CN101903884A

CN101903884A - 在医疗决策支持系统中整合生理模型

Info

Publication number: CN101903884A
Application number: CN2008801211040A
Authority: CN
Inventors: N·什巴特; W·洛德
Original assignee: Koninklijke Philips Electronics NV
Current assignee: Koninklijke Philips NV
Priority date: 2007-12-18
Filing date: 2008-12-09
Publication date: 2010-12-01
Anticipated expiration: 2028-12-09
Also published as: WO2009081304A3; US8521556B2; WO2009081304A2; JP2011506030A; JP5850618B2; US20100332249A1; BRPI0821228A2; CN101903884B; EP2225681A2

Abstract

在生成患者体内生理系统的模型时，将表示系统中参数和变量的微分方程联接到一起以形成一个或多个子模型(例如，每个子模型针对一个生理系统)，然后将子模型联接到一起以形成患者模型。然后在模型上进行假想临床情形的模拟以求解变量，输出解作为决策支持数据供临床医师查看，以便于确定对患者的诊断治疗。此外，在实际测量值可用时可以将模型预测值与实际测量值比较，并可以根据比较情况细化或优化模型。

Description

在医疗决策支持系统中整合生理模型

本申请尤其应用于临床患者建模系统和其他临床模拟装置或技术中。然而，要认识到，所描述的技术也可以应用于其他类型的建模系统和/或其他模拟系统或技术中。

用于为临床使用进行生理建模的常规系统和方法具有几个缺点。例如，生理学家、工程师和其他科学家已经开发出从数学上描述单个生理系统的生理模型。然而，已经证明描述两个或几个生理系统的交互作用是难以掌控的(在适用性方面)。其他已知模型基于可用患者数据，因此它们是统计学或概率方法。典型地，在开发和验证描述不同生理系统的数学模型时未考虑到在要用于医疗领域的医疗系统中的最终实施方式。

心脏泵浦的体积常常被视为等同于从左心室流出的血液。这个量也被称为“心输出量”(CO)，是评估血液动力学状况的重要量度。早在1870年，Adolph Fick就展示了一种方法来测量这个量，从那以后一直在尝试后续的方法。这些方法包括：直接Fick、间接Fick(或CO₂再呼吸)、热稀释法、锂稀释法、脉搏压波形分析、食道多普勒超声图像检查、经食道超声波心动描记术、胸廓生物电阻抗、部分CO₂再呼吸、乙炔再呼吸和乙炔开放回路内洗。所有上述估计CO的方法对于患者而言都是侵入性的。从吸入或注射流体(通常为惰性气体)到在身体中和身体上的不同位置放置不舒服的探头，它们都有所不同。

在采用这些方法时有三个主要问题是普遍遇到的。例如，由于流体吸入可能有内在不精确性，导致CO估计的精确度受到非目标器官和组织的扩散和无功损耗的影响。此外，整个身体的运动可能对探头定位造成不利影响。此外，由于探头与身体的交互作用导致的临床并发症(感染等)，例如在Swan-Ganz导管的情况下，可能会造成不希望出现的结果。

于是，现有技术中对便于克服上述缺陷的系统和方法的需求仍未得到满足。

根据一个方面，一种计算机可读介质包括配置用于仿真人的心肺功能的程序，所述程序包括：用于提供患者心肺系统的类属模型的模块，所述模型包括肺循环、体循环、4心室、自主神经系统、新陈代谢、气体交换、肺机制和反射作用；以及用于测量人的心肺变量的模块。该程序还包括用于显示反映人当前健康状况的相关心肺变量并模拟心肺系统的功能的指令。

根据另一个方面，一种实现于计算机可读介质上配置用于仿真人的心肺功能的程序包括：用于提供人的心肺系统的类属模型的模块，用于测量人的心肺变量的模块，以及用于迭代地改变所述模型的心肺参数以便使所述类属模型的心肺变量反映人的心肺变量的模块。

根据另一方面，一种临床患者建模系统包括：患者的预先产生的生理模型，该预先产生的生理模型包括至少一个患者体内生理系统的子模型，所述子模型具有多个微分方程，所述微分方程描述与所述生理系统相关的生理参数和变量之间的关系，以及模型发生器，所述模型发生器接收患者数据，将所述患者数据插入所述生理模型中，并输出决策支持数据供用户在诊断或治疗所述患者时考虑。所述系统还包括用户界面，用户向所述用户界面中输入一个或多个参数以使所述模型适配于所述用户正在考虑将患者置于其中的假想情形。

又一方面涉及一种评估假想临床情形的方法，包括：根据收集自患者群的生理数据来产生模型；将所述模型中的生理数据表示为微分方程，所述微分方程描述与患者相关联的参数和变量，调节所述模型中的参数使所述模型适配于要将所述患者置于其中的假想情形，以及在所述模型上进行模拟以产生决策支持数据并在所述模型中求解所述变量。

一个优点在于模型表示超过一个生理系统和/或模型联接到超过一个生理系统。

另一个优点在于解得若干变量用于或输出为决策支持数据。

另一个优点在于输出解用于临床上相关的变量。

另一个优点涉及预测(计算)了难以测量或甚至无法测量的值。

又一个优点涉及为临床上相关的生理变量预测值。

在阅读并理解了下述详细说明的情况下，本领域普通技术人员将认识到本创新的更多优点。

可以以各种部件和部件布置，以及通过各种步骤和步骤布置使本发明变得明显。附图的作用在于对各方面进行图示，不应认为其对本发明构成限制。

图1图示了用于基于患者生理机能产生和利用数学模型以在临床设施中进行“万一(what-if)”情形而辅助医疗决策过程的系统，其中该模型为疾病诊疗规划提供支持；

图2图示了生理模型定义和应用的示例，例如其可以用于图1的系统中；

图3图示了开发和使用模型的三个阶段；

图4是用于调整模型的示意图，该模型例如出现于图3；

图5示出了描绘医生针对不同情形执行模型以及模拟不同心血管条件、药物和/或训练效果下的患者的示意图；

图6图示了用于估计患者体内的心输出量(CO)的非侵入性方法；

图7图示了利用Mathworks出品的Simulink产生的心肺模型示例；

图8图示了接收患者变量作为输入的低血容量性休克模拟模型的示例。

图1示出了用于基于患者生理机能产生和利用数学模型以在临床设施中进行“万一”情形而辅助医疗决策过程的系统10，其中该模型为疾病诊疗规划提供支持。该系统包括模型发生器12，模型发生器12包括处理器18，处理器18执行存储于计算机可读介质(未示出)上的指令、程序和/或例程以构建和/或细化存储于数据库(未示出)等中的预先产生的模型16。亦即，模型16是根据从患者群收集的生理数据构建或预先产生的，并通过向预先产生的模型16中输入新的或更新的患者数据来加以细化，以生成细化模型16a(图2)。模型发生器12接收患者数据14并将其插入到一个或多个预先产生的患者模型16中以进行假想试运转。患者数据14是由收集患者数据的生命体征监测器(未示出)或其他装置收集的。根据一个实施例，该模型包括表示肺循环、体循环、4-心室、自主神经系统、新陈代谢、气体交换、肺机制和/或反射作用的子模型。用户界面20显示反映当前患者健康状况的相关心肺变量(下文给出其示例)。用户界面20允许用户输入用于模型16的参数，以便将模型16适配于特定的假想状况。在一个实施例中，用户通过用户界面使用Simulink(Mathworks出品)或另一种适当的系统建模软件应用来构建或调节预先产生的模型16。在完成试运转时，模型发生器输出决策支持数据22供用户查看，用户然后在作出与患者治疗或诊断相关的决定时应用该决策支持数据。通过这种方式，用户(例如医生或其他临床医师)可以使用生理模型模拟患者对不同刺激的响应，用于临床应用。

控制系统理论以及诸如系统论、系统识别和信号处理的相关领域提供了强大的数学工具，这些数学工具能够以一般化、数值上稳定并且简明的方式表示多输入多输出耦合系统。可以将这种公式表示法应用于描述具有多个输入和输出的内在互连的多生理系统。由于生理模型描述实际的相关生理机能，因此它们是确定性的，没有统计或概率方法带来的那种随机性因素。这种确定性的成分增加了有时用于医疗诊断系统中的常规数学模型中缺少的元素，常规数学模型主要依赖收集的患者数据(统计学的)或知识和近似(推理或概率)方法。模型16中描述的生理机能是所研究的疾病特有的，从而便于其临床应用。通过根据针对被诊断的具体患者特制的生理模型为医生提供患者的确定性生理信息用作最终临床决策的支持，显著改善了与患者治疗和诊断相关的决策。

在一个实施例中，用户界面20包括在一个或几个屏幕上(例如在计算机监视器或其他用户界面上)输出的模型16，其包括与如下内容相关的数据：生理信号及它们的行为随时间的变化，以及在指定时间期间内的平均值。输出的模型和/或信号行为信息可以包括：医师认为与疑似疾病(例如，癌的生长或肿瘤等)相关的典型变量；难测量(侵入性)变量(例如心输出量等)；即使用侵入性程序也不能量化的无法测量的(内部)变量(例如，肺循环等)；医生希望看到的用于仿真的特定响应曲线，例如PV(压力-容积)环等；用于为特定疾病诊断或治疗提供诊断支持的结果分析；用于修改健康状况、外来注入、对应的结果屏的旋钮或其他控制机构(例如，用户使用鼠标、指示笔、光标和箭头键选择的触摸屏、按钮、虚拟按钮等或其他输入装置等)；等等。

根据示例，医生可能正在考虑为患者预定负荷测试，但不确定患者的状况是否足够强以承受负荷测试。在这种情形中，通过输入相关健康信息，例如当前状况、病史、生活方式、年龄、性别、体重指数(BMI)等，来针对被研究患者调整生理模型16。例如，作为患者健康信息一部分而输入的血栓形成状况将被反映为细化的基于生理的模型16a中的系统阻力(systemic resistance)和依从性的变化。亦即，通过例如输入患者特有的健康信息(例如状况、疾病、BMI等)调节模型16的参数48，使得模型16的参数48有效地与患者特有的新健康信息保持更新或以其他方式反映新健康信息。例如，通过输入患者特有的BMI，调节模型16的组织依从性、脉管阻抗、代谢物降解率或其他参数48，以反映特定患者的BMI。亦即，一些参数是动态地互相依赖的，从而可以推断具有较高BMI的患者比具有较低BMI的患者具有不同的新陈代谢降解率、不同水平的脉管阻抗等。因此，在以上示例中，输入BMI信息造成对动态地联系到BMI的其他参数的对应调节。在这个意义上，参数调节可以是外在的(例如，由医生或操作员直接输入或调节参数信息)或内在的(例如，其中输入或调节第一参数导致对与第一参数联系的其他参数的调节)。然后模拟细化的生理模型16a以根据医生的期望输出诸如心率、动脉血压、心输出量等生命体征作为连续时域信号或在时间上平均的信号。所得的决策支持数据为医生提供了仿佛患者已经历了负荷测试的情形。结果这为医生提供了足以支持关于患者能否承受这种检查的决策的信息。

尽管这里提供的很多示例涉及心血管系统，但如将要认识到的，可以将各种特征扩展用于其他生理系统，例如呼吸、体温调节、内分泌、泌尿和其他系统。

图2图示了生理模型16的定义和应用的示例，例如其可以用于图1的系统10中。上部分40示出了生理模型16，其包括由微分方程以数学方式表示的系统工程42和人类生理学44的知识。微分方程描述系统的动态行为，而不是仅描述稳态。中间部分46示出这种微分方程(例如表示生理模型16)是参数48和变量50的组合。例如，参数48包括，但不限于：组织依从性、脉管阻抗、代谢物降解率等。变量50包括，但不限于：肺静脉血压、心输出量、血氧张力等。下部分52示出：细化的基于生理的模型16a连同医疗临床经验(医学54)一起允许用于诸如临床决策支持系统(CDSS)等的辅助医生进行临床决策的临床设施中。因此，基于生理的模型16a能够进行模拟当前患者的不同情形，所以医生能够决定最佳治疗计划。此外，根据应用，模型中的详细水平可能从分子变化到宏观尺度。

图3图示了开发和使用模型16的三个阶段。首先在70开发或构建生理模型16，其描述与患者系统(例如，心血管系统、内分泌系统、肺系统、消化系统等)相关的生理特征。可以通过一组微分方程描述模型16，微分方程具有作为系数的参数，系数用于乘以体循环特定位置的状态变量，例如血压等。在研究和选择模型的结构(项数，包括动态次序和延迟)时，首先利用来自大的患者群的患者数据和所用的反映患者群的平均的参数来验证数学模型。在72，通过考虑如上所述的患者特有的健康信息，针对采用模型16的特定患者来调整模型16。在74，为该患者使用细化模型16a，例如，可以在模型产生的下一次迭代中采用来自该模型的反馈。例如，可以将模型输出添加到患者群数据以便于改善将来的模型。

图4是用于调整模型16的示意图，该模型例如出现于图3的72处。在向医生提供新的患者90时，获取该患者的相关(例如身体的)参数信息，例如体重指数等。基于获取的该患者信息调节或更新参数48。亦即，在模型16的现有参数48(图4中称为“parms”)的新更新中有效反映出该参数信息，并针对该新患者调整或调节数学模型。在一个示例中，输入BMI数据(无论是新的BMI数据还是更新的BMI数据)导致模型16中的BMI值被更新，还导致通常受BMI影响或相互依赖于BMI的其他共同相关参数值(例如脉管阻抗等)的调节。可以根据预定义的查找表等作出这种调节，以产生细化模型16a，查找表被定义为用于预先产生模型16时采用的患者数据总体的函数。其在现有模型16中通过倾斜的箭头来表示。此外，如果获取了患者的生命体征，那么可以使用这些值来进一步验证模型。微分器92确定或识别实际患者的生理变量(例如生命体征和其他被监测或已知生理变量)与该模型预测的这些相同变量的值之间的差异。这些差异用作对于验证度量的误差判据。

图5示出了描绘医生针对不同情形执行模型16a的调整或细化以及模拟涉及不同心血管条件、药物和/或训练效果下的患者的不同临床情形的示意图。细化模型16a输出连续或周期性时域信号，可以将它们用于描述患者的心血管状况。医生接下来使用该信息来支持他们关于是否预定特定药物或治疗试验的临床决策。医生参与模拟患者的不同临床情形，例如，从新患者90到现有模型16到医生100的逻辑流。通常医生不介入变量区分和模型验证的逻辑步骤。此外，可以增加图3中从74到70的反馈链，由此，除了来自审定者(医生或其他人)的用户输入之外，也可以使用结果(例如生命体征)来进一步调整基于患者群的模型16(由于群体大小已经增加了一个)，以针对患者群中的不同类别生成生理模型的数据库。通过这种方式，生理模型给出医生希望的但利用常规系统不容易测量的生理信息。这种信息的示例包括内脏部分中的压力、肺循环、心输出量、射血分数等，但不限于此。

图6图示了用于估计患者90体内的心输出量(CO)的非侵入性方法。该方法依赖于两个信息源，包括：已经可从可观察量，例如血压、呼吸速率、心率等获得的信息；以及患者系统的生理模型16。在一个实施例中，模型16表示的患者系统为心血管系统。在诸如图1的用户界面20的屏幕上为医生提供CO随时间的进行信号或其平均值。如前图所示，利用正常生理数据开发和验证描述心血管系统的数学模型16。该模型为几个常微分方程(ODE)的方程组，常微分方程具有将变量和它们的时间导数相乘的参数。CO是求解这些方程获得的变量。这些方程中的参数表示心血管系统的物理性质，例如脉管阻抗、血管依从性、心肌层倒电容等。

图6示出了要执行非侵入性生理变量估计需要采取的三个步骤。第一步示出，患者已经输入(IV、药物、负荷等)并观察了输出(血压、心率、呼吸速率等)，并且示出生理模型16，该生理模型16是假设要在适于当前患者的患者群的类别上验证的。例如，患者可能具有以下属性：老人、男性、吸烟者。第二步表示这样的阶段，其中：将观察到的时间信号馈送到系统识别算法中，由此它计算对模型16的现有参数48的更新，从而随后针对当前患者调整模型，获得模型16a。步骤3表示新的当前细化模型16a的实施阶段，使用细化模型16a来预测测量起来困难(或甚至不可能)、成本高、侵入性的生理变量(也是时间信号)，例如CO(t)。可以将该方法用于重病监护室、急救室、办公室、家庭中等。

与提供实测变量一样在屏幕上将以非侵入性方式估计的生理变量作为时间信号加以报告。在一个实施例中，用于变量估计的算法可以存储于机器可读介质上并由诸如图1的处理器18的处理器执行。估计的变量输出表示可以包括心输出量、心室PV图、肺动脉楔形压(PAWP)等。对于PAWP估计而言，该算法可以首先仿真导管(例如Swan-Ganz)来阻挡肺动脉，以便计算肺压(例如紧贴在阻挡部位之后)。可以通过类似方式获得诸如CO和PV信息的其他变量。

图7图示了使用Mathworks出品的Simulink产生的心肺模型150的示例。该模型包括若干子模型，子模型表示互连的各种模型部分，例如气体交换模型152、心血管系统模型154等。每个子模型包括一个或多个输入和一个或多个输出，从而得到多输入多输出(MIMO)系统模型。此外，为了简单起见用“标签”156表示变量输入和输出。操作员(例如系统设计员或医生)可以使用模型生成软件以数字方式调节参数以模拟万一情形或预测CO等。

在一个实施例中，隔离相应的子模型并逐一调整，然后重新组合。通过这种方式，减少了用于调整的系统订单，这样能够更迅速地进行调整。在另一实施例中，在重新组合经调整的子模型之后调整更大的系统模型。

图8示出了接收患者变量172作为输入的低血容量性休克模拟模型170的示例。在本示例中，患者变量为总血容量(Vt)。将Vt值输入表示失血的增益/放大器174的正端子并同时输入到减法器176。在这种情况下，放大器的值为0.1，说明在每次通过(例如，来自源Vt的每个脉冲)期间损失10％的Vt。将放大器的输出馈送到减法器的负端子，以模拟从总容量Vt损失的血液。将来自减法器的输出馈送到低血容量性休克开关178的第一端子中，将容量Vt馈送到开关的第二端子中。减小的容量Vt1 180从开关输出，并在模型的第二次迭代中用作总开始容量。可以类似地模拟其他休克情形，例如心脏性的和梗阻性的。

已经参考若干实施例描述了本创新。在阅读并理解了前述详细说明的同时，本领域技术人员可以想到修改和变化。意在将本创新解读为包括所有此类落在权利要求及其等同替代的精神或范围内的修改和变化。

Claims

1.一种包括程序的计算机可读介质，所述程序配置用于仿真人的心肺功能，所述计算机可读介质包括：

用于提供患者的心肺系统的类属模型(16)的模块(12)，所述模型(16)包括肺循环、体循环、4心室、自主神经系统、新陈代谢、气体交换、肺机制和反射作用；

用于测量所述人的心肺变量(50)的模块(14)；

用于显示反映所述人的当前健康状况的相关心肺变量(50)的模块；以及

用于模拟所述心肺系统的功能的模块。

2.根据权利要求1所述的计算机可读介质，所述程序还包括：

将所述模型(16)表示为多个相互关联的微分方程，求解所述微分方程以确定所述心肺变量(50)的预期值。

3.根据权利要求2所述的计算机可读介质，所述程序还包括：

将所述心肺变量(50)的所述预期值与实测值进行比较以确定其间的差异。

4.根据权利要求3所述的计算机可读介质，所述程序还包括：

根据所述预期值和实测心肺变量值之间的所述差异细化所述模型(16)。

5.一种实现于计算机可读介质上的程序，所述程序配置用于仿真人的心肺功能，所述程序包括：

用于提供所述人的心肺系统的类属模型(16)的模块(12)；

用于测量所述人的心肺变量(50)的模块(14)；以及

用于迭代地改变所述模型的心肺参数(48)以便使所述类属模型的心肺变量(50)反映所述人的心肺变量(50)的模块(20)。

6.根据权利要求5所述的计算机可读介质，所述程序还包括：

将所述类属模型(16)表示为多个相互联系的微分方程，其中，所述微分方程包括所述心肺参数(48)和变量(50)，并且在假想临床模拟期间求解所述微分方程得到所述变量。

7.一种临床患者建模系统(10)，包括：

患者的预先产生的生理模型(16)，其包括患者体内生理系统的至少一个子模型，所述子模型具有多个微分方程，所述微分方程描述与所述生理系统相关的生理参数(48)和变量(50)中的关系；

模型发生器(12)，其接收患者数据(14)，将所述患者数据(14)插入所述生理模型(16)中，并输出决策支持数据(22)供用户在诊断或治疗所述患者时考虑；以及

用户界面(20)，所述用户向所述用户界面中输入一个或多个参数(48)以使所述模型(16)适配于所述用户正在考虑将患者置于其中的假想状况。

8.根据权利要求7所述的系统，还包括处理器(18)，所述处理器执行算法，所述算法针对至少一个变量求解所述微分方程并输出结果作为所述决策支持数据(22)的部分，其中，所述处理器(18)将所解得的至少一个变量与其预期值进行比较，并且确定其间的差异以产生验证所述模型(16)的验证度量。

9.根据权利要求7所述的系统，其中，所述生理模型包括由所述微分方程表示的来自患者群的已知生理数据(44)。

10.根据权利要求7所述的系统，其中，所述参数(48)包括组织依从性、脉管阻抗或代谢物降解率中的至少一个。

11.根据权利要求7所述的系统，其中，所述变量(50)包括心输出量、血氧张力或肺静脉血压中的至少一个。

12.根据权利要求7所述的系统，其中，所述模型发生器(12)响应于经由所述用户界面(20)输入的参数信息细化所述模型(16)。

13.根据权利要求7所述的系统，还包括多个相互关联、交互作用的模型。

14.根据权利要求7所述的系统，其中，将所述决策支持数据(22)反馈到所述模型(16)中以更新所述模型并将所述患者包括在所述患者群中以用于将来的假想模型模拟。

15.根据权利要求7所述的系统，其中，所述至少一个子模型是肺系统、心血管系统、代谢系统、肾系统、内分泌系统、生殖系统或肝系统中的至少一个的模型。

16.一种用于在根据权利要求7所述的系统中履行患者模型分析的方法，包括：

根据收集自患者群的生理数据产生所述模型(16)；

将所述模型(16)中的所述生理数据表示为微分方程，所述微分方程描述与所述患者相关联的参数(48)和变量(50)；

调节所述模型(16)中的参数以针对要将所述患者置于其中的所述假想状况来调节所述模型(16)；以及

在所述模型(16)上进行模拟以产生决策支持数据(22)并在所述模型(16)中求解所述变量(50)。

17.一种评估假想临床情形的方法，包括：

根据收集自患者群的生理数据产生模型(16)；

将所述模型(16)中的所述生理数据表示为微分方程，所述微分方程描述与患者相关联的参数(48)和变量(50)；

调节所述模型(16)中的参数以使所述模型(16)适配于要将所述患者置于其中的假想状况；以及

18.根据权利要求17所述的方法，还包括所解得的至少一个变量与其预期值，并确定其间的差异以产生验证所述模型(16)的验证度量。

19.根据权利要求17所述的方法，还包括多个相互关联、交互作用的模型。

20.根据权利要求17所述的方法，其中，所述生理模型包括由所述微分方程表示的来自患者群的已知生理数据(44)。

21.根据权利要求17所述的方法，其中，所述参数(48)包括组织依从性、脉管阻抗和代谢物降解率中的至少一个。

22.根据权利要求17所述的方法，其中，所述变量(50)包括心输出量、血氧张力和肺静脉血压中的至少一个。

23.根据权利要求17所述的方法，还包括响应于经由所述用户界面(20)输入的参数信息细化所述模型(16)以产生细化模型(16a)，以及将所述决策支持数据(22)反馈到所述模型(16)中以更新和细化所述模型并将所述患者包括在所述患者群中用于将来的假想模型模拟。

24.根据权利要求17所述的方法，其中，至少一个子模型是肺系统、心血管系统、胃肠系统、肾系统、内分泌系统、生殖系统、气体交换系统或肝系统中的至少一个的模型。

25.一种处理器(18)或计算机可读介质，其被编程以执行用于履行根据权利要求17所述的方法的计算机可执行指令。