CN101880337A - 一种作为药物传输载体的可水解性非致炎性聚合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种作为药物传输载体的可水解性非致炎性聚合物，其合成方法：首先将一定量的α-，β-，或γ-环糊精溶于碱性水溶液中，其中加入表氯醇，一定温度下反应得到环糊精聚合物；然后将一定量的α-，β-，或γ-环糊精聚合物溶于有机溶剂中，其中加入催化剂，再将缩醛化试剂加入到反应体系中反应1-10小时，通过缩醛化反应得到可水解性非致炎性聚合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种作为药物传输载体的可水解性非致炎性聚合物。
背景技术
近几十年来，可水解/降解高分子材料在生物医药领域受到广泛关注[1-3]。一些材料已在临床中得到应用，例如聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)已被美国FDA批准作为可吸收缝合线和药物控释载体。除了用来制备缓控释药物传输系统，可降解性高分子材料也被广泛用作组织工程用支架材料[4]。一般而言，可降解性高分子可以分为两大类，即天然高分子和合成高分子材料。天然高分子主要有纤维素及其衍生物、壳聚糖及其衍生物、海藻酸钠及其衍生物、胶原、明胶等[3]。对于天然高分子材料，由于其分子量大小、分布及其它理化性能受来源、产地等因素影响较大，大大限制了其应用范围。相对而言，合成高分子材料的分子结构及性能可以通过分子设计并选择不同的聚合方法来进行良好的调控。到目前为止，研究较多的合成可降解性聚合物有聚酯、聚氨基酸、聚酸酐、聚原酸酯、以及聚磷腈等[3]。通过选择不同的单体进行均聚，或以两种或两种以上的单体进行共聚，或通过在侧链键合不同的基团，可以调控该类聚合物的降解性能(水解、酶解)及加工性能(溶解性、熔融性、机械强度等)。不过，目前广泛应用的合成可降解聚合物比如聚酯和聚酸酐，其水解酸性产物会导致局部炎症反应。因此对于一些炎症性疾病，比如风湿性关节炎、软骨关节炎和心肌炎，无法采用该类材料来制备药物传输系统。为了克服这一缺点，国内外研究人员近年来致力于开发水解产物为中性的聚合物材料[5-7]。美国的Davis小组设计合成了聚(1，4-环己二亚甲基二甲基缩酮)(PCADK)，并以此为载体材料制备了聚合物微球[8]。由于该材料降解产物无酸性物质，故不会介导炎症反应的发生。研究表明，该类材料可以作为载体有效治疗由于心肌炎导致的心功能障碍性疾病。
由此可见，非致炎性材料的这一独特优点无疑是前述几类生物降解型高分子所无法比拟的。因此，非致炎性可降解性高分子材料的开发研究是一项重要而十分有意义的工作。而国内这一领域的研究很少，目前几乎没有具有自主知识产权的该类载体材料。
发明内容
本发明的目的是提供一种作为药物传输载体的可水解性非致炎性聚合物。
为了达到上述目的，本发明采取以下措施：即一种作为药物传输载体的可水解性非致炎性聚合物，采用的合成方法是：首先将1.0mmol环糊精溶于0.5-50ml质量浓度为1％-50％的碱性水溶液中，其中加入0.5-25mmol表氯醇，0-60℃反应0.5-20小时得到环糊精聚合物；然后在氮气保护下将0.5mmol环糊精聚合物溶于2-50ml有机溶剂中，加入0.00005-0.5mmol催化剂，同时加入1-300mmol缩醛化试剂后于-20-80℃磁力搅拌下反应；1-10小时后向该反应体系中加入0.01-10mmol三乙胺停止反应，水中沉淀并真空干燥即得。
上述合成方法得到目的产物的收率大于80％。
本发明的优点是：
1、所得到的材料具有良好的生物相容性，且可生物降解，降解产物对机体无毒副作用，也不会介导炎症反应的发生；
2、材料合成过程简单，材料的降解性可以简单地通过环糊精种类、聚合过程参数及缩醛化时间在一定范围内调控；
3、合成的材料具有良好的pH敏感性，即在正常pH7.4时水解缓慢，故可以作为缓释材料；而在pH5时较快水解，可以作为位点特异性药物传输材料；
4、合成产物易溶于二氯甲烷，氯仿，甲醇，乙醇，丙酮，四氢呋喃等常见溶剂，有利于各种传输系统的制备；
5、通过简单的乳液/溶剂挥发法可以便利的制备粒径大小及分布均可调控的纳米微粒(参见附图1、2)。
附图说明
图1所示为由β-环糊精合成得到的聚合物的纳米微粒的透射电镜图片；
图2所示为由β-环糊精合成得到的聚合物的纳米微粒的扫描电镜图片。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做详细说明。
实施例1
首先将1.0mmolα-环糊精溶于5ml质量浓度为20％的氢氧化钠水溶液中，其中加入5mmol表氯醇，20℃反应3小时得到α-环糊精聚合物；然后，在氮气保护下将0.5mmol α-环糊精聚合物溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入0.01mmol吡啶对甲苯磺酸盐，同时加入10mmol 2，2-二甲氧基丙烷后于20℃磁力搅拌下反应；3小时后向该反应体系中加入0.2mmol三乙胺停止反应，水中沉淀并真空干燥得到目的聚合物。
实施例2
首先将1.0mmol β-环糊精溶于10ml质量浓度为15％的氢氧化钠水溶液中，其中加入7mmol表氯醇，30℃反应3.5小时得到β-环糊精聚合物；然后，在氮气保护下将0.5mmol β-环糊精聚合物溶于15ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入0.012mmol吡啶对甲苯磺酸盐，同时加入10mmo l 2，2-二甲氧基丙烷后于0℃磁力搅拌下反应；3.5小时后向该反应体系中加入0.1mmol三乙胺停止反应，水中沉淀并真空干燥得到目的聚合物。
实施例3
首先将1.0mmol γ-环糊精溶于5ml质量浓度为18％的氢氧化钾水溶液中，其中加入6mmol表氯醇，25℃反应3小时得到γ-环糊精聚合物；然后，在氮气保护下将0.5mmol γ-环糊精聚合物溶于10ml N，N-二甲基乙酰胺中，加入0.01mmol吡啶对甲苯磺酸盐，同时加入20mmol 2，2-二甲氧基丙烷后于20℃磁力搅拌下反应；5小时后向该反应体系中加入0.1mmol三乙胺停止反应，水中沉淀并真空干燥得到目的聚合物。
实施例4
首先将1.0mmol β-环糊精溶于10ml质量浓度为30％的氢氧化钾水溶液中，其中加入7mmol表氯醇，40℃反应3小时得到β-环糊精聚合物；然后，在氮气保护下将0.5mmol β-环糊精聚合物溶于12ml N，N-二甲基乙酰胺中，加入0.006mmol对甲苯磺酸，同时加入25mmol 2-甲氧基丙烯后于20℃磁力搅拌下反应；3小时后向该反应体系中加入0.1mmol三乙胺停止反应，水中沉淀并真空干燥得到目的聚合物。
实施例5
首先将1.0mmol β-环糊精溶于10ml质量浓度为30％的氢氧化钾水溶液中，其中加入7mmol表氯醇，40℃反应3小时得到β-环糊精聚合物；然后，在氮气保护下将0.5mmol β-环糊精聚合物溶于12ml N，N-二甲基乙酰胺中，加入0.01mmol对甲苯磺酸，同时加入30mmol 2-乙氧基丙烯后于25℃磁力搅拌下反应；3.5小时后向该反应体系中加入0.2mmol三乙胺停止反应，水中沉淀并真空干燥得到目的聚合物。
实施例6
首先将1.0mmol β-环糊精溶于10ml质量浓度为30％的氢氧化钾水溶液中，其中加入7mmol表氯醇，40℃反应3小时得到β-环糊精聚合物；然后，在氮气保护下将0.5mmol β-环糊精聚合物溶于10ml二甲基亚砜中，加入0.1mmol对甲苯磺酸，同时加入25mmol 2-甲氧基丙烯后于20℃磁力搅拌下反应；3小时后向该反应体系中加入0.2mmol三乙胺停止反应，水中沉淀并真空干燥得到目的聚合物。
实施例7
首先将1.0mmol α-环糊精溶于8ml质量浓度为30％的氢氧化钠水溶液中，其中加入6mmol表氯醇，25℃反应3小时得到α-环糊精聚合物；然后，在氮气保护下将0.5mmol α-环糊精聚合物溶于10ml二甲基亚砜中，加入0.15mmol吡啶对甲苯磺酸盐，同时加入50mmol 2-乙氧基丙烯后于23℃磁力搅拌下反应；6小时后向该反应体系中加入0.3mmol三乙胺停止反应，水中沉淀并真空干燥得到目的聚合物。
实施例8
首先将1.0mmol γ-环糊精溶于6ml质量浓度为20％的氢氧化钠水溶液中，其中加入10mmol表氯醇，20℃反应4小时得到γ-环糊精聚合物；然后，在氮气保护下将0.5mmol γ-环糊精聚合物溶于10ml二甲基亚砜中，加入0.1mmol吡啶对甲苯磺酸盐，同时加入50mmol 2-甲氧基丙烯后于30℃磁力搅拌下反应；5小时后向该反应体系中加入0.2mmol三乙胺停止反应，水中沉淀并真空干燥得到目的聚合物。
实施例9
首先将1.0mmol γ-环糊精溶于6ml质量浓度为20％的氢氧化钠水溶液中，其中加入10mmol表氯醇，20℃反应4小时得到γ-环糊精聚合物；然后，在氮气保护下将0.5mmol γ-环糊精聚合物溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入0.08mmol甲苯磺酸，同时加入200mmol 2-乙氧基丙烯后于30℃磁力搅拌下反应；5.5小时后向该反应体系中加入0.2mmol三乙胺停止反应，水中沉淀并真空干燥得到目的聚合物。
主要参考文献：
[1].Heller，J.Controlled release of biologically active compoundsfrom bioerodible polymers.Biomaterials 1980，1，51-57.
[2].Edlund，U.；Albertsson，A.C.Polyesters based on diacid monomers.Adv.Drug Deliv.Rev.2003，55，585-609.
[3].Nair，L.S.；Laurencin，C.T.Biodegradable polymers asbiomaterials.Prog.Polym.Sci.2007，32，762-798.
[4].Vert，M.Polymeric biomaterials：Strategies of the past vs.strategies of the future.Prog.Polym.Sci.2007，32，755-761.
[5].Heffernan，M.J.；Murthy，N.Polyketal nanoparticles：A newpH-sensitive biodegradable drug delivery vehicle.Bioconjug.Chem.2005，16，1340-1342.
[6].Heller，J.；Barr，J.；Ng，S.Y.；Abdellauoi，K.S.；Gurny，R.Poly(ortho esters)：synthesis，characterization，properties and uses.Adv.Drug Deliv.Rev.2002，54，1015-1039.
[7].Bachelder，E.M.；Beaudette，T.T.；Broaders，K.E.；Dashe，J.；Frechet，J.M.J.Acetal-Derivatized Dextran：An Acid-ResponsiveBiodegradable Material for Therapeutic Applications.J.Am.Chem.Soc.2008，130，10494-10495.
[8].Sy，J.C.；Seshadri，G.；Yang，S.C.；Brown，M.；Oh，T.；Dikalov，S.；Murthy，N.；Davis，M.E.Sustained release of a p38 inhibitor fromnon-inflammatory microspheres inhibits cardiac dysfunction.Nat.Mater.2008，7，863-869.
Claims (6)
1.一种作为药物传输载体的可水解性非致炎性聚合物，其合成方法是：首先将1.0mmol环糊精溶于0.5-50ml质量浓度为1％-50％的碱性水溶液中，其中加入0.5-25mmol表氯醇，0-60℃反应0.5-20小时得到环糊精聚合物；然后将1.0mmol环糊精聚合物溶于5-80ml有机溶剂中，加入0.0001-0.6mmol催化剂，同时加入5-500mmol缩醛化试剂后于-20-80℃磁力搅拌下反应；1-10小时后向该反应体系中加入0.1-10mmol三乙胺停止反应，水中沉淀并真空干燥即得。
2.根据权利要求1所述的一种作为药物传输载体的可水解性非致炎性聚合物，其特征在于：所说的环糊精为α-、β-或γ-环糊精。
3.根据权利要求1所述的一种作为药物传输载体的可水解性非致炎性聚合物，其特征在于：所说的碱性水溶液为氢氧化钠或氢氧化钾水溶液。
4.根据权利要求1所述的一种作为药物传输载体的可水解性非致炎性聚合物的合成方法，其特征在于：所说的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜。
5.根据权利要求1所述的一种作为药物传输载体的可水解性非致炎性聚合物，其特征在于：所说的催化剂为吡啶对甲苯磺酸盐或对甲苯磺酸。
6.根据权利要求1所述的一种作为药物传输载体的可水解性非致炎性聚合物，其特征在于：所说的缩醛化试剂为2，2-二甲氧基丙烷、2-甲氧基丙烯或2-乙氧基丙烯。
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| 《J. AM. CHEM. SOC》 20080813 Eric M et al Acetal-Derivatized Dextran:An Acid-Responsive Biodegradable Material for Therapeutic Applications 第10494页第1栏第29行－第2栏第6行 1－6 第130卷, 2 * |
| 《第三届全国药用新辅料与中药制剂新技术应用研讨会会议论文资料》 20060630 张姝等 水溶性beta－环糊精聚合物的制备及其表征 第132页第10－12行 1－6 , 2 * |
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