CN101863870B - 一种鸢尾苷元衍生物、其制法及其治疗前列腺疾病的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及天然药物化学领域，具体涉及一类鸢尾苷元衍生物(I)，其中R的定义同说明书。本发明的该衍生物及该衍生物药学上可接受的盐具有良好的水溶性，它们可用于改善或治疗前列腺增生和/或慢性前列腺炎等疾病。

Description

一种鸢尾苷元衍生物、其制法及其治疗前列腺疾病的应用

技术领域

本发明涉及天然药物化学领域，具体涉及一类鸢尾苷元衍生物、具体讲是化学名称为5，7，4′-三羟基-6-甲氧基异黄酮类的鸢尾苷元衍生物，该衍生物及该衍生物药学上可接受的盐为活性成分的药物组合物及其相应的制备方法，和它们在改善或治疗前列腺增生和/或慢性前列腺炎中的应用。

背景技术

良性前列腺增生(Benign Prostatic Hyperplasia，BPH)和前列腺炎是两种男性泌尿生殖道最常见的疾病。常出现尿频、尿急、尿等待、尿潴留等，难以治愈。该病发病年龄大都在50岁以后，随着年龄的增长，发病率不断升高，尤其良性前列腺增生症(BPH)的发病率明显升高。人口的老龄化趋势使得前列腺疾病成为老年医学中的重要课题之一。慢性非细菌性前列腺炎(Chronic Abacterial Prostatitis，CAP)占前列腺炎的64％，多发于20～40岁青壮年，病因尚不清楚。其临床特点是尿频、尿急、尿痛，尿道口常有溢液，并伴有会阴、腰背、耻骨上区等部位的隐痛、不适等。有研究显示，BPH和CAP这两种疾病在老年男性常同时存在，在治疗中综合两方面的情况联合治疗，有助于提高治疗效果(何龙.前列腺炎与良性前列腺增生相关性.中华保健医学杂志.2009，11(6)：485～487)。

目前，对于前列腺疾病的治疗主要包括手术治疗和药物治疗。手术治疗存在一定的风险，而且会给病患带来痛苦，甚至存在术后的亚健康问题，越来越多的患者选择药物治疗。目前，针对不同前列腺疾病的发病机理以及作用靶标，已有相应的药物应用，如α-肾上腺素能受体(α-AR)阻滞剂、α-还原酶抑制剂、抗生素、α₁-受体阻滞剂、环氧合酶(COX)抑制剂等。但上述药物往往针对单一靶标治疗，无法从根本上治愈病因复杂的前列腺疾病，而且多具有一定的副作用。近年来，国内以及非洲和西方许多国家开始运用植物药治疗前列腺疾病，如舍尼通、前列康等花粉类制剂，柏诺特、通尿灵等植物提取物，其副作用较小，疗效显著。近年来，通过对这类植物药治疗前列腺疾病的物质基础的研究，发现其主要有效成分为脂肪酸、多酚及黄酮类、甾体类等，这类成分主要是通过其激素调节作用，针对多个靶标发挥药效。

如式II所示结构的鸢尾苷元化合物，化学名称为5，7，4′-三羟基-6-甲氧基异黄酮，是存在于鸢尾(Iris tectorum Maxim.)、射干[Belamcanda chinensis(L.)DC.]、白射干(Iris dichotomaPall.)等植物中的一种异黄酮类化合物。

沃尔夫冈·武特克等人在中国专利公告号CN 1509182A，名称为“鸢尾提取物的用途和制备以及鸢尾黄素用作器官选择性药物来治疗尿-生殖道的与性激素相关的紊乱”的专利文献中，报导了含有鸢尾苷元的鸢尾提取物以及鸢尾苷元化合物，作为植物性雌激素类药物用于减轻良性和恶性前列腺增生的作用。但鸢尾苷元的水溶性非常差，限制了其临床运用。为解决鸢尾苷元水溶性差的问题，可以通过对其进行化学修饰来制备水溶性较好的鸢尾苷元衍生物，以增强疗效，扩大药物制剂范围，开发可改善或治疗前列腺增生/或慢性前列腺炎的药物。

发明内容

本发明通过对式(II)所示结构的鸢尾苷元化合物进行化学修饰，公开了一系列鸢尾苷元衍生物，它们的水溶性得到显著增加。在此基础上，进一步提供以该系列衍生物为活性成分的药物组合物，药理试验证明本发明的鸢尾苷元衍生物可用于改善或治疗前列腺增生/或慢性前列腺炎疾病。

本发明的化合物结构式如下：

其中R代表：-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-NH(CH₂)₂CH₃、-NH(CH₂)₃CH₃、-NHC(CH₃)₃、

本发明部分化合物的结构式如下：

本发明优选下列化合物：

本发明的化合物可用以下方法制备：

其中R代表：-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-NH(CH₂)₂CH₃、-NH(CH₂)₃CH₃、-NHC(CH₃)₃、

本发明化合物也可以药学上可接受的盐的形式存在，其中药学上可接受的盐，优选化合物I的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐或酒石酸盐。更优选化合物的盐酸盐。

本发明化合物I的成盐方法，以化合物I的盐酸盐为例，如下：

其中R代表：-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-NH(CH₂)₂CH₃、-NH(CH₂)₃CH₃、-NHC(CH₃)₃、

结构式II的鸢尾苷元化合物在水中的溶解度为0.1mg/ml，极微溶解。溶解度试验证明，本发明的化合物具有优良的水溶性，特别是其制备成药学上可接受的盐后，其溶解度得到显著提高。下面是化合物I(包括化合物III～X)制成盐酸盐后的溶解度试验及结果。

将本发明化合物(III～X，此代号的化合物结构式同上)的盐酸盐与化合物(II)(按中国药典2005版二部凡例XIII页的溶解度试验法进行了溶解性能的测定：称取研成细粉的供试样品，置于25℃±2℃一定量的溶剂中，每隔5分钟强力振摇30秒钟，观察30分钟内的溶解情况，无目视可见的溶质颗粒或液滴时，即视为完全溶解，并根据药典对溶解性能的定义进行判断。结果如表1所示。

表1化合物的溶解度试验

表1的结果显示，经本发明化学修饰后的一系列不同结构的鸢尾苷元异黄酮类衍生物I，该类衍生物的盐酸盐水溶性与化合物II相比大为提高，特别是化合物VIII和化合物IX的盐酸盐，其水溶性较化合物II(鸢尾苷元)提高了近1000倍，更加有利于其在制药和临床上的应用。同时也有利于提高其在体内的吸收和生物利用度，以获得更好的药效。

本发明所述的鸢尾苷元异黄酮类衍生物或其药学上可接受的盐类化合物可经口或不经口给药，有效用量因药物不同而各有不同，一般范围是0.1～500mg/日，也可根据疾病的严重程度超离此范围。

药理及动物试验证明，本发明的鸢尾苷元异黄酮类衍生物I或其药学上可接受的盐对改善或治疗前列腺增生/或慢性前列腺炎疾病有明显效果，并且其疗效优于鸢尾苷元(II)。

具体实施方式

实施例1

化合物(III)的制备

取式(II)结构的鸢尾苷元(以下均简称原料)240mg(0.8mmol)、含量为37％重量的甲醛溶液65mg(0.8mmol)、含量为25％重量的甲胺水溶液0.5ml(1.63mmol)和无水乙醇10ml混合，回流5h。冷却，过滤并用无水乙醇洗涤得淡黄色固体产物(III)。在无水乙醇和无水乙醚(1∶1)混合溶液中混悬，并加入适量浓盐酸得相应盐酸盐。产率：91％。熔点：＞250℃。在水中的溶解度7.8mg/ml。

¹H NMR(500MHz，DMSO)δ：12.63(br.s，1H)，10.01(br.s，1H)，8.31(s，1H)，7.35(d，J＝8.0，2H)，6.85(d，J＝8.0，2H)，4.16(s，2H)，3.78(s，3H)，3.31(s，3H)。

¹³C NMR(125MHz，DMSO)δ：180.2，159.1，157.6，153.4，153.3，151.9，131.5，130.1，121.9，121.0，115.2，103.6，97.0，60.0，40.4，32.1。

ESI MS：344.0[M+H]⁺；342.0[M-H]^-；HR-ESI MS：344.1134[M+H]⁺(calcd.344.1129，1.45ppm)。

元素分析：C₁₈H₁₇ClNO₆(％)：C 56.17，H 4.40，N 3.64；计算值：C 57.08，H 4.52，N 3.70

实施例2

化合物(IV)的制备

原料201mg(0.7mmol)、含量为37％重量的甲醛溶液57mg(0.7mmol)、含量为65％重量的乙胺水溶液171mg(0.9mmol)和无水乙醇10ml混合，回流4h。冷却，过滤并用无水乙醇洗涤得淡黄色固体产物(IV)。在无水乙醇和无水乙醚(1∶1)混合溶液中混悬，并加入适量浓盐酸得相应盐酸盐。产率：78％。熔点：215-220℃。在水中的溶解度10.3mg/ml。

¹H NMR(500MHz，DMSO)δ：13.31(s，1H)，11.18(s，1H)，9.74(s，1H)，8.43(s，1H)，7.36(d，J＝8.6，2H)，6.80(d，J＝8.6，2H)，4.18(s，2H)，3.81(s，3H)，2.97(q，2H)，1.26(t，3H)。

¹³C NMR(125MHz，DMSO)δ：180.7，157.6，156.3，154.0，153.7，151.6，130.9，130.1，122.0，120.7，115.2，104.6，97.3，60.3，41.8，37.9，10.8。

ESI MS：358.3[M+H]⁺；356.4[M-H]^-；HR-ESI MS：358.1277[M+H]⁺(calcd.358.1285，-2.23ppm)。

元素分析：C₁₉H₂₀ClNO₆(％)：C 57.67，H 5.35，N 3.53；计算值：C 57.95，H 5.12，N 3.56

实施例3

化合物(V)的制备

原料150mg(0.5mmol)、含量为37％重量的甲醛溶液40mg(0.5mmol)、正丙胺30mg(0.5mmol)和无水乙醇10ml混合，回流2h。冷却，过滤并用无水乙醇洗涤得淡黄色固体产物(V)。在无水乙醇和无水乙醚(1∶1)混合溶液中混悬，并加入适量浓盐酸得相应盐酸盐。产率：75％。熔点：148-151℃。在水中的溶解度9.6mg/ml。

¹H NMR(500MHz，DMSO)δ：13.1(br.s，1H)，9.51(br.s，1H)，8.06(s，1H)，7.34(d，J＝8.6，2H)，6.80(d，J＝8.6，2H)，4.08(s，2H)，3.67(s，3H)，2.80(t，J＝7.3，2H)，1.61(m，2H)，0.93(t，J＝7.4，3H)。

¹³C NMR(125MHz，DMSO)δ：178.4，169.2，157.1，152.1，151.8，151.1，133.2，130.0，122.0，121.1，114.9，99.5，97.0，58.7，47.7，42.4，19.5，11.0。

ESI MS：372.4[M+H]⁺；370.4[M-H]^-；HR-ESI MS：372.1439[M+H]⁺(calcd.372.1442，-0.81ppm)。

元素分析：C₂₀H₂₂ClNO₆(％)：C 58.55，H 5.50，N 3.41；计算值：C 58.90，H 5.44，N 3.43。

实施例4

化合物(VI)的制备

原料240mg(0.8mmol)、含量为37％重量的甲醛溶液65mg(0.8mmol)、正丁胺114mg(1.60mmol)和无水乙醇10ml混合，回流3h。冷却，过滤并用无水乙醇洗涤得淡黄色固体产物(VI)。在无水乙醇和无水乙醚(1∶1)混合溶液中混悬，并加入适量浓盐酸得相应盐酸盐。产率：87％。熔点：120-124℃。在水中的溶解度1.3mg/ml。

¹H NMR(500MHz，DMSO)δ：13.0(b r.s，1H)，9.57(br.s，1H)，8.07(s，1H)，7.33(d，J＝6.5，2H)，6.79(d，J＝6.5，2H)，4.08(s，2H)，3.67(s，3H)，2.83(t，J＝7.5，2H)，1.56(m，2H)，1.34(m，2H)，0.89(t，J＝7.0，3H)。

¹³C NMR(125MHz，DMSO)δ：178.4，169.2，157.0，152.1，151.7，151.1，133.1，130.0，122，0，121.1，114.9，99.5，97.0，58.7，45.5，42.6，28.0，19.3，13.5。

ESI MS：386.1(M+H)⁺；384.1(M-H)^-；HR-ESI MS：386.1593[M+H]⁺(calcd.386.1598，-1.29ppm)。

元素分析：C₂₁H₂₄ClNO₆(％)：C 59.44，H 5.78，N 3.34；计算值：C 59.79，H 5.73，N 3.32

实施例5

化合物(VII)的制备

原料171mg(0.6mmol)、含量为37％重量的甲醛溶液47mg(0.6mmol)、叔丁胺71mg(0.9mmol)和无水乙醇10ml混合，回流4h。冷却，过滤并用无水乙醇洗涤得淡黄色固体产物(VI)。在无水乙醇和无水乙醚(1∶1)混合溶液中混悬，并加入适量浓盐酸得相应盐酸盐。产率：72％。熔点：140-148℃。在水中的溶解度10.2mg/ml。

¹H NMR(500MHz，DMSO)δ：12.9(b r.s，1H)，9.51(br.s，1H)，8.09(s，1H)，7.34(d，J＝8.7，2H)，6.80(d，J＝8.7，2H)，4.07(s，2H)，3.66(s，3H)，1.31(s，9H)。

¹³C NMR(125MHz，DMSO)δ：178.4，169.4，157.0，152.0，151.4，151.1，133.3，130.0，122.0，121.1，114.9，99.5，97.2，58.7，53.9，37.1，25.8。

ESI MS：386.1(M+H)⁺；384.1(M-H)^-；HR-ESI MS：386.1604[M+H]⁺(calcd.386.1598，1.55ppm)。

元素分析：C₂₁H₂₄ClNO₆(％)：C 59.37，H 5.70，N 3.30；计算值：C 59.79，H 5.73，N 3.32

实施例6

化合物(VIII)的制备

原料240mg(0.8mmol)、含量为37％重量的甲醛溶液65mg(0.8mmol)、N-甲基哌嗪160mg(1.60mmol)和无水乙醇10ml混合，回流5h。冷却，过滤并用无水乙醇洗涤得淡黄色固体产物(VIII)。在无水乙醇和无水乙醚(1∶1)混合溶液中混悬，并加入适量浓盐酸得相应盐酸盐。产率：77％。熔点：160-166℃。在水中的溶解度126.9mg/ml。

¹H NMR(500MHz，DMSO)δ：13.1(br.s，1H)，8.31(s，1H)，7.36(d，J＝8.6，2H)，6.81(d，J＝8.6，2H)，3.90(s，2H)，3.75(s，3H)，2.50(m，8H)，2.19(s，3H)。

¹³C NMR(125MHz，DMSO)δ：180.4，159.3，157.3，153.5，152.2，150.5，131.1，130.1，121.7，121.2，115.0，103.9，99.1，59.7，54.1，51.6，45.4，40.0。

ESI MS：413.0(M+H)⁺；411.0(M-H)^-；HR-ESI MS：413.1695[M+H]⁺(calcd.413.1707，-2.90ppm)。

元素分析：C₂₂H₂₅ClN₂O₆(％)：C 58.83，H 5.69，N 6.29；计算值：C 58.86，H 5.61，N 6.24

实施例7

化合物(IX)的制备

原料176mg(0.6mmol)、含量为37％重量的甲醛溶液47mg(0.6mmol)、N-乙基哌嗪79mg(0.7mmol)和无水乙醇10ml混合，回流2h。冷却，过滤并用无水乙醇洗涤得淡黄色固体产物(VIII)。在无水乙醇和无水乙醚(1∶1)混合溶液中混悬，并加入适量浓盐酸得相应盐酸盐。产率：64％。熔点：148-150℃。在水中的溶解度119.8mg/ml。

¹H NMR(500MHz，DMSO)δ：13.1(br.s，1H)，9.81(br.s，1H)，8.32(s，1H)，7.36(d，J＝8.4，2H)，6.81(d，J＝8.4，2H)，3.91(s，2H)，3.75(s，3H)，2.5(m，8H)，2.34(q，J＝7.1，2H)，0.99(t，J＝7.1，3H)。

¹³C NMR(125MHz，DMSO)δ：180.4，159.4，157.3，153.4，152.3，150.4，131.1，130.1，121.7，121.2，115.0，103.8，99.0，59.7，51.8，51.7，51.3，40.0，11.8。

ESI MS：427.5(M+H)⁺；425.5(M-H)^-；HR-ESI MS：427.1859[M+H]⁺(calcd.427.1864，-1.17ppm)。

元素分析：C₂₃H₂₇ClN₂O₆(％)：C 59.60，H 5.86，N 6.07；计算值：C 59.67，H 5.88，N 6.05

实施例8

化合物(X)的制备

原料240mg(0.8mmol)、含量为37％重量的甲醛溶液65mg(0.8mmol)、苄胺171mg(1.6mmol)和无水乙醇10ml混合，回流3h。冷却，过滤并用无水乙醇洗涤得淡黄色固体产物(X)。在无水乙醇和无水乙醚(1∶1)混合溶液中混悬，并加入适量浓盐酸得相应盐酸盐。产率：85％。熔点：125-130℃。在水中的溶解度1.0mg/ml。

¹H NMR(500MHz，DMSO)δ：12.9(b r.s，1H)，8.17(s，1H)，7.40(s，5H)，7.34(d，J＝8.5，2H)，6.80(d，J＝8.5，2H)，4.07(s，2H)，3.94(s，2H)，3.71(s，3H)。

¹³C NMR(125MHz，DMSO)δ：179.4，164.9，157.2，152.2，152.0，150.9，135.8，132.3，130.1，128.8，128.5，127.8，121.6，121.3，114.9，101.5，98.5，59.2，50.2，42.4。

ESI MS：420.1(M+H)⁺；419.1(M-H)^-；HR-ESI MS：420.1432[M+H]⁺(calcd.420.1442，-2.38ppm)。

元素分析：C₂₄H₂₂ClNO₆(％)：C 63.28，H 4.79，N 3.02；计算值：C 63.23，H 4.86，N 3.07

实施例9

鸢尾苷元衍生物(VIII)和(IX)的急性毒性试验

取18-22g的雄性小鼠为实验动物，随机分组，分别以灌胃(ig)、静脉(iv)注射方式给药，分别观察各组实验动物给药后的毒性反应及死亡情况，每天1次，至14天，发现死亡动物立即解剖观察，用Bliss法计算半数致死剂量。实验结果：1.灌胃给药，鸢尾苷元衍生物(III)和(VIII)均在最大给药容量和最大给药浓度条件下，给药剂量为5000mg/kg，灌胃后动物未表现出明显毒性症状，14天内无1只死亡，一次灌胃给药的小鼠最大耐受量为5000mg/kg。2.静脉注射为分组均以尾静脉给药，鸢尾苷元衍生物(VIII)各组剂量分别是600.1mg/kg、524.7mg/kg、456.2mg/kg、396.7mg/kg、345.0mg/kg、300.0mg/kg，计算LD₅₀＝416.3mg/kg，95％可信限为378.0～458.4mg/kg。鸢尾苷元衍生物(IX)各组剂量分别是584.1mg/kg、513.0mg/kg、452.0mg/kg、374.0mg/kg、343.0mg/kg、300.0mg/kg，计算LD₅₀＝409.8mg/kg，95％可信限为379.9～442.1mg/kg。

两种给药途径的急性毒性试验结果表明，本发明的鸢尾苷元衍生物的毒性较低，ig给药测不出LD₅₀，最大耐受量均为5000mg/kg；iv的LD₅₀分别为416.3mg/kg和409.8mg/kg。

实施例10

鸢尾苷元衍生物(VIII)和(IX)对丙酸睾丸酮所致小鼠实验性前列腺增生的治疗作用

取体重25～35g的雄性小鼠130只，其中1组10只作为空白对照组，其余为实验组。实验组每天皮下注射丙酸睾丸酮10mg/kg，空白对照组每天皮下注射等体积茶油，给药10天。第11天起实验组小鼠随机分成12组，每组10只。空白对照组和模型组均给予溶媒；给药组：鸢尾苷元衍生物(VIII)、(IX)各组剂量均为，低剂量组25mg/kg，中剂量组50mg/kg，高剂量组100mg/kg；鸢尾苷元(II)：低剂量组50.0mg/kg，中剂量组100.0mg/kg，高剂量组200.0mg/kg；阳性药前列康组600mg/kg，保列治组：3mg/kg。给药途径为灌胃给药(ig)，给药体积0.35ml/20g，每天一次，连续给药21天。21日后处死小鼠，剖取前列腺称湿重，测前列腺体积并计算前列腺指数，并用福尔马林溶液固定，HE染色，进行病理学检查。

结果如表2所示，给予丙酸睾丸酮10天后，空白对照组和模型组的前列腺湿重从空白对照组的55.60±7.62mg增加到模型组的74.94±8.40mg，前列腺体积从空白对照组的0.042±0.008ml增加到模型组的0.064±0.006ml，此外前列腺湿重指数分别为1.434±0.067mg/g体重和2.320±0.103mg/g体重，均有显著统计学差别(p＜0.01)，说明按此方法可以建立小鼠前列腺增生模型。

表2鸢尾苷元衍生物对丙酸睾丸酮致小鼠前列腺增生的治疗作用(n＝10，

^**p＜0.01，^*p＜0.05与模型组比较

表3鸢尾苷元衍生物对丙酸睾丸酮致小鼠前列腺增生症治疗组织病理学检查结果

分别给予高、中、低剂量的鸢尾苷元衍生物(VIII)、(IX)和鸢尾苷元(II)后，中、高剂量的鸢尾苷元衍生物对小鼠前列腺增生有明显抑制作用，其中高剂量组的前列腺体积、前列腺湿重与前列腺指数与模型组相比，均有极显著性差异(p＜0.01)。鸢尾苷元衍生物(VIII)和(IX)的作用优于鸢尾苷元和前列康，与保列治作用接近。

组织病理学检查结果如表3所示，各给药组对小鼠前列腺增生症形态学有所改善。其中，空白对照组大鼠前列腺腺腔大小较一致，排列紧密，腔内腺上皮完整，可见大量伊红染色物质。间质未见炎细胞浸润。模型组大鼠前列腺腺腔大小不一，形态不一，排列稀疏，部分前列腺组织腺体明显缩小，内分泌物减少；部分腺上皮明显增生呈乳头状或筛状，周围见少量结缔组织增生，间质可见少量的炎细胞浸润。各给药组与模型组相比，前列腺腺上皮增生现象，间质慢性炎细胞浸润程度等都有不同程度的改善，有明显的抑制前列腺增生作用，且高剂量组效果优于中、低剂量组，衍生物(VIII)和(IX)各剂量组效果均优于鸢尾苷元(II)组，衍生物(VIII)和(IX)高剂量组效果优于对照药前列康组，与阳性药保列治组接近。

实施例11

鸢尾苷元衍生物(VIII)、(IX)对消痔灵所致大鼠实验性非细菌性前列腺炎的治疗作用

取体重25～35g的雄性大鼠130只，其中1组10只作为空白对照组，其余为实验组。大鼠禁食12小时后，乙醚麻醉，剪毛，于无菌条件下下腹部正中切口约2～3cm，直达腹腔，提出膀胱及两侧精囊，暴露附于精囊内侧的前列腺背叶，空白组向内注射无菌生理盐水0.2ml/只，其它9组向内注射无菌消痔灵生理盐水溶液(为消痔灵注射液与灭菌生理盐水按1∶3配成的溶液)0.2ml/只，随即送复脏器，缝合肌肉和皮肤。手术7日后开始给药，空白对照组和模型组均给予溶媒；鸢尾苷元衍生物(VIII)、(IX)各剂量组均为：低剂量组20mg/kg，中剂量组40mg/kg，高剂量组80mg/kg；鸢尾苷元(II)低剂量组25.0mg/kg，中剂量组50.0mg/kg，高剂量组100.0mg/kg；阳性药前列回春组500mg/kg，复方新诺明组3mg/kg；连续给药30天。30天后，称取体重，处死大鼠，摘取前列腺，进行解剖学观察，称取前列腺湿重，计算前列腺指数，并用福尔马林溶液固定，HE染色，进行病理学检查。

表4鸢尾苷元衍生物对消痔灵致大鼠实验性非细菌性前列腺炎的治疗作用(n＝10，

^**p＜0.01，^*p＜0.05与模型组比较

表5鸢尾苷元衍生物对消痔灵致大鼠实验性非细菌性前列腺炎治疗组织病理学检查结果

结果如表4所示，分别给予高、中、低剂量的鸢尾苷元衍生物(VIII)，(IX)、后，中、高剂量的鸢尾苷元衍生物对大鼠实验性非细菌性前列腺炎有明显治疗作用，中、高剂量组的前列腺体积、前列腺湿重与前列腺指数与模型组相比，均有极显著性差异(p＜0.01)。鸢尾苷元衍生物物(VIII)的效果较优于(IX)，衍生物(VIII)和(IX)的作用优于前列康，与复方新诺明组作用接近。

组织病理学检查结果如表5所示，各给药组对大鼠非细菌性前列腺炎症形态学较模型组均有所改善。其中，空白对照组大鼠前列腺腺腔大小较一致，排列紧密，腔内腺上皮完整，可见大量伊红染物质，前列腺腺体无增生或萎缩，间质未见明显充血及炎细胞浸润。模型组大鼠前列腺腺上皮细胞坏死脱落，腺体部分萎缩，间质明显充血水肿，见大量炎细胞浸润。各给药组与模型组相比，前列腺腺上皮细胞坏死，间质慢性炎细胞浸润程度等都有不同程度的改善，有明显的治疗非细菌性前列腺炎作用，且高剂量组效果优于中、低剂量组，与阳性药组接近，鸢尾苷元衍生物(VIII)各剂量组形态学略好于衍生物(IX)各剂量组。

实施例12

鸢尾苷元衍生物(VIII)和(IX)对二甲苯所致小鼠耳轮廓肿胀的炎性抑制作用

50只雄性小鼠，体重18-22g，随机分成5组：模型组，阳性组，鸢尾苷元组、鸢尾苷元衍生物(VIII)和(IX)组。阳性组灌胃前列回春溶液0.6g/kg，药物组分别灌胃鸢尾苷元和鸢尾苷元衍生物(VIII)、(IX)，各组剂量均为，低剂量组25mg/kg，中剂量组50mg/kg，高剂量组100mg/kg；鸢尾苷元(II)剂量组140mg/kg；空白组灌胃同体积蒸馏水。连续给药5天，末次给药1小时后，用二甲苯30μl均匀涂布于小鼠右耳廓两侧，1小时后脱颈椎处死，沿耳廓线剪下双耳，用直径为8mm锐利打孔器分别在两耳的同一部位打下左右耳片，随即用分析天平称重，以左右两侧耳片重量之差作为肿胀程度的指标，抗炎强度用抑制率％表示，抑制率＝(空白组两侧耳质量差-给药组两侧耳质量差)/空白组两耳质量差×100％。

表6鸢尾苷元衍生物对二甲苯所致小鼠耳轮廓肿胀的治疗作用(n＝10，

以上结果说明，鸢尾苷元衍生物(VIII)、(IX)对二甲苯所致小鼠耳肿胀均有抑制作用，且作用强于阳性药前列回春和鸢尾苷元(II)。

实施例13

注射液的制备

取鸢尾苷元衍生物(VIII)100g，加入一定量注射用水，溶入注射用水至体积1000ml，G4垂熔玻砂漏斗过滤后，滤液封装于安瓿瓶中，作灭菌处理，得淡黄色澄清注射液。或进一步置于冷冻干燥机中进行冻干，即得黄色疏松的冻干粉针。

实施例14

片剂的制备

取鸢尾苷元衍生物(VIII)100g，加入片剂适当辅料(乳糖、羟丙纤维素、聚山梨脂80、3％羟丙甲基纤维素水溶液、滑石粉等)，按片剂(包括普通压制片、咀嚼片、泡腾片、缓控释片、骨架片、包衣片、分散片、口含片等)工艺制备成鸢尾苷元衍生物片剂。

Claims (6)

1.结构式I的鸢尾苷元衍生物或其药学上可接受的盐：

其中R代表：

2.权利要求1的鸢尾苷元衍生物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐是化合物I的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、马来酸盐或酒石酸盐。

3.权利要求2的鸢尾苷元衍生物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐是化合物I的盐酸盐。

4.权利要求1的鸢尾苷元衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括：

其中，R的定义同权利要求1。

5.一种药物组合物，其中含有权利要求1的鸢尾苷元衍生物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。

6.权利要求1的鸢尾苷元衍生物或其药学上可接受的盐用于制备预防或治疗前列腺增生或非细菌性慢性前列腺炎的药物的用途。