CN101914056A - 一种n-烷基取代四氢咔唑酮衍生物的制备方法 - Google Patents
一种n-烷基取代四氢咔唑酮衍生物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101914056A CN101914056A CN 201010252043 CN201010252043A CN101914056A CN 101914056 A CN101914056 A CN 101914056A CN 201010252043 CN201010252043 CN 201010252043 CN 201010252043 A CN201010252043 A CN 201010252043A CN 101914056 A CN101914056 A CN 101914056A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hexamethylene
- alkyl substituted
- ketenes
- preparation
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Abstract
本发明公开了一种N-烷基取代四氢咔唑酮衍生物的制备方法，包括如下步骤：(a)以苯胺衍生物(III)和1，3-环己二酮(IV)为原料，脱水缩合得到化合物(V)；(b)将化合物(V)溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，加入氢化钠，搅拌，滴加卤代烷R2X，生成N-烷基取代苯胺环己-2-烯酮化合物(II)；(c)将化合物(II)溶于干燥无水的冰醋酸溶剂中，加入醋酸钯，通氧气流，发生芳环的sp2碳与环己-2-烯酮羰基α位sp2碳原子的氧化键连获得N-烷基取代四氢咔唑酮衍生物(I)，将醋酸蒸干后经柱层析分离得到N-烷基取代四氢咔唑酮衍生物(I)精品；本发明具有操作简单，收率较高，苯环取代类型较多等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种N-烷基取代四氢咔唑酮衍生物的制备方法。
背景技术
N-烷基取代四氢咔唑酮衍生物(I)在医药和化工领域具有重要的应用价值和研究意义。近年来，恶性肿瘤、脑血管疾病和心脏病已成为威胁人类身体健康的三大疾病。其中恶性肿瘤位居人类疾病死亡率之榜首。化疗和放疗是常用的抗肿瘤方法，但常会引起严重呕吐及其他一系列不良反应，使病人被迫中断治疗。1978年，Forzard首次发现了甲氧氯普胺抗5-HT3受体活性之后，一类新的选择性5-HT3受体拮抗剂，相继问世。昂丹司琼(Ondansetron)是第一个作为止吐药的5-HT3受体拮抗剂，它具有高度选择性拮抗5-HT3受体兴奋作用，止吐特异性很高。尤其适用于常规止吐药无效或不能耐受常规止吐药不良反应的病人。昂丹司琼除了用于止吐药外，还可用于治疗焦虑症，而且与地西泮(安定)相比无症状反跳现象。昂丹司琼在临床上还用于治疗类癌综合征、肠易激综合征(IBS)、帕金森病的幻觉症、胆汁郁积性瘙痒、精神分裂症、老年记忆障碍和酒精成瘾等疾病。昂丹司琼不良反应较少，只有极个别病人出现过敏反应。
N-烷基取代四氢咔唑酮衍生物(I)作为合成昂丹司琼的中间体，其合成方法具有重要的应用价值。
目前，关于N-烷基取代四氢咔唑酮衍生物的化学合成，其通常的策略是先合成N-未取代四氢咔唑酮衍生物(以苯肼衍生物或3-(2卤代苯胺)环己-2-烯酮化合物为原料通过Fischer合成法或Heck反应合成)，然后再对氮进行烷基化。有关四氢咔唑酮及其衍生物的合成例举如下：
[1]Kukushkin，S.Yu.；Ivanov，P.Yu.；Alekseeva，L.M.；Levina，V.I.；Kobrakov，K.I.；Grigor’ev，N.B.；Granik，V.G.Russ.Chem.Bull.2005，54，1887.
[2]Czeskis，B.A.；Wheeler，W.J.J.Labelled Compd.Radiopharm.2005，48，407.
[3]Li，X.；Vince，R.Bioorg.Med.Chem.2006，14，2942.
[4]Romeo，G.；Materia，L.；Pittala，V.；Modica，M.；Salerno，L.；Siracusa，M.；Russo，F.；Minneman，K.P.Bioorg.Med.Chem.2006，14，5211.
[5]Sorensen，U.S.；Pombo-Villar，E.HeIv.Chim.Acta 2004，87，82.
[6]Onsinet，R.；Chassaing，G.；Vaissermann，J.；Lavielle，S.Eur.J.Med.Chem.2000，35，83.
[7]Yan，S.；Wu，H.；Wu，N.；Jiang，Y.Synlett.2007，2699.
[8]Chen，L.-C.；Yang，S.-C.；Wang，H.-M.Synthesis 1995，385.
[9]Edmondson，S.D.；Mastracchio，A.；Parmee，E.R.Org.Lett.2000，2，1109.
[10]Osuka，A.；Mori，Y.；Suzuki，H.Chem.Lett.1982，2031.
[11]Bartlett，M.F.；Dickel，D.F.；Taylor，W.I.J.Am.Chem.Soc.1958，80，126.
[12]Oikawa，Y.；Yonemitsu，O.J.Org.Chem.1977，42，1213.
[13]Sissouma，D.；Collet，S.C.；Guingant，A.Y.Synlett.2004，2612.
[14]Scott，T.L.；Soderberg，B.C.G.Tetrahedron 2003，59，6323.
[15]Scott，T.L.；Yu，X.；Gorugantula，S.P.；Carrero-Martinez，G.；Soederberg，B.C.G.Tetrahedron 2006，62，10835.
[16]Kawai，H.；Nagasu，T.；Takeda，T.；Fujiwara，K.；Tsuji，T.；Ohkita，M.；Nishida，J.；Suzuki，T.Tetrahedron Lett.1975，45，4533.
[17]Tietcheu，C.；Garcia，C.；Gardette，D.；Dugat，D.；Gramain，J.J.Heterocycl.Chem.2002，39，965.
[18]Iida，H.；Yuasa，Y.；Kibayashi，C.J.Org.Chem.1980，45，2938.
[19]José，G.R.；Celestina，V.；Carmen，E.C.；Martin，M.R.J.Chem.Crystallogr.1995，25，249.
[20]Kudzma，L.V.Synthesis 2003，11，1661.
[21]Giuseppe，R.；Luisa，M.；Valeria，P.；Maria，M.；Loredana，S.；Mariangela，S.；Filippo，R.；Kenneth，P.M.Bioorg.Med.Chem.2006，14，5211.
[22]Sebastian，W.；Souvik，R.；Julia，J.N.；Thomas，D.；Frank，G.Angew.Chem.Int.Ed.2008，47，7230.
然而，所有这些合成方法中，尚未见先对3-芳胺环己-2-烯酮化合物进行氮烷基化，然后再发生分子内环合，即以氮取代苯胺环己-2-烯酮化合物为原料，在醋酸钯和氧气的条件下将芳环sp2碳与环己-2-烯酮羰基α位sp2碳原子的氧化键连来获得N-烷基取代四氢咔唑酮衍生物(I)的报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种N-烷基取代四氢咔唑酮衍生物的制备方法。
本发明的技术方案概述如下：
1.一种N-烷基取代四氢咔唑酮衍生物的制备方法，其特征是包括如下步骤：
(a)以苯胺衍生物(III)和1，3-环己二酮(IV)为起始原料，以醋酸为溶剂，在30～70℃的条件下，通过脱水缩合得到中间体化合物(V)；
(b)将化合物(V)溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，然后在冰水浴下加入氢化钠，室温搅拌1-2小时，再在室温下缓慢滴加卤代烷R2X，生成N-烷基取代苯胺环己-2-烯酮化合物(II)；
(c)将N-烷基取代苯胺环己-2-烯酮化合物(II)溶于干燥无水的冰醋酸溶剂中，然后一次性加入醋酸钯，在100-120℃下，通入氧气流，在醋酸钯和氧气作用下发生芳环的sp2碳与环己-2-烯酮羰基α位sp2碳原子的氧化键连获得N-烷基取代四氢咔唑酮衍生物(I)，将醋酸旋转蒸干后经柱层析分离或重结晶后得到N-烷基取代四氢咔唑酮衍生物(I)精品；
反应方程式为：
反应方程式中R1为氟原子、氯原子、溴原子、甲氧基、甲基、硝基、三氟甲基或氢原子；
R2为甲基、苄基。
本发明具有操作简单，收率较高，苯环取代类型较多等优点。
具体实施方式
本发明N-烷基取代四氢咔唑酮衍生物(I)的合成方法的总反应方程式为：
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1：
(a)3-苯胺基环己-2-烯酮(V-1)的制备：
向装有磁力搅拌250mL干燥圆底烧瓶中加苯胺(4.00g，43.0mmol)，加入80mL的冰醋酸，再向此溶液中分批加入1，3-环己二酮(IV)(4.81g，43.0mmol)；将此反应液在40℃下不断搅拌，TLC检测反应至完全(约2小时)；反应液冷却至室温后，将醋酸旋转蒸干，再用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到固体。粗产品用少量乙酸乙酯洗涤多次得到黄色固体化合物3-苯胺基环己-2-烯酮(V-1)6.64g，产率81％；熔点：180-182℃；文献值：181-182℃(Naringrekar，V.H.；Stella，V.J.J.Pharm.Sci.1990，79，138.)。
(b)3-[甲基(苯基)胺基]环己-2-烯酮(II-1)的制备：
向装有磁力搅拌100mL干燥圆底烧瓶中加3-苯胺基环己-2-烯酮(1.51g，8.0mmol)，加入50mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺溶剂，待原料完全溶解后，在冰水浴下向此溶液中分批加入氢化钠(0.48g，20.0mmol)；将此反应液在室温下搅拌1小时。在室温搅拌下再向此溶液中加碘甲烷(2.84g，20.0mmol)，TLC检测反应至完全，将N，N-二甲基甲酰胺旋转蒸干，再用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到黄色固体；粗产品用少量乙酸乙酯洗涤多次，得到白色固体化合物3-[甲基(苯基)胺基]环己-2-烯酮(II-1)1.62g，产率81％；熔点：74-76℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.38(t，J＝7.4Hz，2H)，7.28(t，J＝7.4Hz，1H)，7.10(d，J＝7.6Hz，2H)，5.29(s，1H)，3.21(s，3H)，2.27(t，J＝6.4Hz，2H)，2.19(t，J＝6.0Hz，2H)，1.89-1.84(m，2H).
(c)9-甲基-2，3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮(I-1)的制备：
向装有磁力搅拌50mL干燥的三口圆底烧瓶中加入3-[甲基(苯基)胺基]环己-2-烯酮(II-1)(0.20g，10mmol)加入到，然后加入10mL干燥的冰醋酸，待原料完全溶解后，在搅拌下加入醋酸钯(22mg，1mmol)并通入氧气流；将此反应液由室温逐渐的升至100度，TLC检测反应至完全，将醋酸旋转蒸干，得粗品。粗产品用经柱层析分离得到白色固体9-甲基-2，3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮(I-1)0.16g，产率81％；熔点：195-196℃；文献值：195-196℃(Kudzma，L.V.Synthesis 2003，11，1661.)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.29-8.25(m，1H)，7.35-7.29(m，3H)，3.74(s，3H)，2.97(t，J＝6.2Hz，2H)，2.64(t，J＝6.4Hz，2H)，2.32-2.25(m，2H).
实施例2：
(a)3-(4-溴苯胺基)环己-2-烯酮(V-2)的制备：
以4-溴苯胺为原料按照实施例1(a)的方法制备3-(4-溴苯胺基)环己-2-烯酮(V-2)。棕色固体，产率95％；熔点：181-184℃；文献值：184-185.5℃(Zhuo，J.-C.Magn.Reson.Chem.1997，35，311.)。
(b)3-[甲基-(4-溴苯基)氨基]环己-2-烯酮(II-2)的制备：
以3-(4-溴苯胺基)环己-2-烯酮(V-2)为原料按照实施例1(b)的方法制备3-[甲基-(4-溴苯基)氨基]环己-2-烯酮(II-2)。黄色固体，产率77％；熔点：160-162℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，7.02(d，J＝8.4Hz，2H)，5.30(s，1H)，3.21(s，3H)，2.30(t，J＝6.4Hz，2H)，2.20(t，J＝6.0Hz，2H)，1.93-1.87(m，2H)
(c)9-甲基-6-溴-2，3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮(I-2)的制备
以3-[甲基-(4-溴苯基)氨基]环己-2-烯酮(II-2)为原料按照实施例1(c)的方法制备9-甲基-6-溴-2，3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮(I-2)。棕色固体，产率79％；熔点：230-231℃。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.42(s，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz，1H)，3.71(s，3H)，2.95(t，J＝6.2Hz，2H)，2.59(t，J＝6.2Hz，2H)，2.31-2.25(m，2H).
实施例3：
(a)3-(4-甲氧基苯胺基)环己-2-烯酮(V-3)的制备：
以4-甲氧基苯胺为原料按照实施例1(a)的方法制备3-(4-甲氧基苯胺基)环己-2-烯酮(V-3)。棕色固体，产率90％；熔点：161-164℃；文献值：163-165℃(Chen，Y.；Ju，T.；Wang，J.W.；Yu，W.Q.；Du，Y.F.；Zhao，K.Synlett 2010，2，231.)。
(b)3-[甲基-(4-甲氧基苯基)氨基]环己-2-烯酮(II-3)的制备：
以3-(4-甲氧基苯胺基)环己-2-烯酮(V-3)为原料按照实施例1(b)的方法制备3-[甲基-(4-甲氧基苯基)氨基]环己-2-烯酮(II-3)。白色固体，产率79％；熔点：99-100℃。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.00(d，J＝8.8Hz，2H)，6.85(d，J＝9.2Hz，2H)，5.23(s，1H)，3.77(s，3H)，3.15(s，3H)，2.24(t，J＝6.4Hz，2H)，2.14(t，J＝6.0Hz，2H)，1.86-1.80(m，2H).
(c)9-甲基-6-甲氧基-2，3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮(I-3)的制备
以3-[甲基-(4-甲氧基苯基)氨基]环己-2-烯酮(II-3)为原料按照实施例1(c)的方法制备9-甲基-6-甲氧基-2，3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮(I-3)。白色固体，产率83％；熔点：148-150℃，文献值：146-148℃(Joseph，D.；Martarello，L.；Kirsch，G.J.Chem.Res-M 1995，11，2557.)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.75(s，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.67(s，3H)，2.90(m，2H)，2.56(m，2H)，2.25-2.24(m，2H).
实施例4：
(a)3-(4-氯苯胺基)环己-2-烯酮(V-4)的制备：
以4-氯苯胺为原料按照实施例1(a)的方法制备3-(4-氯苯胺基)环己-2-烯酮(V-4)。黄色固体，产率84％；熔点：187-188℃；文献值：188-190℃(Gholap，A.R.；Chakor，N.S.；Daniel，T.；Lahoti，R.J.；Srinivasan，K.V.J.Mol.Cata.A：Chem.2006，245，37.)。
(b)3-[甲基-(4-氯苯基)氨基]环己-2-烯酮(II-4)的制备：
以3-(4-氯苯胺基)环己-2-烯酮(V-4)为原料按照实施例1(b)的方法制备3-[甲基-(4-氯苯基)氨基]环己-2-烯酮(II-4)。白色固体，产率55％；熔点：157-158℃。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.53-7.46(m，2H)，7.33-7.27(m，2H)，5.04(s，1H)，3.17(s，3H)，2.23(t，J＝6.1Hz，2H)，2.10(t，J＝6.5Hz，2H)，1.86-1.71(m，2H).
(c)9-甲基-6-氯-2，3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮(I-4)的制备
以3-[甲基-(4-氯苯基)氨基]环己-2-烯酮(II-4)为原料按照实施例1(c)的方法制备9-甲基-6-氯-2，3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮(I-4)。白色固体，产率62％；熔点：157-158℃。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.02(d，J＝7.6Hz，1H)，7.24(d，J＝7.6Hz，1H)，7.16(t，J＝7.7Hz，1H)，2.99(t，J＝6.1Hz，2H)，2.47-2.39(m，2H)，2.15(m，2H).
实施例5：
(a)3-(4-甲基苯胺基)环己-2-烯酮(V-5)的制备：
以4-甲基苯胺为原料按照实施例1(a)的方法制备3-(4-甲基苯胺基)环己-2-烯酮(V-5)。棕色固体，产率96％；熔点：136-137℃；文献值：138-139℃(Chen，Y.；Ju，T.；Wang，J.W.；Yu，W.Q.；Du，Y.F.；Zhao，K.Synlett 2010，2，231.)。
(b)3-[甲基-(4-甲基苯基)氨基]环己-2-烯酮(II-5)的制备：
以3-(4-甲基苯胺基)环己-2-烯酮(V-5)为原料按照实施例1(b)的方法制备3-[甲基-(4-甲基苯基)氨基]环己-2-烯酮(II-5)。无色液体，产率72％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.16(d，J＝8.0Hz，2H)，6.97(d，J＝8.4Hz，2H)，5.26(s，1H)，3.17(s，3H)，2.33(s，3H)，2.26(t，J＝6.4Hz，2H)，2.17(t，J＝6.0Hz，2H)，1.87-1.81(m，2H).
(c)6，9-二甲基-2，3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮(I-5)的制备
以3-[甲基-(4-甲基苯基)氨基]环己-2-烯酮(II-5)为原料按照实施例1(c)的方法制备6，9-二甲基-2，3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮(I-5)。白色固体，产率85％；熔点：166-168℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.08(s，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.11(d，J＝9.2Hz，1H)，3.69(s，3H)，2.93(t，J＝6.2Hz，2H)，2.59(t，J＝6.0Hz，2H)，2.29-2.23(m，2H).
实施例6：
(a)3-(4-硝基苯胺基)环己-2-烯酮(V-6)的制备：
以4-硝基苯胺为原料按照实施例1(a)的方法制备3-(4-硝基苯胺基)环己-2-烯酮(V-6)。黄色固体，产率80％；熔点：177-179℃；文献值：176-178℃(Xu，S.-L.；Li，J.-H.；Li，C.-P.Synlett 2009，5，818.)。
(b)3-[甲基-(4-硝基苯基)氨基]环己-2-烯酮(II-6)的制备：
以3-(4-硝基苯胺基)环己-2-烯酮(V-6)为原料按照实施例1(b)的方法制备3-[甲基-(4-硝基苯基)氨基]环己-2-烯酮(II-6)。黄色液体，产率84％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.27(d，J＝9.2Hz，2H)，7.30(d，J＝8.8Hz，2H)，5.40(s，1H)，3.30(s，3H)，2.338(t，J＝6.4Hz，2H)，2.29(t，J＝6.0Hz，2H)，1.97-1.91(m，2H).
(c)9-甲基-6-硝基-2，3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮(I-6)的制备
以3-[甲基-(4-硝基苯基)氨基]环己-2-烯酮(II-6)为原料按照实施例1(c)的方法制备9-甲基-6-硝基-2，3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮(I-6)。黄色固体，产率65％；熔点：235-236℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.91(d，J＝1.6Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.4Hz，J＝1.8Hz，1H)，7.26(d，J＝8.8Hz，1H)，3.75(s，3H)，2.96(t，J＝6.0Hz，2H)，2.58(t，J＝6.2Hz，2H)，2.32-2.26(m，2H).
实施例7：
(a)3-(3-氟苯胺基)环己-2-烯酮(V-7)的制备：
以3-氟苯胺为原料按照实施例1(a)的方法制备3-(3-氟苯胺基)环己-2-烯酮(V-7)。棕色固体，产率86％；熔点：174-176℃；文献值：175-177.3℃(Zhuo，J.-C.Magn.Reson.Chem.1997，35，311.)
(b)3-[甲基-(3-氟苯基)氨基]环己-2-烯酮(II-7)的制备：
以3-(3-氟苯胺基)环己-2-烯酮(V-7)为原料按照实施例1(b)的方法制备3-[甲基-(3-氟苯基)氨基]环己-2-烯酮(II-7)。白色固体，产率75％；熔点：101-102℃。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.61-7.36(m，1H)，7.32-7.03(m，3H)，5.07(d，J＝3.7Hz，1H)，3.19(d，J＝3.6Hz，3H)，2.26(s，2H)，2.17(s，2H)，1.80(s，2H).
(c)9-甲基-5-氟-2，3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮(I-7)和9-甲基-7-氟-2，3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮(I-7)的制备
以3-[甲基-(3-氟苯基)氨基]环己-2-烯酮(II-7)为原料按照实施例1(c)的方法制备出9-甲基-5-氟-2，3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮(I-7a)。棕色固体，产率30％；熔点：174-176℃。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.95(dd，J＝8.6，5.6Hz，1H)，7.46(dd，J＝10.1Hz，J＝2.3Hz，1H)，7.10-6.99(m，1H)，3.71(s，3H)，2.98(t，J＝6.2Hz，2H)，2.45-2.39(m，2H)，2.21-2.07(m，2H).
同时制备得到9-甲基-7-氟-2，3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮(I-7b)。白色固体，产率39％；熔点：188-189℃。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.37(d，J＝8.1Hz，1H)，7.23(td，J＝8.0Hz，J＝4.8Hz，1H)，6.94(dd，J＝10.5Hz，J＝8.1Hz，1H)，3.74(s，3H)，2.99(t，J＝6.2Hz，2H)，2.47-2.39(m，2H)，2.19-2.05(m，2H).
实施例8：
(a)3-(3-三氟甲基苯胺基)环己-2-烯酮(V-8)的制备：
以3-三氟甲基苯胺为原料按照实施例1(a)的方法制备3-(3-三氟甲基苯胺基)环己-2-烯酮(V-7)。棕色固体，产率75％；熔点：155-156℃；文献值：158℃(Jirkovsky，I.Can.J.Chem.1974，52，55.)。
(b)3-[甲基-(3-三氟甲基苯基)氨基]环己-2-烯酮(II-8)的制备：
以3-(3-三氟甲基苯胺基)环己-2-烯酮(V-8)为原料按照实施例1(b)的方法制备3-[甲基-(3-三氟甲基苯基)氨基]环己-2-烯酮(II-8)。棕色固体，产率70％；熔点：75-76℃。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.68(dd，J＝7.5Hz，J＝5.6Hz，3H)，7.63-7.56(m，1H)，5.06(s，1H)，3.23(s，3H)，2.25(t，J＝6.1Hz，2H)，2.12(t，J＝6.5Hz，2H)，1.89-1.72(m，2H).
(c)9-甲基-7-三氟甲基-2，3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮(I-8)的制备
以3-[甲基-(3-三氟甲基苯基)氨基]环己-2-烯酮(II-8)为原料按照实施例1(c)的方法制备出9-甲基-7-三氟甲基-2，3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮(I-8)。白色固体，产率55％；熔点：206-207℃。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.16(d，J＝8.2Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.51(d，J＝8.2Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.04(t，J＝6.2Hz，2H)，2.49-2.42(m，2H)，2.21-2.10(m，2H).
实施例9：
(a)3-(2，4-二氟苯胺基)环己-2-烯酮(V-9)的制备：
以2，4-二氟苯胺为原料按照实施例1(a)的方法制备3-(2，4-二氟苯胺基)环己-2-烯酮(V-9)。黄色固体，产率74％；熔点：175-179℃；文献值：176-179℃(Chen，Y.；Ju，T.；Wang，J.W.；Yu，W.Q.；Du，Y.F.；Zhao，K.Synlett 2010，2，231.)。
(b)3-[甲基-(2，4-二氟苯基)氨基]环己-2-烯酮(II-9)的制备：
以3-(2，4-二氟苯胺基)环己-2-烯酮(V-9)为原料按照实施例1(b)的方法制备3-[甲基-(2，4-二氟苯基)氨基]环己-2-烯酮(II-9)。白色固体，产率75％；熔点：133-134℃。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.19-7.13(m，1H)，6.94-6.88(m，2H)，5.29(s，1H)，3.16(s，3H)，2.29(t，J＝6.6Hz，2H)，2.16(s，2H)，1.94-1.87(m，2H).
(c)9-甲基-6，8-二氟-2，3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮(I-9)的制备
以3-[甲基-(2，4-二氟苯基)氨基]环己-2-烯酮(II-9)为原料按照实施例1(c)的方法制备出9-甲基-6，8-二氟-2，3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮(I-9)。棕色固体，产率63％；熔点：141-143℃。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.52(dd，J＝8.9Hz，J＝2.3Hz，1H)，7.10(ddd，J＝12.4Hz，J＝9.8Hz，J＝2.3Hz，1H)，3.87(d，J＝1.6Hz，3H)，2.98(t，J＝6.2Hz，2H)，2.48-2.39(m，2H)，2.21-2.07(m，2H).
实施例10：
(a)3-(3-硝基苯胺基)环己-2-烯酮(V-10)的制备：
以3-硝基苯胺为原料按照实施例1(a)的方法制备3-(3-硝基苯胺基)环己-2-烯酮(V-10)。黄色固体，产率84％；熔点：165-169℃；文献值：169.7-170.8℃(Zhuo，J.-C.Magn.Reson.Chem.1997，35，311.)。
(b)3-[苄基-3-(硝基苯基)胺基]环己-2-烯酮(II-10)的制备：
向装有磁力搅拌100mL干燥圆底烧瓶中加3-(3-硝基苯胺基)环己-2-烯酮(V-10)(1.85g，8.0mmol)，加入50mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺溶剂，待原料完全溶解后，在冰水浴下向此溶液中分批加入氢化钠(0.48g，20.0mmol)；将此反应液在室温下搅拌1小时。在室温搅拌下再向此溶液中加入苄氯(2.53g，20.0mmol)，TLC检测反应至完全，将N，N-二甲基甲酰胺旋转蒸干，再用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品；粗产品用经柱层析分离得到橙色液体化合物3-[苄基-3-(硝基苯基)胺基]环己-2-烯酮(II-10)2.26g，产率88％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.13-8.10(m，1H)，8.02-8.12(t，J＝2.0Hz，1H)，7.53(t，J＝8.0Hz，1H)，7.48-7.45(m，1H)，7.33-7.23(m，3H)，7.18-7.16(m，2H)，5.36(s，1H)，4.86(s，2H)，2.37(t，J＝6.0Hz，2H)，2.32(t，J＝6.4Hz，2H)，2.00-1.93(m，2H).
(c)9-苄基-7-硝基-2，3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮(I-10)的制备：
以3-[苄基-3-(硝基苯基)胺基]环己-2-烯酮(II-10)为原料按照实施例1(c)的方法制备9-苄基-7-硝基-2，3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮(I-10)。黄色固体，产率61％；熔点：134-136℃。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：8.39(d，J＝8.8Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.19(d，J＝8.8Hz，1H)，7.37-7.34(m，3H)，7.05(d，J＝7.2Hz，2H)，5.45(s，1H)，2.97(t，J＝6.0Hz，2H)，2.64(t，J＝6.4Hz，2H)，2.33-2.27(m，2H).
实施例11：
(a)3-(3，4-二甲基苯胺基)环己-2-烯酮(V-11)的制备：
以3，4-二甲基苯胺为原料按照实施例1(a)的方法制备3-(3，4-二甲基苯胺基)环己-2-烯酮(V-11)。红色固体，产率92％；熔点：165-167℃；文献值：165-169℃(Chen，Y.；Ju，T.；Wang，J.W.；Yu，W.Q.；Du，Y.F.；Zhao，K.Synlett 2010，2，231.)。
(b)3-[苄基-(3，4-二甲基苯基)氨基]环己-2-烯酮(II-11)的制备：
以3-(3，4-二甲基苯胺基)环己-2-烯酮(V-11)为原料按照实施例10(b)的方法制备3-[苄基-(3，4-二甲基苯基)氨基]环己-2-烯酮(II-11)。白色固体，产率71％；熔点：112-114℃。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：7.32-7.20(m，5H)，7.09(d，J＝8.0Hz，1H)，6.92-6.84(m，2H)，5.35(s，1H)，4.80(s，2H)，2.32-2.27(m，4H)，2.23(s，3H)，2.22(s，3H)，1.94-1.88(m，2H).
(c)9-苄基-6，7-二甲基-2，3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮(I-11)的制备：
以3-[苄基-(3，4-二甲基苯基)氨基]环己-2-烯酮(II-10)为原料按照实施例1(c)的方法制备9-苄基-6，7-二甲基-2，3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮(I-10)。白色固体，产率77％；熔点：175-176℃。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.81(s，1H)，7.36-7.29(m，3H)，7.26(dd，J＝8.6Hz，J＝5.9Hz，2H)，7.10(d，J＝7.1Hz，2H)，5.44(s，2H)，2.92(t，J＝6.1Hz，2H)，2.43(t，J＝6.4Hz，2H)，2.28(d，J＝5.4Hz，6H)，2.18-2.02(m，2H).
以上所述，仅是本发明的部分实施例而已，并非对本发明做任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对上述实施例作的任何简单的修改，等同变化与修饰，均属于本发明技术方案范围内。
Claims (1)
1.一种N-烷基取代四氢咔唑酮衍生物的制备方法，其特征是包括如下步骤：
(a)以苯胺衍生物(III)和1，3-环己二酮(IV)为起始原料，以醋酸为溶剂，在30～70℃的条件下，通过脱水缩合得到中间体化合物(V)；
(b)将化合物(V)溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，然后在冰水浴下加入氢化钠，室温搅拌1-2小时，再在室温下缓慢滴加卤代烷R2X，生成N-烷基取代苯胺环己-2-烯酮化合物(II)；
(c)将N-烷基取代苯胺环己-2-烯酮化合物(II)溶于干燥无水的冰醋酸溶剂中，然后一次性加入醋酸钯，在100-120℃下，通入氧气流，在醋酸钯和氧气作用下发生芳环的sp2碳与环己-2-烯酮羰基α位sp2碳原子的氧化键连获得N-烷基取代四氢咔唑酮衍生物(I)，将醋酸旋转蒸干后经柱层析分离或重结晶后得到N-烷基取代四氢咔唑酮衍生物(I)精品；
反应方程式为：
反应方程式中R1为氟原子、氯原子、溴原子、甲氧基、甲基、硝基、三氟甲基或氢原子；
R2为甲基、苄基。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2010102520430A CN101914056B (zh) | 2010-08-12 | 2010-08-12 | 一种n-烷基取代四氢咔唑酮衍生物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2010102520430A CN101914056B (zh) | 2010-08-12 | 2010-08-12 | 一种n-烷基取代四氢咔唑酮衍生物的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101914056A true CN101914056A (zh) | 2010-12-15 |
| CN101914056B CN101914056B (zh) | 2012-07-25 |
Family
ID=43321733
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2010102520430A Expired - Fee Related CN101914056B (zh) | 2010-08-12 | 2010-08-12 | 一种n-烷基取代四氢咔唑酮衍生物的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101914056B (zh) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107235891A (zh) * | 2017-05-24 | 2017-10-10 | 北京八亿时空液晶科技股份有限公司 | 一种4‑溴咔唑的制备方法 |
| CN110713454A (zh) * | 2019-11-04 | 2020-01-21 | 南京工业大学 | 一种硝基取代吲哚类化合物及其制备方法 |
| CN114634442A (zh) * | 2022-04-02 | 2022-06-17 | 内蒙古民族大学 | 一种四氢咔唑酮化合物的制备方法 |
| CN115677560A (zh) * | 2022-11-01 | 2023-02-03 | 常州兰陵制药有限公司 | 1,2,3,9-四氢-9-甲基-4h-咔唑-4-酮的合成方法 |
| CN115677561A (zh) * | 2022-11-01 | 2023-02-03 | 常州兰陵制药有限公司 | 一种1,2,3,4-四氢-9-甲基-4h-咔唑酮及其合成方法 |
-
2010
- 2010-08-12 CN CN2010102520430A patent/CN101914056B/zh not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 《Chemistry - A European Journal》 19990722 Helena Hagelin et al. Oxygen as Oxidant in Palladium-Catalyzed Inter- and Intramolecular Coupling Reactions 2413-2416 1 第5卷, 第8期 2 * |
| 《The Journal of Organic Chemistry》 19800731 Hideo Lida et al Intramolecular Cyclization of Enaminones Involving Arylpalladium Complexes. Synthesis of Carbazoles 2938-2942 1 第45卷, 第15期 2 * |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107235891A (zh) * | 2017-05-24 | 2017-10-10 | 北京八亿时空液晶科技股份有限公司 | 一种4‑溴咔唑的制备方法 |
| CN107235891B (zh) * | 2017-05-24 | 2020-02-21 | 北京八亿时空液晶科技股份有限公司 | 一种4-溴咔唑的制备方法 |
| CN110713454A (zh) * | 2019-11-04 | 2020-01-21 | 南京工业大学 | 一种硝基取代吲哚类化合物及其制备方法 |
| CN114634442A (zh) * | 2022-04-02 | 2022-06-17 | 内蒙古民族大学 | 一种四氢咔唑酮化合物的制备方法 |
| CN114634442B (zh) * | 2022-04-02 | 2023-10-13 | 内蒙古民族大学 | 一种四氢咔唑酮化合物的制备方法 |
| CN115677560A (zh) * | 2022-11-01 | 2023-02-03 | 常州兰陵制药有限公司 | 1,2,3,9-四氢-9-甲基-4h-咔唑-4-酮的合成方法 |
| CN115677561A (zh) * | 2022-11-01 | 2023-02-03 | 常州兰陵制药有限公司 | 一种1,2,3,4-四氢-9-甲基-4h-咔唑酮及其合成方法 |
| CN115677560B (zh) * | 2022-11-01 | 2024-04-05 | 常州兰陵制药有限公司 | 1,2,3,9-四氢-9-甲基-4h-咔唑-4-酮的合成方法 |
| CN115677561B (zh) * | 2022-11-01 | 2024-04-05 | 常州兰陵制药有限公司 | 一种1,2,3,4-四氢-9-甲基-4h-咔唑酮及其合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101914056B (zh) | 2012-07-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9828342B2 (en) | Isatin derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use thereof | |
| Soliman et al. | Synthesis and biological activity of dihydroimidazole and 3, 4-dihydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a][1, 3, 5] triazins | |
| CN101914056B (zh) | 一种n-烷基取代四氢咔唑酮衍生物的制备方法 | |
| TW201018684A (en) | New compounds | |
| JP2006517966A (ja) | ５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしてのヘテロサイクリル−３−スルホニルアザインドールまたは−アザインダゾール誘導体 | |
| CN102656141A (zh) | 模拟造血生长因子的小分子化合物及其用途 | |
| AU2015335783B2 (en) | Tricyclic atropisomer compounds | |
| CA2785536A1 (en) | Substituted imidazopyridinyl-aminopyridine compounds | |
| TW200538443A (en) | Novel heterocyclic compound | |
| TW201035055A (en) | Substituted 5,6-dihydro-6-phenylbenzo[f]isoquinolin-2-amine compounds | |
| AU2012229813A1 (en) | Sulfonamide compounds having TRPM8 antagonistic activity | |
| TW201139435A (en) | Substituted naphthyridines and their use as medicaments | |
| CN103370324A (zh) | 作为蛋白激酶抑制剂的芳炔类衍生物及其医疗用途 | |
| MX2007015772A (es) | Compuestos utiles como inhibidores de serotonina y agonistas y antagonistas de 5-ht-1a. | |
| TW201201813A (en) | Substituted benzo-pyrido-triazolo-diazepine compounds | |
| CN107663159A (zh) | 多环化合物、其药物组合物及应用 | |
| CN107056755B (zh) | 五元杂环酰胺类wnt通路抑制剂 | |
| JP2022549471A (ja) | Ｅｐ３００／ｃｂｐ阻害剤 | |
| Wasilewska et al. | Fluorinated analogues of marsanidine, a highly α2-AR/imidazoline I1 binding site-selective hypotensive agent. Synthesis and biological activities | |
| US8268854B2 (en) | Aza-beta-carbolines and methods of using same | |
| DK2616460T3 (en) | HETEROCYCLIC COMPOUNDS FOR TREATMENT OR PREVENTION OF DISEASES CAUSED BY decreased neurotransmission of serotonin, norepinephrine or dopamine | |
| Leong et al. | An Efficient Synthesis of Spiroquinoxalinones via Tandem Reactions | |
| AU3895693A (en) | Imidazole, triazole and tetrazole derivatives | |
| CA2532076A1 (en) | Sulfonyldihydroimid- azopyridinone compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands | |
| TW202229251A (zh) | 乙醯胺基－苯基苯甲醯胺衍生物及其使用方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120725 Termination date: 20210812 |