CN101888842B - 硫酸光千金藤碱在制备治疗神经系统脱髓鞘性疾病和促进神经纤维髓鞘复原的药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及治疗神经系统脱髓鞘性疾病的药物，该药物包含促进神经纤维髓鞘复原的硫酸光千金藤碱，并且涉及治疗神经系统脱髓鞘性疾病的方法。

Description

硫酸光千金藤碱在制备治疗神经系统脱髓鞘性疾病和促进神经纤维髓鞘复原的药物中的应用

技术领域

本发明涉及药物，尤其是用于治疗神经性疾病的药物制剂，首先是脱髓鞘性疾病，例如，急性和慢性多发性神经根性神经病，因代谢紊乱和中毒性神经病的传导阻滞引起的多发性神经病，颅脑神经的神经病变和神经病学，通道性神经病，等等。 

背景技术

神经系统的主要功能单元是神经细胞或者神经元，其占神经系统中细胞单元总数的10％至15％。余下的大部分神经系统是被神经胶质细胞所占据。 

神经元的功能包括接收来自受体或其它神经细胞的信号，贮存和处理所接收的信息，及发送神经脉冲至其它细胞-神经、肌肉或分泌腺。构成神经组织主体的神经胶质单元履行辅助功能并填满神经元之间的所有空间。在解剖学上，它们分为脑中的神经胶质细胞(少突胶质细胞和星形胶质细胞)和周围神经系统中的神经鞘细胞(Schwann cell)。少突胶质细胞和神经鞘细胞形成轴突周围的髓鞘(神经细胞的延伸体)。 

髓鞘是中枢和周围神经系统中神经细胞延伸体、大部分轴突周围的一种特殊细胞膜。在化学组成上，髓鞘是由位于蛋白质单分子层之间的生物分子脂质层组成的脂蛋白膜，并螺旋形地缠绕在神经纤维结间段的周围。髓鞘的主要功能包括代谢的隔离和神经脉冲传导的加速，以及支撑和屏蔽功能。 

其主要表现之一是神经纤维的破坏以及髓鞘的破坏的疾病是当今临床医学尤其是神经学所面临的难以克服的挑战之一。近年来，伴有髓鞘损伤的病例数目明显增加。 

髓鞘破坏可能与其结构的生物化学缺陷有关，即其一般是由遗传决定的或者是多种力量的作用对正常合成的髓鞘的损伤导致的。 

髓鞘破坏是神经组织对致使其任何损伤发生反应的一般机制。与髓鞘破坏有关的神经疾病分为两大类一骨髓病和破髓鞘细胞病(myeloclasties)。绝大部分骨髓病与遗传原因导致的髓鞘结构生物化学缺陷的遗传病有关。破髓鞘细胞病的主要原因是在多种(外部和内部)力量的作用下对正常合成的髓鞘的破坏。涉及这两大类的疾病的区分是非常没有把握的，因为骨髓病的早期表现可用各种外部因素的影响来解释，而破髓鞘细胞病很可能在易患该疾病的个体中发展。 

遗传性骨髓病的例子是脑白质肾上腺萎缩症(ALD)，其与肾上腺皮质机能不全有关，并且以中枢和周围神经系统中各部分的活性散布性脱髓鞘作用为特征。 

该疾病导致的主要代谢缺陷是长链饱和脂肪酸(尤其是C-260)含量的上升，这导致髓鞘结构和功能的严重紊乱。临床表现包括腿部的渐进性衰弱，多发性神经病型敏感性病症(“袜子”和“手套”)，及协调障碍。目前不存在特效的ALD治疗，因此，代之以症状治疗。 

现已记载有默-佩二氏嗜苏丹型脑白质营养不良的晚期形式，该疾病在生命的第二个十年期发作。这类患者的脑脱髓鞘损伤伴随胆固醇酯含量的降低。该患者显示出渐进性的协调障碍，痉挛性局部麻痹，及智力障碍。 

脑白质营养不良组的特征是伴有脑白质弥散性纤维变性的脱髓鞘作用和脑组织中类球状细胞的形成。它们当中，亚历山大氏(Alexander)疾病值得特别关注，因为它是一种罕见的常染色体隐性遗传型疾病。这种脱髓鞘作用的特征是半乳糖脂和脑苷脂被积聚在髓鞘中的糖脂代替。其典型表现是渐进性的痉挛性麻痹，视力减退和痴呆，癫痫综合症，及脑水肿。 

此外，在类球状细胞脑白质营养不良组中列举的是克拉伯(Krabbe)病和卡纳万(Canavan)病。这些疾病很少发生在成人中。在临床方面，它们的特征是中枢神经系统不同部分的渐进性髓鞘损伤，导致局部麻痹，协调障碍，痴呆，失明，及癫痫综合症。 

破髓鞘细胞病中必须特别关注病毒感染，因为髓鞘破坏在其发病机制中起关键作用。第一位的是人免疫缺陷症病毒(HIV)导致的神经-AIDS，对神经系统的损伤，及HTLV-I逆转录病毒导致的热带脊髓性下身轻瘫(TSP)。 

上述病毒疾病导致的CNS原发性损伤的发病机理与病毒的直接神经毒性作用有关，此外还与细胞毒性的T淋巴细胞、抗体以及感染的免疫细胞所产生的神经毒性物质的病理作用有关。HIV感染情况下的直接脑损伤导致伴有脱髓鞘片的亚急性脑炎的出现。 

所有病毒感染的治疗均基于抑制病毒在感染细胞中繁殖的抗病毒制剂的使用。 

经历恶病质和遭受慢性酒精中毒、严重的慢性肝和肾病以及处于糖尿病性酮酸中毒的人，在复苏期间可能出现严重的脱髓鞘病-急性或亚急性的中央桥脑和/或外桥脑髓鞘破坏。该疾病中，在皮层下结节和脑干中形成对称的双侧脱髓鞘作用中心。据称，该过程起源于电解质(首先是Na离子)平衡横紊乱。髓鞘破坏的危险是对低钠血的快速校正的响应最高。在临床方面，该综合症可以表现为或者极少神经学症状后者严重交替症状的形式和昏迷渐进的形式。通常，该疾病以在数周内死亡为结束，但是在某些情况下，大剂量的皮质激素可以防止致命性的结果。 

化疗和放疗之后可能出现中毒性脑白质病变和病灶性脱髓鞘的发作，同时伴有多病灶坏死。另一种可能是出现急性的早期延迟的晚期脱髓鞘过程。这些疾病最终自辐射以来数月或数年内开始，并且以严重的发展和多形态病灶性神经学复合症状为特征。在这些疾病的发病机理中，对髓鞘抗体的自身免疫反应、少突胶质细胞的损伤以及髓鞘再生过程的紊乱扮演重要的角色。在下列情形同样可以观察到髓鞘的中毒性损伤：卟啉病，甲状腺机能减退，汞、铅、CO和氰化物中毒，全部恶病质，超剂量的抗惊厥剂、异烟肼和放线菌素，及海洛因和吗啡毒瘾。 

对可视作播散性脑硬化之特殊变体的一系列破髓鞘细胞病必须予以特别的关注。 

同心圆性硬化症或者巴娄(Ballo)病是年轻人中稳定增加的脱髓鞘病。该疾病导致大的脱髓鞘病灶集中点主要形成在前额瓣的白质中，有时也包括灰质。病灶集中点包括完全或部分脱髓鞘的交替区，对少突胶质细胞具有显著的早期损伤。 

应当注意到，CNS中的脱髓鞘病灶集中点很频繁地在患有全身性红斑狼疮以及伴有不同起因的血管炎和其它系统性自身免疫性病的原发性干燥综合症(primary 

syndrome)的患者中检测到。已经在CNS的很多血管和癌旁突起中观测到髓鞘破坏及对其组分的自身免疫反应的出现(E.I.Gusev and A.N.Boiko，“Demyelinating Diseases of the Central Nervous System”，Consilium-Medicum，Volume 2，No.2，2000)。 

以减缓或者停止伴有脱髓鞘的疾病的渐进性发展为目标的治疗，大多是 基于这些疾病为自身免疫性疾病的观念。自身免疫过程伴有破坏神经鞘细胞和髓鞘的髓鞘-中毒抗体和T淋巴细胞杀手的出现。免疫系统通过降低免疫系统活性的免疫抑制剂和改变神经系统组分比例的免疫调节剂来修正。免疫抑制和免疫调节的目的是破坏、除去或者修改能够损伤髓鞘的淋巴细胞的功能。 

在影响疾病自身免疫机制的方法中，优选血浆置换、人IgG的静脉注射及皮质激素的使用(“Neuropathy”edited by N.M.Zhulev，St.Petersburg，2005)。 

然而，血浆置换只能在医院环境进行，而且其应用对于保持独立移动能力的患者也不总是正当的。 

在过敏反应以及心脏和肾功能不全的情况下，IgG的使用是禁忌的。在大约10％的治疗患者中观测到并发症。 

皮质激素疗法的实施要考虑到患者的普通禁忌症史(胃和十二指肠消化性溃疡、高动脉压、糖尿病等)，并利用制剂(钾制剂、抗坏血酸、芦丁等)抑制最频发的并发症的出现。 

现有的文献提到Copaxone-Teva，其为非干扰素性制剂(其国际名称为醋酸格拉默)。Copaxone-Teva是由四种天然氨基酸(L-谷氨酸、L-丙氨酸、L-酪氨酸和L-赖氨酸)制备的乙酸合成多肽，并且在化学结构方面具有与髓鞘碱性蛋白类似的要素。其属于免疫调节剂类，并且能够阻滞播散性脑硬化中神经纤维髓鞘破环所必需的髓鞘-特异性自身免疫反应。当该制剂以临床规模使用时观测到大量的副反应(注射点溃疡和血肿，动脉压升高，脾大，过敏反应，apaphylaxia，关节炎，头痛，抑郁，痉挛，支气管痉挛，阳痿，闭经，血尿，等等)(Khokhlov，A.P.，and Savchenko，Y.N.，“Myelinopathies andDemyelinating Diseases”Moscow，1991)。 

根据现有的出版物，已经知道使用草药制剂阻止神经元脱髓鞘的出现，特别是，车前草、美洲蓟、菊苣、蒲公英、扁蓄、茅草、西葫芦和不凋花的各种制剂，例如Polyvitachol，Polysponin，Chitochol，Chitolen.Siperpar，Tykveol，Tykveinol，及Rosoptin(Korsun，V.F.，and Korsun，E.V.，“Herbs to TreatDisseminated Sclerosis：A Textbook in Methodology”，INFIT，Moscow，2004)。 

现有技术中还已知的是硫酸光千金藤碱(Stephaglabrini sulfas)，其是从防己科原形态光叶地不容藤本(Stephania glabra Rob Miers)的块茎和根中提取的光千金藤碱的硫酸盐，所述地不容是生长在南中国、日本、缅甸、越南 和印度的亚热带和热带山区的多年生草本植物。前苏联曾经尝试引进该植物于亚热带的南高加索，但是最终失败了。现在大多数原料从印度进口。现有技术中还已知的是由该植物制备硫酸光千金藤碱的方法(苏联发明人证书315387，1963)。 

现有技术中已知的是通过合成法在悬浮培养中制备地不容细胞系，产生高百分比的光千金藤生物碱。药用植物研究院(Medicinal Plants Institute，VILAR)获得体外地不容培养物。制药植物研究院(Pharmaceutical PlantsInstitute，IFR)实施了开发体外选择系统的项目。 

基于硫酸光千金藤碱(光千金藤生物碱的硫酸盐)(C₁₈H₁₉O₃N₂)₂·H₂SO₄的药物涉及原阿朴啡衍生物。 

该硫酸盐为白色结晶粉末，熔点为245-246℃(真空中)，良好地溶于水和含水的醇中。硫酸光千金藤碱抑制真假胆碱酯酶的活性，对平滑肌具有紧张效应，并降低动脉压。其具有低毒性。 

在过去，硫酸光千金藤碱经认可，在医疗实践中用作抗胆碱酯酶药(苏联发明人证书315388，1963)。 

本发明人的继续研究表明，硫酸光千金藤碱对结缔组织生长具有特殊的抑制活性，阻止因神经损伤而导致的疤痕形成，并且可以用作医治周围神经系统外伤性和术后伤害的药物(苏联专利1713151，1985)。 

发明内容

发明人在其实验中发现并确认了硫酸光千金藤碱的意想不到的性质，即硫酸光千金藤碱能够刺激神经鞘细胞的生长使之随后形成髓鞘，这大概是在该药物的感应下所产生的神经元生长因子的作用下进行的，同时促进神经纤维髓鞘的复原，因此，复原其因神经系统损害(轴突变性、自身免疫性片段 性脱髓鞘和原发性片段性脱髓鞘)而扰乱的功能性。 

不止一个本发明人已知的资料来源提及硫酸光千金藤碱能够复原神经纤维的受损的髓鞘。 

发明详述 

本发明的目标是开发副作用最小的治疗神经系统脱髓鞘性疾病的有效药物，发现硫酸光千金藤碱的新用途，及开发治疗神经系统脱髓鞘性疾病的方法。 

为了实现该目标，发明人已经开发出治疗神经系统脱髓鞘性疾病的药物，该药物包含作为促进神经纤维髓鞘复原的药剂的硫酸光千金藤碱，硫酸光千金藤碱在药剂中的含量为0.2％至1.0％；硫酸光千金藤碱作为促进神经纤维髓鞘复原的药剂给药以治疗神经系统脱髓鞘性疾病，及治疗神经系统脱髓鞘性疾病的方法，包括症状治疗和电生理学步骤，本发明还涉及作为髓鞘再生药物的硫酸光千金藤碱。硫酸光千金藤碱以每日两次2～8ml 0.25％溶液的剂量胃肠外给药于患者。疗程持续20天。 

本发明各目标的组合的技术效果在于：小剂量使用时该制剂即具有高治疗效果，大量不良副作用的减少，及更短和更有效的神经系统脱髓鞘性疾病的治疗。 

已在大鼠实验中发现，以0.1～1.0mg/kg的优选最佳剂量范围给药的硫酸光千金藤碱刺激退化神经髓鞘形成过程的早期启动，使得髓鞘形成过程更快和更完全，其在比未给药本制剂的动物更短的期间内完成。 

在接受硫酸光千金藤碱治疗的大鼠的神经末端周围，多数神经纤维具有髓鞘，并且在60～80天内具有正常的组织学结构。后续的电生理学研究表明神经中的快速脉冲通道完全恢复。 

相比之下，神经纤维的髓鞘形成在未给药硫酸光千金藤碱的对照动物中进展缓慢，即使在100～120天也不完全。 

优选实施方式的说明 

下面的实施例说明本发明的构思而不是对其范围的限制。 

实施例1 

在具有侧面肌萎缩综合症要素的脊髓病患者的治疗中，以每日两次2.0ml 0.25％溶液的剂量，肌内给药硫酸光千金藤碱2～3周。观测到的效果包括纤维性颤动消失，肌萎缩强度和本体感受体性反射的多动力学(polykinetics)减少，及臂内肌肉力量增长。 

该制剂对于同时患有四肢轻瘫、小脑-共济失调综合症和骨盆障碍的脑脊髓型播散性脑硬化的患者是有效的。 

实施例2 

将制剂给药于37名患有脊髓空洞症的患者。在28名患者中观察到积极的效果：疼痛强度减小至制剂给药10～14天内消失的程度，面部敏感性恢复和角膜反射出现，吞咽困难得以改正，及在身体和四肢上观察到敏感性(对疼痛和温度)恢复。 

在硫酸光千金藤碱以每日两次2ml剂量(疗程为100～200安瓿)给药的患者中观测到最佳疗效。在给药该制剂的同时，引导所有患者接受按摩、理疗锻炼、碘化钾的脊柱碘化以及维生素B₁和B₁₂。值得注意的是，自治疗开始的2～3周内，感觉障碍的水平降低了。特别值得关注的事实是，具有延髓空洞症早期征兆的患者的机能障碍得到改正。在某些患者中，自给药该制剂第10～12天开始，交感神经疼痛(sympathalgic pain)的强度下降(至消失的程度)。 

实施例3 

在患有严重肌萎缩性侧索硬化的14名患者给药硫酸光千金藤碱之后，观测到积极的疗效。观察到12名患者的四肢因为治疗而逐渐有力量，而且延髓功能(吞咽和呼吸)障碍减轻。 

例如，一个患有肌萎缩性侧索硬化同时伴有失声和吞咽困难的患者，在以每日2ml两次的剂量注射硫酸光千金藤碱10天之后，吞咽得到显著的改善。 

另一个用其它制剂无法医治的患者使其紊乱的呼吸复原。 

Claims (5)

1.硫酸光千金藤碱在制备用于治疗神经系统脱髓鞘性疾病的药物中的应用，其中该药物中所包含的硫酸光千金藤碱促进神经纤维髓鞘复原。

2.根据权利要求1的应用，其中所述硫酸光千金藤碱的含量为0.2％至1.0％。

3.硫酸光千金藤碱在制备促进神经纤维髓鞘复原的药物中的应用。

4.0.25％的硫酸光千金藤碱溶液在制备治疗神经系统脱髓鞘性疾病的药物中的应用，包括症状治疗，其中该溶液非经胃肠地给药于患者。

5.根据权利要求4的应用，其中所述硫酸光千金藤碱以2～8ml的剂量每日给药两次。