CN101912666A - 一种基于pdms的柔性植入式神经微电极及制作方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种基于PDMS(聚二甲基硅氧烷)的柔性植入式神经微电极及制作方法，其特征在于所述的电极以具有良好生物相容性和机械弹性的PDMS作为神经微电极的基底材料，通过电镀、PDMS注模和键合工艺，制作形成包含一个电极位点区域、一个连接线区域、一个焊接点区域和一个微管道区域的植入式柔性神经微电极。其中电极位点、连接线和焊接点结构由电镀金属层形成，增强了PDMS微电极金属结构的抗拉伸性能和可靠性；电极上集成的微管道则可用于灌注含药物或神经生长因子的可固化液体材料，以改善PDMS神经微电极手术植入的可操控性和植入后的生物相容性。同时，本发明提供的PDMS微电极制备方法具有工艺简单、成本低以及可标准化大批量制作的特点。

Description

一种基于PDMS的柔性植入式神经微电极及制作方法

技术领域

本发明涉及一种基于PDMS(聚二甲基硅氧烷)的柔性植入式神经微电极及制作方法，可应用于神经疾患治疗、神经生物学基础研究等领域。

背景技术

神经工程系统是目前一个非常活跃且发展迅速的研究领域，比如脑-机接口、神经假体等问题受到越来越多的关注。在神经工程系统中，最关键的部件就是神经-电子接口，即电极。神经电极作为神经组织和功能仪器之间的关键接口，其性能好坏直接决定了整个神经活动记录系统或神经功能重建系统可达到的极限性能。一个理想的植入式神经微电极需要同时满足尽量小的植入损伤、有效的记录或刺激效果、长期工作稳定性和生物安全性等多个要求。目前应用最广的神经微电极形式主要有刺入式针型神经微电极和表面式平面神经微电极。针型神经微电极通过刺入方式可以更接近目标神经细胞，因而具有更好的记录或刺激选择性以及作用效果，但是这种神经微电极的缺点是刺入时容易导致神经组织较大的损伤。因此通常除了深脑记录或刺激以外，一般应用情况下更多采用平面神经微电极，比如脊髓损伤功能康复、人工视网膜等。对于平面神经微电极来说，其工作效果与电极-细胞界面状况直接相关，其中电极位点与目标细胞的隔离程度是一个关键的影响因素，研究显示通过减小电极位点与目标细胞的间距可以大大提高纪录的信噪比和降低刺激电流阈值。因此，近年来，在平面神经微电极的设计制作中，人们开始寻求制作具有柔性特征的神经微电极，使其能适应不同组织表面形状，与目标神经组织良好贴合，改进平面神经微电极的记录或刺激选择性和作用效果。

目前，制作柔性神经微电极的基质材料研究较多的主要有聚酰亚胺(Polyimide，PI)、聚对二甲苯(Parylene，PA)和聚二甲基硅氧烷(Polydimethylsiloxane，PDMS)。比较三种材料，PDMS作为植入医用材料的历史更悠久，早在上世纪60年代就开始应用于各种植入式器件的结构和封装，其生物安全性已完全得到认可，而PI和PA两种材料的生物安全性还并不十分确定；从物理力学性能看，PDMS的杨氏模量为0.4～1.0MPa，而PI和PA的杨氏模量分别为4～4.5GPa和2.3～2.8GPa，可见PDMS的弹性大大优于PI和PA两种材料，因此基于PDMS的神经微电极不仅具有良好的柔性，而且具有更好的延展性，更易于发生形变，适应组织结构的形状，实现紧密贴合，其良好的延展性也保证电极位点可以随组织的形变一起发生位置移动，使电极位点与目标细胞的相对位置基本固定，不会因组织形变而出现记录或刺激错位。另外，PDMS良好的氧气通透性和与生物组织匹配的机械阻抗也保证了电极-组织界面细胞的正常生长和活性。虽然PDMS材料有上述众多优点，但是作为柔性神经微电极材料并未得到广泛应用，主要是因为PDMS表面的金属层的制作和图案化一直是一个难题[Befahy S，Yunus S，Burguet V，et al.Metallization process for polydimethylsiloxane(PDMS)rubber.Mater Res SocSymp Proc.2007：1009.]。PDMS热膨胀系数为310ppm/°c，而一般金属材料的热膨胀系数为5.0～25ppm/°c，显然PDMS的热膨胀系数要大大高于金属材料的热膨胀系数，而且PDMS材料表面能较低，与金属薄膜的粘附性较差。因此制作基于PDMS的柔性微电极时会出现PDMS上附着的金属层龟裂和脱落的现象，从而使得电极的电导通性失效，导致电极的电学特性和工作效果受到影响。另外，PDMS材料低杨氏模量的特性虽然有利于PDMS微电极与生物组织表面的贴附，但是却因过于柔软不利于PDMS微电极的手术植入。

鉴于现有PDMS神经微电极存在的问题，本发明拟提供一种同时具有稳定电学性能和良好伸展能力以及易于手术植入的PDMS神经微电极，该电极通过电镀增加电极金属连接线结构的厚度，以改善微电极抗拉伸能力和工作可靠性，并在微电极上集成微通道，通过在微通道中灌注包含神经营养因子或药物的可固化液体材料，一方面提高微电极植入手术中的可操控性，另一方面利用药剂的缓释促进神经损伤修复和神经再生，或防止电极-组织界面处形成鞘状纤维组织，保证神经微电极的有效工作。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有良好延展性和稳定电学性能的柔性植入式神经微电极及其制作方法，具体地说本发明是以具有良好生物相容性和机械弹性的PDMS作为神经微电极的基底材料，并结合电镀工艺制作微电极金属结构，改善微电极的机械特性和电学稳定性；同时在微电极中集成微管道，灌注包含药物或神经营养因子的可固化材料，以提高微电极手术植入的可操控性和促进植入损伤的快速修复。

本发明提供的一种基于PDMS的柔性植入式神经微电极，其特征在于：1)电极基底材料为PDMS；2)电极包含一个电极位点区域、一个连接线区域、一个焊接点区域和一个微管道区域；电极位点区域包含一组用于神经电信号刺激或记录的金属电极位点阵列和集成微管道开口；连接线区域包含一组蛇形的、连接电极位点和电极焊点的金属细线；3)电极位点、连接线和焊接点结构由电镀的金属层形成；4)微管道中包含填充材料。其中，基于电镀形成的微电极金属结构材料可以是金、铂或铂铱合金；微电极连接线结构为蛇形；微电极位点和焊接点结构金属层厚度(10微米至500微米之间)大于连接线结构金属层厚度(2微米至100微米之间)；微电极位点和焊接点暴露的金属面为凸起曲面，并高于PDMS基底材料的上表面；微电极位点和焊接点金属结构为“哑铃式”三段结构，即中间横截面面积小于两端横截面面积，形成金属结构对上层PDMS薄膜的有效夹持，保证电极结构的机械稳定性和可靠性。另外，微电极中集成微管道仅一端与出口相连，另一端为盲端，由于PDMS材料的透气性，这种结构经抽真空处理后，可在微管道中形成负压，用于微管道中液体材料的灌注；微管道中灌注的液体材料为包含药物或神经营养因子的可固化液体材料，这类液体材料可以是明胶、聚乙二醇等可在生物体内溶解或生物降解的材料；这些填充材料处于固态后，其杨氏模量至少大于1GPa，其杨氏模量都远大于PDMS的杨氏模量。因此若在PDMS微管道中灌注上述材料将可提高整个微电极的机械强度，改善微电极手术植入过程中的可操控性；另外，填充材料中包含药物或神经生长因子也可在溶解或降解过程中缓慢释放，促进神经损伤的修复，或防止电极-组织界面处形成鞘状纤维组织，保证神经微电极的有效工作；微管道出口端位于电极位点区域，这样可使得微管道中缓释的物质更好地作用于靶神经细胞；微管道高度低于电极位点和焊接点结构高度，这样PDMS结构压制过程中不会导致微管道暴露。

本发明提供的上述柔性神经微电极的制作方法，该方法包括：1)通过溅射金属种子层、光刻、电镀在硅或玻璃基片上制作微电极位点、连接线和焊接点结构；2)再次旋涂光刻胶，光刻，仅暴露电极位点和焊接点区域，并再次电镀，使电极位点和焊接点结构高于电极连接线结构；3)去除光刻胶，在上述电镀有金属结构的基片上旋涂SU-8光刻胶并光刻，以形成用于制作微管道的阳模；4)在上述基片上浇注PDMS预聚体和固化剂混合液，并以叠加胶膜的平整玻璃或金属块压在浇注PDMS的基片上，加热固化；5)从固化后的PDMS表面剥离胶膜和玻璃或金属块，再次电镀，使微电极位点和焊接点区域形成铆钉结构，增强电极结构的机械稳定性；6)腐蚀金属层释放上述包含金属结构的PDMS薄膜，并在微管道处于电极位点区域一端打孔，制作微管道开口；7)将上述包含金属结构的PDMS薄膜与另一平整PDMS薄膜经等离子体处理后进行键合；8)将上述键合后的基于PDMS微电极进行抽真空处理，浸于含药物或神经生长营养因子的可固化液体中，对微电极微管道进行灌注；9)将上述完成灌注操作的微电极通过冷却或光辐射的方式实现其中灌注液体的固化。

本发明利用具有良好生物相容性和机械弹性的PDMS作为神经微电极的基底材料，并结合电镀工艺制作微电极金属结构，很好地兼顾了微电极的良好机械特性和电学稳定性；同时在微电极中集成微管道，灌注包含药物或神经营养因子的可固化材料，以提高所述的神经微电极手术植入的可操控性和促进植入损伤的快速修复，有助于神经微电极的安全植入和有效工作。

附图说明

图1为本发明提供的基于PDMS柔性植入式神经微电极结构示意图；

图2为图1电极位点区域1局部放大立体示意图；

图3为图2单个电极位点5局部放大剖面示意图；

图4为图1连接线区域和局部放大立体示意图；

图5为具体实施工艺步骤，其中(a)释放牺牲层；(b)形成电镀金属种子层；(c)第二次电极；(d)制作集成微管道；(e)在PDMS上形成微电极上电绝缘；(f)金属结构夹位PDMS薄膜；(g)释放包含电镀结构的PDMS薄膜；(h)对准键合；(i)制作成神经微电极。

具体实施方式

实施例1

下面结合附图进一步说明本发明基于PDMS柔性植入式神经微电极的特征。

本发明提供的基于PDMS的柔性植入式神经微电极如图1所示，包含电极位点区域1、连接线区域2、焊接点区域3和微管道区域4。电极位点区域1包含多个用于神经电信号刺激或记录的金属电极位点阵列5和集成微管道开口6(如图2所示)。每个电极位点表面都具有圆滑凸起特征，且纵向为“哑铃式”三段结构，上下两端横截面大于中间段横截面(如图3所示)，这样的结构使得金属结构夹住PDMS薄膜7，从而可以保证后续释放过程中金属结构不会与PDMS薄膜脱离。集成微管道开口6位于电极位点区域可以保证从微管道中缓释的药物或神经营养因子更有效地作用于目标靶细胞，提高神经微电极的刺激或记录效果。连接线区域内的连接线设计为弯曲的蛇形(如图4所示)，进一步提升了微电极的抗拉伸性能。

下面结合实施例进一步说明本发明基于PDMS柔性植入式神经微电极的制作方法：

1.浸泡硅片于5％氢氟酸溶液中去除硅片表面自然氧化层，并清洗硅片。

2.200℃烘烤硅片30分钟，电子束蒸发500nm铝层，作为释放微电极过程中的牺牲层(见图5a)。

3.使用溅射和剥离工艺(lift-off)在硅片上形成钛/金层(钛

金

)，形成电镀的金属种子层(见图5b)。

4.旋涂AZ4620光刻胶，前烘、曝光、显影，制作电镀限制图形。

5.将上述基片置于金电镀液中进行第一次电镀操作，电镀厚度～20微米。

6.丙酮浸泡去除光刻胶并清洗，在基片上进行第二次AZ4620光刻胶旋涂和光刻操作，仅暴露电极位点和焊接点区域。

7.进行第二次电镀操作，电镀厚度～20微米(见图5c)。

8.丙酮浸泡去除光刻胶并清洗，通过光刻在基片上制作SU-8结构，用于后续PDMS注模制作微电极集成微管道(见图5d)。

9.在基片上浇注PDMS预聚体(PDMS单体与固化剂的混合质量比例为10∶1)，并以空白打印胶片、玻璃板和金属块叠压在PDMS上，使电极金属结构中较厚的电极位点和焊接点暴露，而连接线结构为PDMS包埋；通过加热固化PDMS形成微电极上绝缘层(见图5e)。

10.将上述基片置于金电镀液中进行第三次电镀，电镀厚度～10微米，形成“帽形”铆钉结构，使金属结构夹持PDMS薄膜，防止后续释放过程中金属结构与PDMS结构的脱离(见图5f)。

11.完成第三次电镀后，利用阳极电化学腐蚀方法腐蚀铝牺牲层，释放包含电镀金属结构的PDMS薄膜，并超声处理去除残留在微管道结构中的SU-8阳模微结构(见图5g)。

12.在硅片上旋涂PDMS，并加热固化，制作PDMS下绝缘层。

13.将释放的包含金属结构的PDMS上绝缘层打孔，形成微管道开口，并与PDMS下绝缘层经过等离子体处理，对准键合(见图5h)。

14.将键合后的微电极从基片上剥离下来，置于真空箱中抽真空1小时，取出后立即浸入含神经营养因子的明胶或聚乙二醇溶液中进行灌注操作，管道充满后，取出微电极，使之冷却固化，完成神经微电极制作(见图5i)。

总之，本发明提供的基于PDMS的柔性植入式神经微电极，通过制作较厚的微电极金属结构和集成灌注可固化材料的微管道，大大改进了基于PDMS材料的神经微电极的机械可靠性和植入安全性，且其制作方法具有工艺简单、成本低以及与传统MEMS加工工艺兼容特点，有助于其标准化大批量生产和应用。

Claims (10)

1.一种基于PDMS的柔性植入式神经微电极，其特征在于：1)所述的微电极基底材料为PDMS；2)所述的微电极包含一个电极位点区域、一个连接线区域、一个焊接点区域和一个微管道区域；电极位点区域包含多个用于神经电信号刺激或记录的金属电极位点阵列和集成微管道开口；连接线区域包含一组蛇形的、连接电极位点和电极焊点的金属细线，电极位点、连接线和焊接点由电镀的金属层形成；微管道中包含填充材料。

2.按权利要求1所述的微电极，其特征在于每个电极位点的表面具有圆滑凸起特征，电极位点和焊接点金属结构为“哑铃式”三段结构，上下两端横截面大于中间段横截面。

3.按权利要求1所述的微电极，其特征在于微管道中包含的填充材料为包括明胶或聚乙二醇在内的生物体内溶解或生物降解的材料。

4.按权利要求1所述的微电极，其特征在于微电极中集成微管道仅一端与出口相连，另一端为盲端；集成微管道的出口端位于电极位点区域。

5.按权利要求1所述的微电极，其特征在于所述的

①金属层的材料为铂、金或铂铱合金；

②电极位点和焊接点结构的金属层厚度大于连接线结构的金属层厚度，其中电极位点和焊接点结构金属层厚度为10微米至500微米之间，连接线结构金属层厚度为2微米至100微米之间。

6.按权利要求1所述的微电极，其特征在于电极位点和焊接位点暴露的金属面为凸起曲面，并高于PDMS基底材料的上表面。

7.按权利要求1-6中任一项所述的基于PDMS柔性植入式神经微电极的制作方法，其特征在于以PDMS作为神经电极的基底材料，并结合电镀工艺制作微电极金属结构且在微电极中集成微管道，具体步骤包括：

1)通过溅射金属种子层、光刻、电镀在硅或玻璃基片上制作微电极位点、连接线和焊接点结构；

2)再次旋涂光刻胶，光刻，仅暴露电极位点和焊接点区域，并再次电镀，使电极位点和焊接点结构高于电极连接线结构；

3)去除光刻胶，在上述电镀有金属结构的基片上旋涂SU-8光刻胶并光刻，以形成用于制作微管道的阳模；

4)在上述基片上浇注PDMS预聚体和固化剂混合液，并以叠加胶膜的平整玻璃或金属块压在浇注PDMS的基片上，加热固化；

5)从固化后的PDMS表面剥离胶膜和玻璃或金属块，再次电镀，使微电极位点和焊接点区域形成铆钉结构，增强电极结构的机械稳定性；

6)腐蚀金属层释放上述包含金属结构的PDMS薄膜，并在微管道处于电极位点区域一端打孔，制作微管道开口；

7)将上述包含金属结构的PDMS薄膜与另一平整PDMS薄膜经等离子体处理后进行键合；

8)将上述键合后的基于PDMS微电极进行抽真空处理，浸于含药物或神经生长营养因子的可固化液体中，对微电极微管道进行灌注；

9)将上述完成灌注操作的微电极进行冷却或光辐射处理，实现其中灌注液体的固化。

8.按权利要求7所述的制备方法，其特征在于制作步骤为：

a)浸泡硅片于5％氢氟酸溶液中去除硅片表面自然氧化层，并清洗硅片；

b)200℃烘烤硅片30分钟，电子束蒸发500nm铝层，作为释放微电极过程中的牺牲层；

c)使用溅射和剥离工艺在硅片上形成钛/金层，其中钛

金

形成电镀的金属种子层；

d)旋涂AZ4620光刻胶，前烘、曝光、显影，制作电镀限制图形；

e)将上述基片置于金电镀液中进行第一次电镀操作，电镀厚度～20微米；

f)丙酮浸泡去除光刻胶并清洗，在基片上进行第二次AZ4620光刻胶旋涂和光刻操作，仅暴露电极位点和焊接点区域；

g)进行第二次电镀操作，电镀厚度～20微米；

h)丙酮浸泡去除光刻胶并清洗，通过光刻在基片上制作SU-8结构，用于后续PDMS注模制作微电极集成微管道；

i)在基片上浇注PDMS预聚体，并以空白打印胶片、玻璃板和金属块叠压在PDMS上，使电极金属结构中较厚的电极位点和焊接点暴露，而连接线结构为PDMS包埋；通过加热固化PDMS形成微电极上绝缘层；浇注预聚体时PDMS单体与固化剂的质量比为10∶1；

j)将上述基片置于金电镀液中进行第三次电镀，电镀厚度～10微米，形成“帽形”铆钉结构，使金属结构夹持PDMS薄膜，防止后续释放过程中金属结构与PDMS结构的脱离；

k)完成第三次电镀后，利用阳极电化学腐蚀方法腐蚀铝牺牲层，释放包含电镀金属结构的PDMS薄膜，并超声处理去除残留在微管道结构中的SU-8阳模微结构；

l)在硅片上旋涂PDMS，并加热固化，制作PDMS下绝缘层；

m)将释放的包含金属结构的PDMS上绝缘层打孔，形成微管道开口，并与PDMS下绝缘层经过等离子体处理，对准键合；

n)将键合后的微电极从基片上剥离下来，置于真空箱中抽真空1小时，取出后立即浸入含神经营养因子的明胶或聚乙二醇溶液中进行灌注操作，管道充满后，取出微电极，使之冷却固化，完成神经微电极制作。

9.按权利要求1-6任一项所述的神经微电极的应用，其特征在于用于手术植入和促进植入损伤的快速修复；微电极中的填充材料中包含药物或神经生长因子可在溶解或降解过程缓慢释放，促进神经损伤的修复或防止电极-组织界面处形成鞘状纤维组织，促进神经微电极工作。

10.按权利要求9所述的神经微电极的应用，其特征在于填充材料处于固态时，杨氏模量至少大于1GPa，远大于PDMS的杨氏模量。

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