偏差集合(aggregate of the deviations from roundness)，以及b)多达至少一个阈值，其程度能使各钙化沉积彼此间隔开。
本发明人发现，就生物学方面而言，分布在血管大部分中的数目较多的小钙化沉积比相同面积中较少较大的沉积发生心血管疾病的风险更大。本发明人还发现，当钙化沉积随着生长而增长时患者可能发生心血管疾病事件的风险高，所述钙化沉积相对不稳定。因为其大小是相对于血管大小而言的，所以大的密集的钙化沉积可能引起严重关注，但是就导致心血管疾病事件方面而言，其可能是相当稳定和安全的。相比而言，数个小的钙化沉积由于其大小可能看起来不严重，但是其导致心血管疾病事件的风险可能更大，因为它们与更大的增长风险相关联。单个钙化物的增长范围也增大，因为钙化物的外缘变得更不规则并且偏离圆形。
通过上述方法，本发明人将钙化沉积在血管中的分散度和沉积增长范围中的一个或两个因素纳入考虑，以提供有关钙化稳定程度的指标。
这与AC24系统形成对比，在所述AC24系统中，给定数目的大小相等的钙化物可得出相等评分，而不管它们是否彼此相邻或者沿主动脉分散，并且不考虑沉积的形状。
在一个优选的实施方案中，对一处或多处钙化沉积进行定位和标注包括对每个所述钙化沉积的边界进行定位和标注以及计算反映a)和b)之组合的度量，其是通过以下获得的：计算钙化沉积所占据的面积；将每个所述钙化沉积的边界向外扩展相当于实物大小图像的4mm至20mm的距离x；计算所扩展钙化沉积所占据的面积；以及通过比较经扩展钙化沉积的面积与未扩展钙化沉积的面积来计算比较指数(comparative index)以获得所述度量。
对血管中钙化沉积的边界进行扩展可得出各钙化沉积可生长到何种程度的指标。在此方面，对钙化沉积边界进行扩展可描述在钙化沉积形成之前但在血管图像中看不到的分子作用。通过以固定距离扩展单个钙化物(calcification)的边界，彼此贴近和至少位于所述固定距离内的任何钙化沉积都将扩展到彼此内。当计算所述度量时，相邻的经扩展的钙化沉积的重叠区将仅仅考虑一次。因此，所述度量能真实地反映钙化沉积可增长到何种程度。
优选地，所述方法还包括计算钙化沉积的数目并用所述数目对所述比较指数进行加权。通过比较经扩展钙化沉积的面积和未扩展钙化沉积的面积来对钙化数目进行加权，以提供血管中钙化程度和发生心血管疾病相关风险的增强的度量。
优选地，所述边界扩展之距离x相当于实物大小图像的7mm至10mm。更优选地，所述距离x相当于实物大小图像的约8.9mm。
健康主动脉的典型直径是约20mm-25mm。病态主动脉的典型直径可高达60mm-65mm。在一个实施方案中，钙化物边界扩展了主动脉直径的约1/6至1/2。
优选地，所述扩展一处或多处钙化沉积之边界的步骤包括扩大每个钙化沉积的边界。
在一些实施方案中，钙化沉积的边界可利用任何合适的结构元件来扩大，使边界扩展的距离为约x。
例如，可以边长2x的平方来扩大一处或多处钙化沉积的边界。在一个优选的实施方案中，以半径为x的圆来扩大一处或多处钙化沉积的边界。
在一个实施方案中，沿着每个分开的钙化沉积的边界的点以固定距离x向外移动或者(如果更近时)移动至主动脉壁，或者至相邻钙化沉积的未扩展边界。防止每个钙化面积的边界扩展超过动脉壁或邻近钙化沉积将给出对于钙化沉积可能增长的真实预测。
此外和/或作为选择，用于计算反映b)之度量的方法包括确定钙化沉积的凸壳(convex hull)以及通过计算凸壳周长和凸壳内面积之一来获得代表凸壳的值。
钙化沉积的凸壳定义了围绕钙化沉积的最短路径，其将每个钙化沉积封闭起来。当钙化沉积更分散地遍布于血管中时，凸壳增加。
优选地，所述方法还包括计算表示钙化沉积总面积的值并将所述代表凸壳的值除以所述总面积。
作为选择和/或另外地，所述方法还包括计算钙化沉积的数目以及获得表示乘积的值，所述乘积是通过钙化沉积的数目乘以代表凸壳的值而得到的。
在一个替代性实施方案中，用于计算反映a)之度量的方法包括确定每个单个钙化沉积的凸壳，通过计算凸壳周长和凸壳内面积之一获得代表每个凸壳的值，将代表凸壳的值相加，计算表示钙化沉积总面积的值以及将代表凸壳的值的总和除以钙化沉积的总面积。
在一个实施方案中，计算反映a)的度量包括获得表示计算每个钙化沉积的周长平方与面积之比值的结果的值以及将所述比值相加。
在一个替代性实施方案中，计算反映a)的度量包括获得表示计算钙化沉积的周长总和之平方与面积总和之比值的结果的值。
如上所述，本发明人发现，当单个钙化沉积的外缘变得更不规则并且单个钙化沉积偏离圆形时，单个钙化物的增长速度可能增加。当钙化沉积偏离圆形并且外缘变得更不规则时，周长面积比增加。
此外和/或作为选择，计算反映a)或b)的度量还包括计算表示钙化沉积的分形维数(fractal dimension)的值。
优选地，所述方法还包括计算Hausdorff维数或者利用盒计数法(box-counting method)来计算表示分形维数的值。
在较低的网格分辨率下，当利用盒计数法时，当分形维数随钙化沉积更分散而增加时，测定主动脉内钙化沉积分散的指标。如果所述网格相对大，如果钙化沉积分散，则占网格更大百分数的盒将被至少一部分钙化沉积所占据。
在较高网格分辨率下使用盒计数法时，可测定各钙化物外缘不规则度的指标，并且分形维数随钙化沉积外缘变得更不规则而增加。如果网格相对小，如果钙化沉积的边缘较不规则，则占网格更大百分数的盒将被至少一部分钙化沉积所占据。
此外和/或作为选择，计算反映b)的度量还包括计算表示钙化沉积之熵的值。
如果所有钙化沉积都彼此贴近，那么钙化沉积的熵将回归到比如果钙化沉积分散地遍布于血管中更低的评分。
作为选择和/或另外地，计算反映b)的度量还包括计算表示钙化沉积间距离之总和的值。
虽然本发明适用于任何血管，但在一个优选的实施方案中，所述血管是动脉，在一个更优选的实施方案中，所述血管是主动脉。
在上述实施方案中，高评分通常表示缺乏钙化稳定性并且表示患者可能发生心血管病事件的风险更高。然而，应当理解的是，可获得相反的度量，或者可将其它已知数学方法用于所述测量，使得较低的评分表示缺乏稳定性。
尽管原则上将本发明定义为由数字化图像获得重要信息的方法，但是，其当然同样适于用作用于实施所述方法的计算机指令系统，或者用作适当程序化的计算机。
下文将参照附图描述本发明的实施方案，其中：
图1图示现有技术中用于腰部主动脉钙化的评分系统；
图2显示下部区域中具有钙化沉积的腰部主动脉的x射线图；
图3显示图2的腰部主动脉的x射线图，其中已标注了主动脉和主动脉中各处钙化沉积的边界；
图4显示根据本发明实施方案的一个实例的具有经扩展的各钙化沉积边界的主动脉图；
图5示例性地图示说明了形状的扩展；
图6显示利用不同方法进行的死亡对存活的比值比。比值比是以10％最高风险的患者相比于剩余患者而言CVD/癌症死亡率对比存活氯给出的。利用适当组合的逻辑回归模型的似然比(likelihood ratio)，将差异显著性表示为*p＜0.05，**p＜0.01，****p＜0.001。
图7显示根据主动脉钙化的面积和分布对AC24和MACD指数进行评分的实例，表明仅MACD同时受到损伤面积和分布二者的影响；以及
图8显示在本发明方法的研究中所用的研究人群和亚人群。
下文将特别参照对主动脉x射线图的分析来描述本发明。然而，应当理解的是，所述方法可适用于主动脉的其它医学图像，例如DXA、计算机断层扫描成像(CT)或磁共振。此外，本发明不限于对主动脉图像的分析，还可适用于其它血管。
制备用于分析的图像的第一步是在图像中画出腰部主动脉壁的轮廓。图2显示了腰椎和腰部主动脉部分的图像，其中在所述腰部主动脉中具有钙化沉积4。在腰椎L1至L4上标注用于椎体高度度量的6个点，如图3所示，由此可确定和标注所述腰部主动脉。有关如何画出主动脉轮廓的进一步信息见于Lauze F等(“Towards automated detection and segmentation of aortic calcifications from radiographs”；proc of SPIE medical imaging 2007；6512)以及Conrad-Hansen等(“Quantifying calcification in the lumbar aorta on x-ray images″in N.Ayache，S.Ourselin，and A.Maeder，editors；Medical Image Computing&Computer-Assisted Intervention；Lecture Notes in Computer Science，第4792卷，第352-359页，Springer，2007”)中。
第二步是画出位于主动脉中的每个单个钙化沉积的轮廓。对边界的标注可手工进行或者利用de Bruijne(“Shape particle guided tissue classification”in Mathematical Methods in Biomedical Image Analysis(MMBIA)，2006)和Conrad-Hansen等(“A pixelwise inpainting-based refinement scheme for quantizing calcification in the lumbar aorta on 2Dlateral x-ray images”，SPIE Medical Imaging-Image Processing，2006)中所述的粒子滤波技术进行。
基于对钙化沉积的标注，可用计算机计算下述有关钙化沉积和主动脉之几何轮廓的严重程度评分。此外，利用这些标注，还可计算已知的钙化严重度评分，例如AC24。
面积分数(面积％)-被钙化沉积覆盖的投射腰部(L1-L4)主动脉的面积百分比。面积百分比可与斑块和内腔之间界面的表面积相关，赋予主动脉中央部分更多的权重，并且这可间接与破裂风险相关。
壁沉积物厚度百分数(厚度％)-沿主动脉壁的钙化沉积的平均厚度占主动脉宽度的百分数。位于主动脉中的斑块的宽度可与主动脉中的流体动力阻力相关，从而与血压相关，已知血压是CVD的主要风险因子。
壁分数(壁％)-被钙化沉积覆盖的腰部(L1-L4)主动脉壁的百分比。
长度分数(长度％)-其中钙化沉积存在于任何位置(前部、后部或内部)的主动脉长度的分数。被动脉粥样硬化覆盖的腰部主动脉壁的长度分数可与斑块和内腔之间界面的表面积相关，并因此间接与破裂风险相关。
钙化沉积的数目(NCD)-腰部区域(L1-L4)中不同钙化沉积的数目。钙化沉积的数目可与具有增长潜力的独立病变的数目相关。因此，多个小的钙化可表示增长的多个可能来源。
在本发明的一个优选实施方案中，对钙化的标注用于计算下述度量：
动脉粥样硬化形态分布(MAD)因子-模拟的动脉粥样硬化过程总程度除以可视钙化斑块面积的度量。所述MAD因子提供基于所有钙化沉积面积的度量并且考虑在钙化形成之前的看不到的分子活动。因此，MAD因子是延伸超出x射线可视的钙化外缘的度量。
总之，计算可视钙化沉积的总面积，即位于各标注边界内的钙化的总面积。然后，以相同量扩展每个不同钙化沉积的标注边界，并计算经扩展的钙化沉积的总面积，即位于各个经扩展的标注边界内的钙化的总面积。MAD因子是钙化的总扩展面积除以可视(未扩展)钙化总面积的结果。
如果将沿每个钙化沉积的边界的点从钙化沉积中央向外移动距离x，则相邻钙化沉积或者彼此距离在x内的特定钙化沉积之相邻部分的扩展边界将重叠。MAD因子与钙化斑块的相对可能增长相关，其中两个或更多个相邻钙化沉积的重叠扩展仅仅计算一次。同样，边界的扩展可限于主动脉壁内的扩展。因此，如果钙化沉积离主动脉壁的距离小于x，则所述边界可仅最多扩展至主动脉壁。这使得能获得提供钙化沉积之可能扩展的真实指示的度量。
当达到某一阈值时，当各区域分布在主动脉大部分中时，MAD因子通常大。在此方面，如果至少两个钙化沉积彼此间的距离小于x，则将仅仅考虑钙化沉积的相对接近性。如果所有钙化沉积彼此之间的距离均大于x，则所述经扩展的边界将会不重叠。
MAD因子还考虑单个钙化沉积的形态。具体地，当各钙化沉积的形状偏离圆形时，钙化沉积的扩展百分数将比相同面积的更圆钙化沉积的大。同样，当钙化沉积的外缘变得更不规则时，钙化沉积的扩展百分数将比外缘更平的钙化沉积的大。因此，与相同面积的钙化沉积相比，更伸展的沉积物得出更坏的预后。
图4显示本发明实施方案的一个实例，其举例说明可能的钙化面积增长。第一步是定位主动脉壁22并标注每个钙化区域24的边界。图4显示了7个不同的钙化区域24。沿每个钙化区域各边界的点(未显示)在基本上垂直于每个各自点之切线的方向上向外延伸。所述点从原始边界向外移动相同距离，得到扩展边界26，如图4所示。
各边界的扩展受到主动脉壁和其它相邻钙化物的限制，例如，如图4所示，第一个钙化物28的边界贴近主动脉壁22。因此，在该方向上，所述边界最多仅扩展至主动脉壁22。同样，在钙化物32、34彼此贴近处，各边界最多仅扩展至相邻钙化物的最初未扩展边界，并且重叠面积仅仅考虑一次。
在一个具体的实施方案中，利用200像素(相当于实际大小8.9mm)的组合半径通过反复形态膨胀实施的grass-fire方程模拟动脉粥样硬化过程的总程度。边界可通过对应于实物大小距离(例如4mm至20mm或7mm至10mm)的像素数来扩展。通常，健康主动脉的直径为约20mm至25mm。病态主动脉的直径可比健康主动脉宽约40mm至50mm。因此，钙化边界可扩展主动脉直径的1/6至1/2。如果所分析图像的分辨率变化，则可以以对应于上述范围内的合适实物大小扩展的合适像素数来扩展边界。
图5图示举例说明一般形状40的扩展。为了扩展形状40，例如半径为r的圆42在方向A上沿形状40外缘滚动。经扩展的形状44由圆42的圆周确定，其外缘距离所述原始形状40的距离为r。
该方法可例如在钙化区24上数字化实施，如图4所示。
或者，对钙化区增长的预测可基于之前由Kuhl，R Maas，G Himpel，AMenzel(″Computational modelling of artherosclerosis-A first approach towards a patient specific simulation based on computer topography″，BMMB 6，321-331，2007)提出的钙化沉积发展实例的增长模型。
动脉粥样硬化钙化形态分布(MACD)指数-通过钙化沉积的数目(NCD)衡量的动脉粥样硬化形态分布(MAD)因子。MACD指数通过将MAD因子乘以钙化沉积数目而将钙化沉积数目及其相对增长同时纳入考虑。单独地，所述MAD因子不能解释分散的且扩展边界不重叠的多个小钙化沉积。通过将钙化沉积的数目纳入计算中，可获得对于血管中钙化的可能进展和发生心血管疾病之相关风险的增强的度量。在此方面，就生物学方面而言，在血管大部分中分布的较多数目的小钙化沉积表明了发生心血管疾病的风险比相同面积上较少但更大的沉积的风险要大。
惯性矩-为转动质心的每个单个钙化像素所需的能量近似值的总和。为了计算惯性矩，首先需要定位钙化沉积的总质心。惯性矩等于每个钙化像素与所述质心之距离的平方和。因此，如果总共100个钙化像素以多个小钙化沉积的形式分散在主动脉中，那么这将导致比100个钙化像素形成一个较大钙化沉积的更大的惯性矩。惯性矩提供了关于钙化像素(以及从而钙化沉积)之分开程度的度量，而对其形状依赖性很小。
为了提供代表钙化进展之可能风险的更有意义的度量，可将惯性矩乘以钙化沉积总面积或NCD的度量。
凸壳-包含所有钙化沉积的最小凸集。所述凸壳等于围绕每个钙化沉积的最短路径，其将每个钙化沉积封闭起来。计算凸壳周长或凸壳内面积提供了钙化沉积分散度的度量。当钙化沉积更分散时，该值增加。为了获得可能发生心血管疾病之风险的更有意义的度量，可将凸壳乘以钙化沉积的数目或总钙化面积。
也可计算各钙化沉积的凸壳。各钙化沉积的凸壳将等同于所述钙化沉积周围的最短路径，因此可给出各钙化沉积不规则度的一些指标。为了提供有用的表示钙化沉积总圆形偏离度的度量，可由代表各钙化沉积的凸壳的周长或面积的总和除以钙化沉积总面积来获得。
形状指数-各钙化物的周长和面积之间关系的度量。在一个实施方案中，总形状指数是通过计算每个钙化沉积的周长平方与面积的比值并将所述比值相加而获得的：
或者，在一个优选的实施方案中，以钙化沉积周长之和的平方与总面积的比值来计算所有钙化物的总形状指数：
当各钙化沉积的周长相比于各自面积而言增加时，所述形状指数将增加。因此，当各钙化物偏离圆形并且由于不规则而各自周长增加时，所述形状指数增加。
分形维数-提供关于图案是否是空间填充性(space filling)的度量。在较低分辨率下，当分形维数随钙化沉积分散度增加而增加时，测定主动脉内钙化沉积分散度的指标。利用盒计数法，如果网格相对大，如果钙化沉积分散，则网格百分数较大的盒将被钙化沉积的至少一部分所占据。
在较高分辨率下，当钙化沉积的外缘变得更不规则时，可测定各钙化物外缘的不规则性的指标，并且分形维数将增加。利用盒计数法，如果网格相对小，如果钙化沉积的外缘不规则，则网格百分比较大的盒将被钙化沉积的至少一部分所占据。
熵-主动脉中钙化像素无序性的度量。在给定的分辨率下，比方说4×4像素的网格，计算每个4×4平方内的钙化像素数。假设每个4×4图块是通过I鉴定的并且钙化像素数为n(i)，则总钙化像素数为N＝sum_i n(i)。那么钙化像素属于第i个图块的概率将是p(i)＝n(i)/N。此分布的熵将是H＝sum_i-P(i)log p(i)。如果所有钙化沉积落入几个图块中，那么其为一个小的数。如果钙化沉积更分散，则此数将增加。
钙化沉积间距离的定量-各钙化沉积间间隔的度量。作为一个实例，这可通过利用两个钙化沉积最近点之间的标准欧氏距离制备所有钙化沉积的最小生成树来测量。各钙化沉积的最近点之间的总距离可用于测定主动脉中钙化沉积的分散度。
上述每个度量均可单独使用以提供表示主动脉中钙化严重程度的度量。然而，为了验证结果或者为了提供可重复的结果，可将不同的方法组合使用。
当钙化物稳定性降低时，预计由如上述不同度量得到的评分将增加，因此，出现CVD事件的风险增加。然而，应当理解的是，可利用不同的数学方程式获得相似的有用结果，以获得当主动脉中钙化稳定性降低时可降低或以不同方式表现的结果。
利用上面获得的信息，本发明人研究了通过自动图像分析由主动脉钙化物获得的信息(例如数目、长度、宽度、形态和图案)是否可促进对处于动脉粥样硬化加快和相关副作用之风险增加的绝经后女性的鉴定。还研究了常用的风险评估方法(例如SCORE卡或弗雷明汉点评分(Framingham point score)或个体风险因子(例如胆固醇或甘油三酯水平))是否可在预测CVD相关死亡方面为高级图像分析或通过x射线进行的动脉粥样硬化钙化提供额外的信息。
主动脉斑块钙化是导致成熟为钙化纤维脂肪斑块的长程分子事件的末期，所述分子事件包括但不限于：炎症、巨噬细胞浸润、泡沫细胞生成、脂质累积和处理以及平滑肌细胞凋亡。这导致胶原合成和血管完整性受损，随后，导致纤维帽变弱并产生动脉粥样硬化斑块，其更易于破裂。重要地是，在X射线上检测和分析的钙化仅仅限于钙化核心，并且不包括周围的高度重建和纤维化的坏死组织和区域。因此，通过X射线上的简单钙化测量低估了病变区域。
因此，如上所述，在一个优选的实施方案中，本发明人利用通过数学建模和模式识别导致的区域增强，其中斑块形态学和生物学的具体识别可使得能通过弗雷明汉系统利用传统动脉粥样硬化评分来测量相对风险，利用例如数目、长度、宽度、形态和模式。
下面描述利用MAD因子和其它度量进行的具体研究。研究人群由308名年龄为48-76岁的女性组成，她们之前参加流行病学队列研究。通过问卷招募最初的人群。在2000-2001年，对这些女性进行随访。在被邀请再访的8593名女性中，随机选出308名，她们自从首次访问以来全都具有8-9年间隔，是绝经后女性并且在检查中的单次放射照片上可看到腰部主动脉。在这308名女性中，52名在再访前死亡。在这52名中，20名死于CVD(38％)，27名死于癌症(52％)，5名死于其它原因(10％)。在观察期死亡的52名个体的信息是通过丹麦卫生部登记中心获得的，其中随访率为100％。
在基线时采集的人口统计学特征和风险参数是年龄、体重、身高、身体质量指数(BMI)、腰围和臀围、收缩压和舒张压、经治疗的高血压、经治疗的糖尿病、吸烟、定期消费酒精和每日消费咖啡以及每周健身活动。利用血液分析仪，获得空腹葡萄糖和脂质特征(总胆固醇、甘油三酯、HDL0胆固醇(HDL0C)、LDL-胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白(apoA和apoB)的度量。
记录腰部主动脉(L1-L4)的侧位X射线。利用Vidar Dosimetry Pro Advantage扫描仪使图像数字化，所述扫描仪利用44.6μm2的像素大小在12位灰阶上提供9651×4008像素的图像分辨率。受过训练的放射线学者在Sectra放射线读数单元上利用Matlab运行环境通过手写标注软件标注数字化图像。放射线学者按指令标注用于测量L1-L4脊椎高度的4个角点和2个侧斜点，然后画出主动脉轮廓，最后画出腰部主动脉中可视的每个单个钙化沉积的轮廓。所用软件能编辑标注和进行数字变焦用于准确标注。最后，请注意是否钙化沉积与主动脉前壁和/或后壁相关。
除非另外指明，否则所示的数据表示为平均值±SEM。为了对比目的，通过年龄、腰围和甘油三酯浓度对组进行调整。通过双侧异方差Student’s-t检验来检验差异。如果p＜0.05，则认为差异是统计学显著性的。
通过调整影响一种标志物的另一种标志物进行标志物的比较。当所调整的标志物可显著(p＜0.05)区分存活组和死亡组时，认为所述标志物携带其它信息。通过互相调整另一种标志物并测试上述其它信息来比较标志物。此外，进一步利用Mantel-Haenszel 95％置信区间(Mantel N，Haenszel″Statistical aspects of the analysis of data from retrospective studies of disease″J National Cancer Inst 1959；22(4)：710-748)通过90％分位数之比值比来比较标志物。通过对不同比值比的Breslow-Day(Breslow NE，Day NE″Statistical methods in cancer research.Volume I-the analysis of case-control studies″IARC Sci Publications 1980；(32)：5-338)检验进行Tarone调整(Tarone RE″On heterogenenity tests based on efficient scores″Biometrika 1985；72(1)：91-95)来测试比值比差异。利用Fisher线性判别分析(LDA)将标志物进行线性组合。当将LDA与分位数分析相组合时，用计算机计算LDA权重和分位数阈值并以留一法(leave-one-out fashion)评价。当p＜0.05时检验被认为是统计学显著性的。
在体格标志物和代谢标志物中，通过大多数标志物将存活者和死亡者分开：年龄(p＜0.001)、腰/臀比(p＝0.005)、收缩压BP(p＜0.001)、葡萄糖(p＝0.03)、胆固醇(p＝0.006)、甘油三酯(p＜0.001)和ApoB/ApoA(p＝0.003)。通过年龄、腰围和甘油三酯浓度调整后，代谢标志物或体格标志物均未显示总括性死亡率(all-cause mortality)的任何预测值，如下文所示。
所有划分到死亡组(除了其它原因死亡组之外)的主动脉钙化标志物均表现得显著更明显，与代谢/体格标志物不同，与存活组相比，死亡组中所有主动脉钙化标志物的评分都显著更高，甚至在用年龄、腰围和甘油三酯调整之后也是如此。
Figure BPA00001197241500151
存活者与仅CVD死亡者相比差异较大，但是显著性降低，因为患者数目较少。厚度％和面积％表明与CVD组相比无显著性差异(p＝0.66，p＝0.60)，但是在组合CVD/癌症组中则稍具有显著性(p＝0.03，p＝0.04)。
钙化沉积的数目(NCD)提供了单个标记物间的最高显著性和预测能力(p＜0.001，CVD/癌症)。合并的MACD指数提供了所有死亡组(除其它原因死亡之外)的最高显著性(低至p＝0.00000008，未调整)。
在针对NCD的影响而调整AC24之后，在存活者和死亡者之间未发现显著性差异(p＝0.34)。然而，调整AC24之后，NCD仍然提供显著性差异(p＝0.003)。通过AC24或NCD调整之后维持显著性的唯一标志物为MAD因子(分别为p＝0.03和p＝0.01)和面积％(分别为p＝0.003和p＝0.02)。通过NCD和MAD因子调整后面积％失去显著性(p＝0.53)。
所表现出的NCD标志物和组合MACD指数的CVD/癌症死亡率之比值比分别为11.6和19.9。相比而言，多变量风险SCORE卡和弗雷明汉点评分分别得出5.0和5.2的统计学显著性较低的OR。将AC标志物与代谢/体格标志物相组合并未显著提高比值比，如下文所示。然而，甘油三酯通常改善除MACD指数之外的所有结果。
图6比较了标志物，其中NCD表现出比AC24评分显著更高的比值比(p＝0.04)。MACD指数显著高于任何其它标志物(SCORE p＝0.02，弗雷明汉p＝0.02，AC24 p＝0.0004，面积％p＝0.009，甘油三酯p＝0.009。总胆固醇p＝0.0002)，NCD除外(p＝0.37)。划分到仅CVD死亡组中得出与MACD指数比值比为21时相似的结果，其显著高于任何其它标志物(SCORE OR 4.8m，p＝0.04；弗雷明汉OR 2.8，p＝0.006；AC24 OR 3.1，P＝O.007；面积％OR 2.4，p＝0.004；甘油三酯OR 5.1，p＝0.06；总胆固醇OR 4.2，p＝0.03)。
MACD指数能比代谢体格标志物将存活者(ROC曲线下面积0.85)与CVD死亡者更好地分开(SCORE 0.80，弗雷明汉0.78，甘油三酯0.68，总胆固醇0.76)。当与甘油三酯浓度相组合时，MACD指数与前述任何评分的组合导致ROC曲线下面积高达0.89，从而提供低风险范围内的最大改善。
一般来说，所有直接AC标志物均能将存活者与死亡者分开。但是，钙化沉积的数目(NCD)提供更好的分开，就比值比而言甚至更显著。这可能与甚至小的钙化沉积可适时发展成脆弱的动脉粥样硬化损伤这一事实有关。MACD指数衡量NCD与MAD因子，提供了最好的分开和最高的比值比。
上文所述的用在MAD因子和MACD指数中的斑块形态放大可得出可用于将患者划分到与之前所用的动脉粥样硬化评分相比更大相对风险的组中的信息。
在根据本发明方法的另一个实施例中，我们研究了基线和8.3年后随访时MACD和AC24与传统风险因子的关联性，以确定可解释这些指数的不同性能的生物学参数。对年龄为48-76岁的308名女性追踪8.3±0.3年。利用腰部射线照片定量AAC。基线数据包括年龄、体重、血压、血脂和葡萄糖水平。使用皮尔森相关系数(Pearson correlation coefficient)来测试相关性。
在基线时，在所有患者中，MACD与血液葡萄糖相关(r2＝0.1，P＜0.001)并且与传统风险因子的相关性程度更小(P＜0.01)。在对基线生物学参数与随访钙化评估之相关性的纵向分析中，我们发现LDL-胆固醇、HDL/LDL和ApoB/ApoA比值与MACD显著相关(P＜0.01)。在基线和随访时均表现出钙化的患者子集中，所有胆固醇水平均与MACD指数显著相关(P＜0.01)。AC24指数与这些参数不相关。
在1992-93年，通过问卷调查招募了生活在哥本哈根地区的686名绝经后女性，以参加针对多个代谢风险因子在CVD和骨质疏松发病机理中之作用的研究。8.3±0.3年后进行随访。在观察期间死亡的95名个体的信息是通过丹麦卫生部登记中心获得的，其中随访率为100％。129名女性离开哥本哈根地区或者不希望参加随访研究，在研究结束时没有提供临床数据。在这些女性和完成研究的那些女性之间的基线人口统计和风险参数没有差异。
在完成随访的462名女性中，256名(55％)具有其中腰部主动脉可见的放射照片。此外，在死亡者中，52名(55％)进行了X射线检查，其中全部腰部(L1-L4)主动脉可见于单个放射照片上。在这52名死亡者中，20名与CVD相关(38％)，27名与癌症相关(52％)，5名与其它原因相关(10％)。包含在最终数据组中的患者总数为308。
在基线和随访时采集的人口统计学特征和风险参数是年龄、体重、身高、身体质量指数(BMI)、腰围和臀围、收缩压和舒张压(BP)以及吸烟。利用自动分析仪(Cobas Mira Plus，Roche Diagnostics Systems，Hoffman-La Roche)获得了空腹血浆葡萄糖和脂质特征：总胆固醇、甘油三酯、LDL-胆固醇(LDL-C)、HDL-胆固醇(HDL-C)、载脂蛋白比(ApoB/ApoB)。我们最近开发的主动脉钙化指数MACD15是在基线时通过腰部主动脉的X射线上钙化主动脉斑块的轮廓定量的，并且与主动脉钙化严重程度评分AC24相比较。
记录腰部主动脉(L1-L4)的侧位X射线。利用Vidar Dosimetry Pro Advantage扫描仪使图像数字化，所述扫描仪利用44.6μm2的像素大小在12位灰阶上提供9651×4008像素的图像分辨率。
受过训练的放射线学者在Sectra放射线读数单元上利用在Matlab(Mathworks，MA，USA)上运行的标注软件标注数字化图像。放射线学者根据指示标注用于测量L1-L4上脊椎高度的6个点、描绘主动脉、画出腰部主动脉中可视的每个单个钙化沉积的轮廓并注释与前壁和/或后壁的关联性。所述软件允许编辑和数字变焦。这些标注允许以下述方式自动计算0-24个主动脉钙化(AC24)的严重程度评分和涉及钙化沉积之几何图案的其它评分MACD：
钙化沉积的数目(NCD)：腰部区域(L1-L4)中不同钙化沉积的数目，如图7所示。
MACD是通过NCD*模拟面积/钙化面积给出的。在模拟面积中仅给出自由参数。以某一半径增大初始钙化面积。发现半径r的增加量在实验后是10个像素，其中约30个图像是我们人群的子集。
除非另外指明，否则统计学分析-数据以平均值±标准偏差表示。使用皮尔森相关性来评估变量之间的关联性。使用非参数(Mann-WhitneyU)检验获得表1中的结果。显著性水平设定在p值为0.05。
结果
参加此研究的308名女性的生化参数的基线特征显示在表1中。
表1.基线时所划分成总人群、未鉴定出钙化的健康人群(H)和钙化人群(C)的研究人群的特征
基线时总人群的平均年龄为约60岁，其中基线时患有AAC的个体的平均年龄显著更高。基线时未钙化的患者亚组(n＝165)和基线时主动脉钙化的患者亚组(n＝143)之间的收缩压、总胆固醇、LDL胆固醇、ApoB/ApoA、甘油三酯、葡萄糖和BMI具有显著性差异。
图8举例说明了基线和随访时的人群亚组。
横断面分析(cross-sectional analysis)
比较了MACD指数与AC24评分的不同生物学参数的横断面关联性。仅包含基线时具有确定的腰部主动脉钙化的亚群C的相关性显示在表2中。
表2：横断面分析。MACD和AC24调节的不同生物风险因子与年龄的相关性。a)在基线生化和基线X射线下进行的横断面相关性，b)在随访生化和随访X射线下进行的横断面相关性。
Figure BPA00001197241500201
*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001；(*)边界显著性
基线MACD指数与基线血液葡萄糖水平和甘油三酯显著正相关，而AC24评分则不是(表2.a)。MACD和AC24均与传统风险因子ApoB/ApoA和LDL/HDL比值正相关，与HDL-胆固醇负相关。在横断面随访分析中(表2.b)，计算的MACD指数和AC24评分之间的差异消失。有趣地是，对于在随访时计算的两个指数而言，均与血浆葡萄糖水平显著相关。对于胆固醇水平而言，未观察到显著的相关性。
纵向分析-分析了疾病发展和疾病发生
腰部主动脉中新钙化沉积(ND)的数目与许多生物风险因子相关(表3)。
表3.SC、S和S+组中与生物风险因子相关的新钙化沉积(NCD)的数目。
Figure BPA00001197241500211
*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001；(*)边界显著性
MACD和AC24的随访值与基线生化参数之间的关系显示在表4中。
表4.SC、S和S+组的的纵向分析。随访MACD和AC24与生物风险因子的相关性。
Figure BPA00001197241500221
*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001；(*)边界显著性
最初，在基线时所有存活者(SC组)(不管疾病程度如何)中，NCD与LDL-C、ApoB/ApoA比值、LDL/HDL比值和甘油三酯具有强相关性，证明这些参数在随时间形成新钙化沉积中非常重要，与疾病状态无关。在该分析中，未发现与血浆葡萄糖水平的显著相关性。有趣地是，就疾病发生(S+)而言，除了边界显著性的甘油三酯相关性之外，其它参数均未显示与NCD相关。
我们发现，在基线时总胆固醇、LDL-胆固醇和ApoB/ApoA比值与表现出主动脉钙化的患者中的疾病发展相关。
表4显示随访(FU)MACD和AC24与不同生物学参数的相关性。
在疾病正在发展的所有患者(SC组(n＝135))中(不管疾病状态如何)，FU-MACD与血液脂质(包括ApoB/ApoA、LDL-胆固醇和LDL/HDL比值)显著相关，而AC24与任何脂质参数都不相关。FU-MACD和FU-AC24均与收缩血压显著相关。
在疾病正在发展的患者(S组(n＝103))中，FU-MACD与总胆固醇、LDL-胆固醇、LDL/HDL比值和ApoB/ApoA相关，而FU-AC24则不与它们相关。FU-MACD和FU-AC24均与收缩血压很好地相关。
对可能与主动脉钙化开始相关之指标(S+组，在基线时未钙化的组(n＝32))的评估表明，在随访时MACD指数或AC24均不与任何生物学参数显著相关。
横断面研究的主要结果是，与未表现出与葡萄糖和甘油三酯水平具有任何相关性的AC24评分相比，MACD指数与这两个参数高度显著相关(p＜0.01)。当与传统风险因子比如LDL、HDL、LDL/HDL比值以及ApoB/A比值相关时，这两个评分是相当的。此外，对随访数据的横断面分析表明，MACD指数和AC24评分均失去了与胆固醇水平的显著性相关，但是二者均表现出与血浆葡萄糖水平的显著相关，这强调了葡萄糖对疾病发展的重要性。来自横断面研究部分的数据表明，就其对传统风险因子的动态灵敏度而言，基于斑块分布和形态的指数(例如MACD指数)包含了另外的信息。进行了纵向分析以评估在基线时患有和未患有CVD的患者的生物学特征在MACD指数和AC24评分方面是否存在差异。在基线时钙化和未钙化的组中，生化因子之间存在大的显著性差异。当分析从基线至随访其腰部主动脉中钙化数目增加的患者组(SC组，n＝135)时，我们发现，与AC24评分相比，MACD指数与诸如总胆固醇(边界)、LDL、LDL/HDL比值和ApoB/A比值的生化参数高度相关。AC24评分仅仅与收缩血压相关，这表明，在评估已受到钙化斑块侵袭的患者中CVD风险时，MACD是更灵敏的指数。出乎意料地，当在随访而不是基线时检查具有可检测钙化的患者组(S+组，n＝32)时，此情形改变。将该组患者用于当前的分析，以研究钙化开始的早期阶段。MACD或AC24评分均未显示出与所研究的生化参数有任何显著相关性。显然，与疾病正在发展的患者(n＝103)相比，该亚组的患者数(n＝32)更少。
MACD指数对比AC24评分
在所研究的亚组中观察到的MACD和AC24与生化因素之相关性的差异可通过评分方法的差异来解释。如图1所示，AC24和MACD指数之间具有大的差异。MACD评分同样注重新形成的钙沉积物，而只有分开且位于非评分区域中的那些沉积物才被包括在AC24指数中。因此，MACD在更大程度上受到钙化斑块数目增加的影响。此外，就增长潜力而言，与较大的斑块相比，MACD指数有利于较小的斑块。这通过将模拟斑块面积除以实际钙化核心面积来进行，所述模拟斑块评估可视钙化核心的总动脉粥样硬化面积。就发生和/或驱动疾病的因素而言，两个指数中的这些细微但重要的差异可具有重要的生物学意义。
MACD指数可具有导致相同评分的不同斑块数目分布和形态。例如，与相同面积的大斑块相比，许多较小的斑块将具有较高的评分。因此，通过MACD评分评价的相同量的钙化可随时间显著改变，导致更低和更高的风险。因此，MACD指数可以是更动态的评分和风险评估。对此支持的是，最近的研究表明斑块的钙含量可能与破裂风险成比例，直到逐渐形成的斑块变成更稳定的斑块的某一点为止。该生物特征解释了对较小斑块增长潜力的调节。
血浆葡萄糖和CVD风险
基线时我们的主要发现之一证明了高血浆葡萄糖水平与MACD具有强相关性，但与AC24指数无强相关性。在随访横断面分析中，此情形发生了变化，其中MACD指数和AC24评分均表现出与葡萄糖水平具有强相关性。这表明葡萄糖在动脉粥样硬化形成中具有强的诱因作用。现在，糖尿病通常被认为是动脉粥样硬化形成的主要风险因子之一，其中高血糖是潜在成因。已经发现糖尿病患者的主动脉中间部分存在不同的钙化，通常称为Monckenberg中层硬化(Monckenberg’s medial sclerosis)，其与血管硬化和动脉粥样硬化相关。可发生与中层钙化无关的内膜钙化，并且反之亦然。在糖尿病患者中，中层钙化似乎是心血管死亡率的强的独立预测因子，并且尤其发生在肾病患者中。然而，还没有完全了解介导高血糖症后血管并发症的机制。
血脂和CVD风险
我们的第二个主要横断面发现证明，在基线横断面研究中血浆甘油三酯水平与MACD指数相关，这增加了甘油三酯在动脉粥样硬化形成中相当重要这一证据。
高风险患者中血清甘油三酯升高和高甘油三酯血症在冠状动脉疾病病因中的作用仍有待阐明。但是，存在这样的增长的证据：高甘油三酯血症是冠状动脉疾病风险增加的标志物。我们的数据进一步支持这一观点，在横断面和纵向研究部分中均如此。重要地是，甘油三酯与MACD指数显著相关，但不与AC24显著相关，这强调了该新评分方法的重要性和不同。
内皮功能障碍和大血管顺应性降低被公认是动脉粥样硬化的早期临床表现。在具有一个风险因子或不具有任何风险因子的健康女性中，据报道血浆甘油三酯是大血管顺应性的最有力预测指标。甘油三酯升高的患者通常具有由肥胖、高胰岛素和升高的血浆葡萄糖水平组成的特定特征，称为代谢综合征。
弗雷明汉心脏研究报道了甘油三酯与CHD相对风险的强相关性。弗雷明汉心脏研究的新结果表明，与性别无关，高甘油三酯水平(＞1.7mmol/升)和低的高密度脂蛋白(HDL)水平(＜1.03mmol/升)构成了与显著更高的冠状动脉疾病发病率相关的表型。该高甘油三酯和低HDL的组合与代谢综合征相关，并且因为这些人群中总胆固醇可能低于或者刚刚稍微高于5.2mmol/升，所以它们被某些胆固醇筛选程序漏掉。
还通过女性中的血管造影研究强调了甘油三酯的重要性，其中报道了患有严重CAD的患者(定义为一个或多个冠状动脉中存在超过60％的狭窄)与经诊断没有CAD的女性相比具有更高的LDL-胆固醇、甘油三酯和更低的HDL-胆固醇。合并来自17个不同研究(包括47000名男性和11000名女性)之数据的荟萃分析(Meta-analysis)得到了这样的结论：88mg/dL(1mmol/L)的甘油三酯增加量使男性和女性的CAD相对风险分别增加了32％和76％。
我们还应当强调的是，所观察的血脂的强基线相关性在随访横断面研究中消失。我们之前表明，根据MACD指数，我们人群中的高风险组患者呈现出约20的OR。对随访期间血脂图稍微改善的解释可部分地由于在基线和随访之间的7.5年中该组中一些患者死亡造成的。此外，随着人群年龄的增加，降血脂药物形式的治疗在我们的人群中增加，这可有助于对MACD指数和AC24评分与血脂间突然失去显著相关性的理解。我们没有关于在我们的研究人群中接受降脂药物治疗的患者数目的信息。
血管钙在动脉粥样硬化形成中的重要性
已经广泛研究和讨论了冠状动脉钙对斑块破裂风险和动脉粥样硬化发生的重要性。已经证明了冠状动脉钙化和动脉粥样硬化斑块负荷与斑块破裂风险增加和心肌梗塞之间的正相关性。这些研究以及其它研究表明，冠状动脉钙的程度直接与动脉粥样硬化的严重程度和临床事件可能性相关。另一方面，不具有可检测的冠状动脉钙的患者具有相对低的心血管事件风险。在冠状动脉钙含量的预后重要性方面存在着争议。冠状动脉钙化与慢性有症状性冠心病(CHD)的相关性比与由斑块破裂引起的急性冠状事件的相关性高得多。这得到血管内超声研究的支持，所述研究表明患有急性冠状动脉综合征的患者与患有稳定型心绞痛的患者相比冠状动脉钙化较不广泛。此外，在出现急性冠状动脉综合征的患者中，血管内超声表明事件相关性冠状动脉损伤中的钙化比稳定斑块的少。这些结果已经通过血管钙化可预防急性事件的一些证据进行了解释，但是其对斑块稳定性的影响仍然不清楚。
为了使对钙化的生物学作用和风险的描述进一步具体化，斑块破裂在一些情形下可以不与斑块体积或质量相关，然而，斑块结构和组成似乎是斑块破裂倾向的主要决定因素。对破裂斑块的分析表明，其与未破裂斑块相比倾向含有高的脂质和巨噬细胞浸润以及较少的胶原、平滑肌细胞和钙。血管钙化对CVD发生或发展的贡献程度是本申请感兴趣的。形成冠状动脉钙化图是受到多个变量影响的复杂过程，在一些情形下，其与骨形成有相似性。
总之，我们证明了动脉主动脉钙化的精确指数(MACD)与传统AC24指数相比可包含其它重要的心血管死亡相关风险的信息。该指数与动脉粥样硬化中的形成风险因子(例如高血糖症的亚临床水平)显著相关。在本申请研究中，每个指数均提供重要的信息。然而，MACD指数与疾病的发生和发展均相关，而AC24最适地与疾病发生相关联。
本文描述的方法是半自动化的。然而，应当理解的是，钙化沉积分析可以是全自动化的。具体地，可利用粒子滤波技术结合统计学像素分类来鉴定钙化区域并对其进行分类而使系统全自动化。
在本说明书中，除非另外明确指明，否则当所述条件之一或者两者均满足时，词语“或”(“或者”)以其本意使用，与只需要满足一个条件的“排他性地或”相反。词语“包括”(“包含”)以“含有”的含义使用，而不是指“由...组成”。

Claims (17)

1.一种通过计算机实施的处理至少一部分血管的图像以获得表示血管中钙化沉积不稳定性之度量的方法，所述血管包含至少一处钙化沉积，所述方法包括对一处或多处钙化沉积进行定位和标注，利用对所述钙化沉积进行标注而获得的信息来计算反映a)和b)之一或两者的度量：a)各钙化沉积的圆度偏差集合，以及b)多达至少一个阈值，其程度能使各钙化沉积彼此间隔开。
2.权利要求1的方法，其中对所述一处或多处钙化沉积进行定位和标注包括对每个所述钙化沉积的边界进行定位和标注，并且通过如下步骤计算反映a)和b)之组合的度量：
计算由所述钙化沉积占据的面积；
将每个所述钙化沉积的边界向外扩展相当于实物大小图像的4mm至20mm的距离x；
计算由所述扩展钙化沉积占据的面积；以及
通过比较所扩展钙化沉积的面积与未扩展钙化沉积的面积来计算比较指数以获得所述度量。
3.权利要求2的方法，其中向外扩展每个所述钙化沉积的边界的步骤包括扩大每个钙化沉积的边界。
4.权利要求3的方法，还包括利用半径为x的圆扩大每个所述钙化沉积的边界。
5.权利要求2的方法，还包括计算钙化沉积的数目并用所述数目对所述比较指数进行加权。
6.权利要求1的方法，其中计算反映b)的度量包括确定所述钙化沉积的凸壳以及通过计算所述凸壳周长和所述凸壳内面积两者之一得到代表所述凸壳的值。
7.权利要求6的方法，还包括计算表示所述钙化沉积总面积的值以及用代表所述凸壳的值除以所述总面积。
8.权利要求6的方法，还包括计算钙化沉积的数目以及得到表示用所述钙化沉积的数目乘以代表所述凸壳的值而获得的乘积的值。
9.权利要求1的方法，其中计算反映a)的度量包括：
确定每个单个钙化沉积的凸壳；
通过计算所述凸壳周长或所述凸壳内面积中之一得到代表每个凸壳的值以及计算所述值的总和；
计算表示所述钙化沉积总面积的值；以及
用代表所述凸壳的值的总和除以表示钙化沉积总面积的值。
10.权利要求1的方法，其中计算反映a)的度量包括得到表示计算每个钙化沉积的周长平方与面积之比值的结果的值，以及计算所述比值的总和。
11.权利要求1的方法，其中计算反映a)的度量包括得到表示计算所述钙化沉积周长总和平方与所述钙化沉积面积总和的比值的结果的值。
12.权利要求1的方法，其中计算反映a)或b)的度量还包括计算表示所述钙化沉积之分形维数的值。
13.权利要求12的方法，还包括利用盒计数法来计算表示所述钙化沉积之分形维数的值。
14.权利要求1的方法，其中计算反映b)的度量还包括计算表示所述钙化沉积之熵的值。
15.权利要求1的方法，其中计算反映b)的度量还包括计算表示钙化沉积之间距离总和的值。
16.权利要求1的方法，其中所述血管是动脉。
17.权利要求1的方法，其中所述血管是主动脉。
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