CN101838260A - 二氢吡咯酮衍生物作为Caspase-3抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了分子结构式为(1)的Caspase-3抑制剂二氢吡咯酮衍生物及其药物学上可接受的盐类。其中R1是烷基、芳香基或杂环基；R2是氢、烷基、芳香基或杂环基；R3是烷氧基、芳氧基、伯氨基或仲氨基；R4是伯氨基、仲氨基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基或含氮杂环基。本发明的二氢吡咯酮衍生物或其药物学上可接受的盐作为Caspase-3抑制剂可单独或结合其他药物应用到获得性免疫缺陷综合症、重症肝炎、骨关节炎、老年性痴呆症、帕金森氏症、肌萎缩脊髓侧索硬化症、亨廷顿舞蹈病、脊椎小脑失调、肌肉萎缩病、脑缺血、脑损伤等细胞凋亡过度疾病的治疗。
Description
技术领域
本发明涉及二氢吡咯酮衍生物及其药物学上可接受的盐类，本发明还涉及了二氢吡咯酮衍生物及其药物学上可接受的盐类在药物中的应用。
背景技术
细胞凋亡(apoptosis)又称程序性细胞死亡(programmed cell death)，是与细胞增殖共同维持生物体正常生长发育和动态平衡的极为重要的生理过程。细胞凋亡不足时，易发生癌变、病毒性疾病和自身免疫性疾病；而细胞凋亡过量，则又可能产生获得性免疫缺陷综合症、重症肝炎、骨关节炎和神经退行性疾病。调控细胞凋亡的机制涉及复杂蛋白酶级联反应过程，该过程包括多种调控因子，一类被称为Caspase(cysteinyl aspartate-specificprotease，半胱天冬酶)的蛋白酶在细胞凋亡的启动和执行过程中起关键性作用。
人类至少存在11种Caspase，它们分别是Caspase-1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12(Nat.Rev.Immunol.2006，6，308-317.；Dev.Cell 2009，16，21-34.)。对各异构酶在细胞中的作用及功能的研究表明，并不是所有的Caspase都参与细胞凋亡(Annu.Rev.Biochem.1999.68：383-424.；Brain Res.Bull.2009，80，251-267.)。根据Caspase的功能可将其分为两大类，即参与炎症和参与细胞凋亡的Caspase。根据Caspase在细胞凋亡过程中的作用，还可将参与细胞凋亡的Caspase进一步分为活化Caspase(Activator Caspase)，又称启动或上游Caspase(Initiator or Upstream Caspases)，即Caspase-2、8、9和10，以及下游/执行Caspase(Executioner caspases，Effector or Downstream Caspases)，即Caspase-3、6和7。正常情况下，Caspase以无活性的酶原(proenzymes)形式存在，必须经过线粒体途径、死亡受体途径、内质网途径等激活以后才可以发挥作用(Cell 1993，74，845-853.；J.Imm unol.2008，180(1)，664.)。当受到细胞凋亡信号刺激时，Caspase可启动和执行细胞死亡程序，上游的Caspase能次序地激活下游的Caspase，形成级联反应，将凋亡信号一级级传到凋亡底物(Annu.Rev.Biochem.1999，68，383-424.；Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2008，9，231-241.)。由于在细胞凋亡中的重要作用，Caspases已成为当前广泛研究的治疗与细胞凋亡有关疾病的新型靶标分子(J.Med.Chem.2000，43，3351-3371.；Drug Discov.Today 2003，8，67-77)。近十多年的研究表明：Caspase-3是细胞凋亡过程中一个关键的执行caspase，抑制Caspase-3的活性可显著阻止体外和体内的细胞凋亡(Exp.Cell Res.2005，311，62-73.；Cell DeathDiffer.2007，14(1)，32-43.；Cancer Lett.2008，261，37-45.)。因此，开发有效的Caspase-3抑制剂不仅可以用于获得性免疫缺陷综合症、重症肝炎、骨关节炎、老年性痴呆症、帕金森氏症、肌萎缩脊髓侧索硬化症、亨廷顿舞蹈病、脊椎小脑失调、肌肉萎缩病、脑缺血、脑损伤等与细胞凋亡过度有关疾病的治疗，还可用于研究与细胞凋亡有关疾病的发生和发展。
由于在临床中潜在的应用前景，Caspase-3抑制剂已成为当前药物化学、生物化学、合成化学等多种领域的研究热点。按结构类型，可将现有的Caspase-3抑制剂分为肽类(J.Biol.Chem.1998，273，32608-32613.；Bioorg.Med.Chem.Lett.1998，8，2757-2762.；J.Med.Chem.2002，45(23)，5005-5022.；J.Neurosci.2009，29，13761-13769.)和非肽类抑制剂(J.Med.Chem.2005，48，7637-7647.；J.Med.Chem.2007，50，3751-3755.；Bioorg.Med.Chem.2009，17，2680-2688.；Bioorg.Med.Chem.2009，17，7755-7768.)。肽类抑制剂对Caspase-3有很好的抑制活性，但该类抑制剂存在膜通透性、选择性、代谢稳定性差等多方面的问题，限制了其在临床中的应用。因此，人们把目光转向了分子小、膜通透性好的非肽类Caspase-3抑制剂的合成。在发现的一些非肽类抑制剂中，虽然有一些化合物对Caspase-3的抑制活性达到了纳摩尔级。但由于细胞毒性，以及体内与体外的实验结果存在一定的差异等问题，到目前为止只有少数几种Caspase-3抑制剂在进行临床前(preclinical trial)实验，如Merck公司的M-791。因此急需开发新型高效安全的Caspase-3抑制剂，以用于获得性免疫缺陷综合症、重症肝炎、骨关节炎、老年性痴呆症、帕金森氏症、肌萎缩脊髓侧索硬化症、亨廷顿舞蹈病、肌肉萎缩病、脑缺血、脑损伤等多种与细胞凋亡过度有关疾病的治疗，以及用于与细胞凋亡有关疾病发生和发展的研究。
目前发现新型非肽类Caspase-3抑制剂的方法主要有两种：一种是基于结构的计算机辅助药物设计及模拟筛选；另一种是对已有的小分子化合物库或新合成的化合物进行高通量活性筛选。如，Sakai等(Bioorg.Med.Chem.2008，16，4854-4859)用基于结构的计算机辅助药物设计及模拟筛选的方法，发现了可作为新型Caspase-3抑制剂的先导化合物(IC50＝13.6uM，图1，化合物1)。Lakshmi等(Bioorg.Med.Chem.2009，17，6040-6047)收集了97种文献报道的Caspase-3抑制剂(IC50＝0.1-27,900nM)，并在同一条件下测定了化合物对Caspase-3的抑制活性，然后用计算机对分子结构及活性数据进行分析、建立模型、对接、模拟筛选等方法，发现了新型Caspase-3抑制剂(IC50＝5mM，图1，化合物2)。金圣圭等(CN1304373C，2007.3.14)通过设计、研究发明了作为Caspas-3抑制剂的喹啉类化合物(IC50＝13.2uM，图1，化合物3)。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供一种二氢吡咯酮衍生物或其药物学上可接受的盐类。
本发明的第二个目的在于提供二氢吡咯酮衍生物或其药物学上可接受的盐类作为Caspase-3抑制剂在制备治疗与细胞凋亡过度有关疾病药物的应用，即用于获得性免疫缺陷综合症、重症肝炎、骨关节炎、老年性痴呆症、帕金森氏症、肌萎缩脊髓侧索硬化症、亨廷顿舞蹈病、脊椎小脑失调、肌肉萎缩病、脑缺血、脑损伤等与细胞凋亡过度有关疾病的治疗。
本发明提供的二氢吡咯酮衍生物或其药物学上可接受的盐类为：
式中：
R1是C1-6直链或支链烷基、取代的C1-6烷基、C5-8环烷基、取代的C5-8环烷基、C5-6芳香基、取代的C5-6芳香基、C5-6稠二环芳香基、取代的C5-6稠二环芳香基、C5-6杂环基、取代的C5-6杂环基、C5-6芳杂环基或取代的C5-6芳杂环基；
R2是氢、C1-6直链或支链烷基、取代的C1-6烷基、C5-8环烷基、取代的C5-8环烷基、C5-6芳香基、取代的C5-6芳香基、C5-6稠二环芳香基、取代的C5-6稠二环芳香基、C5-6杂环基、取代的C5-6杂环基、C5-6芳杂环基或取代的C5-6芳杂环基；
R3是C1-6直链或支链烷氧基、取代的C1-6烷氧基、C5-8环烷氧基、取代的C5-8环烷氧基、C5-6芳氧基、取代的C5-6芳氧基、C5-6稠二环芳氧基、取代的C5-6稠二环芳氧基、C5-6杂环氧基、取代的C5-6杂环氧基、C5-6芳杂环氧基或取代的C5-6芳杂环氧基、C1-6直链或支链单烷基氨基、取代的C1-6单烷基氨基、C5-8单环烷基氨基、取代的C5-8单环烷基氨基、C5-6单芳基氨基、取代的C5-6单芳基氨基、C5-6单稠二环芳基氨基、取代的C5-6单稠二环芳基氨基、C5-6单杂环基氨基、取代的C5-6单杂环基氨基、C5-6单芳杂环基氨基或取代的C5-6单芳杂环基氨基、C1-6直链或支链二烷基氨基、取代的C1-6二烷基氨基、C5-8二环烷基氨基、取代的C5-8二环烷基氨基；
R4是C1-6直链或支链单烷基氨基、取代的C1-6单烷基氨基、C5-8单环烷基氨基、取代的C5-8单环烷基氨基、C5-6单芳基氨基、取代的C5-6单芳基氨基、C5-6单稠二环芳基氨基、取代的C5-6单稠二环芳基氨基、C5-6单杂环基氨基、取代的C5-6单杂环基氨基、C5-6单芳杂环基氨基或取代的C5-6单芳杂环基氨基、C1-6直链或支链二烷基氨基、取代的C1-6二烷基氨基、C5-8二环烷基氨基、取代的C5-8二环烷基氨基、C1-6直链或支链烷硫基、取代的C1-6烷硫基、C5-8环烷硫基、取代的C5-8环烷硫基。
优选的化合物是：
R3为C1-2烷氧基；
R1为C1-5直链或支链烷基、取代的C1-5烷基、C5-8环烷基或芳基C1-2烷基；
R2为C1-5直链或支链烷基、取代的C1-5烷基、C5-6芳香基或取代的C5-6芳香基；
R4为C6单芳基氨基、取代的C6单芳基氨基或C6单稠二环芳基氨基。
或：
R3为C1-2烷氧基；
R1为C6芳香基、取代的C6芳香基或C6稠二环芳香基；
R2为氢；
R4为C5-8单环烷基氨基、C1-4直链或支链单烷基氨基、取代的C1-4单烷基氨基、C1-6直链或支链二烷基氨基、C6单芳基氨基或C5-6含氮杂环。
本发明的代表性化合物如下所述：
2，5-二氢-1-对溴苯基-4-(对溴苯氨基)-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(ethyl4-(4-bromophenylamino)-1-(4-bromophenyl)-2，5-dihydro-5-oxo-1H-pyrrole-3-carboxylate化合物编号JZP-11)
2，5-二氢-1-正丙基-4-(环己氨基)-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(ethyl4-(cyclohexylamino)-2，5-dihydro-5-oxo-1-propyl-1H-pyrrole-3-carboxylate化合物编号JZP-20/749-1)
2，5-二氢-1-环己基-4-(环己氨基)-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(ethyl1-cyclohexyl-4-(cyclohexylamino)-2，5-dihydro-5-oxo-1H-pyrrole-3-carboxylate化合物编号JZP-21/749-2)
2，5-二氢-1-烯丙基-4-(环己氨基)-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(ethyl1-allyl-4-(cyclohexylamino)-2，5-dihydro-5-oxo-1H-pyrrole-3-carboxylate化合物编号JZP-22/763-51)
2，5-二氢-1-对甲苯基-4-(环己氨基)-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(ethyl4-(cyclohexylamino)-2，5-dihydro-5-oxo-1-p-tolyl-1H-pyrrole-3-carboxylate化合物编号JZP-23/749-3)
2，5-二氢-1-(3，4-二甲基苯基)-4-(环己氨基)-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(ethyl4-(cyclohexylamino)-2，5-dihydro-1-(3，4-dimethylphenyl)-5-oxo-1H-pyrrole-3-carboxylate化合物编号JZP-24/755-5)
2，5-二氢-1-对甲氧苯基-4-(环己氨基)-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(ethyl4-(cyclohexylamino)-2，5-dihydro-1-(4-methoxyphenyl)-5-oxo-1H-pyrrole-3-carboxylate化合物编号JZP-25/755-4)
2，5-二氢-1-(1-萘基)-4-(环己氨基)-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(ethyl4-(cyclohexylamino)-2，5-dihydro-1-(naphthalen-1-y1)-5-oxo-1H-pyrrole-3-carboxylate化合物编号JZP-26/759-12)
2，5-二氢-1-(2-吡啶基)-4-(环己氨基)-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(ethyl4-(cyclohexylamino)-2，5-dihydro-5-oxo-l-(pyridin-2-yl)-1H-pyrrole-3-carboxylate化合物编号JZP-27/763-6)
2，5-二氢-1-(3-氯苯基)-4-(环己氨基)-5-氧-lH-吡咯-3-羧酸乙酯(ethyl1-(3-chlorophenyl)-4-(cyclohexylamino)-2，5-dihydro-5-oxo-1H-pyrrole-3-carboxylate化合物编号JZP-28/755-1)
2，5-二氢-1-对氯苯基-4-(环己氨基)-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(ethyl1-(4-chlorophenyl)-4-(cyclohexylamino)-2，5-dihydro-5-oxo-1H-pyrrole-3-carboxylate化合物编号JZP-29/755-2)
2，5-二氢-1-(3，4-二氯苯基)-4-(环己氨基)-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(ethyl1-(3，4-dichlorophenyl)-4-(cyclohexylamino)-2，5-dihydro-5-oxo-1H-pyrrole-3-carboxylate化合物编号JZP-30/755-3)
2，5-二氢-1-对溴苯基-4-(环己氨基)-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(ethyl1-(4-bromophenyl)-4-(cyclohexylamino)-2，5-dihydro-5-oxo-1H-pyrrole-3-carboxylate化合物编号JZP-31/763-1)
2，5-二氢-1-对硝基苯基-4-(环己氨基)-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(ethyl4-(cyclohexylamino)-2，5-dihydro-1-(4-nitrophenyl)-5-oxo-1H-pyrrole-3-carboxylate化合物编号JZP-32)
2，5-二氢-1-对溴苯基-4-吗啉基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(ethyl1-(4-bromophenyl)-2，5-dihydro-4-morpholino-5-oxo-1H-pyrrole-3-carboxylate化合物编号JZP-34/763-22)
2，5-二氢-1-正丙基-2-苯基-4-对溴苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(ethyl4-(4-bromophenylamino)-2，5-dihydro-5-oxo-2-phenyl-1-propyl-1H-pyrrole-3-carboxylate化合物编号JZP-35/769-3)
2，5-二氢-1-环己基-2-苯基-4-对溴苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(ethyl4-(4-bromophenylamino)-1-cyclohexyl-2，5-dihydro-5-oxo-2-phenyl-lH-pyrrole-3-carboxylate化合物编号JZP-36/769-1)
2，5-二氢-1-环己基-2-苯基-4-(1-萘氨基)-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(ethyl1-cyclohexyl-2，5-dihydro-4-(naphthalen-1-ylamino)-5-oxo-2-phenyl-lH-pyrrole-3-carboxylate化合物编号JZP-37/769-2)
本发明提供的二氢吡咯酮衍生物是一类新型非肽类小分子caspase-3抑制剂，分子量在300-500Da之间，在浓度为20ug/mL的初步活性筛选试验中，大多数对Caspase-3具有大于90％的抑制率，其中14个产物抑制Caspase-3的IC50小于20uM。如产物编号为JZP-11的IC50达到5.27uM，其结构如图1所示。因此，该类化合物可作为抑制Caspase-3活性的先导化合物，以开发新型有效的Caspase-3抑制剂，用于与细胞凋亡过度有关疾病的治疗，以及用于与细胞凋亡有关疾病发生发展的研究。更重要的是，该类化合物可通过我们发现的高效、简便、原子经济、反应条件温和、能实现产物结构多样性及复杂性的四组份反应(中国专利zl200910036539.1；J.Comb.Chem.2009，11，685-696。)来合成，易于实现产业化，具有广泛的应用价值。
本发明提供的二氢吡咯酮衍生物及其药物学上可接受的盐类可单独或结合其他药物应用，用于制备治疗获得性免疫缺陷综合症、重症肝炎、骨关节炎、老年性痴呆症、帕金森氏症、肌萎缩脊髓侧索硬化症、亨廷顿舞蹈病、脊椎小脑失调、肌肉萎缩病、脑缺血、脑损伤等与细胞凋亡过度有关疾病的药物。
附图说明
图1是现有技术中的几种caspase-3抑制剂及其抑制caspase-3的IC50值；
图2是本发明实施例1、5、6、10、12、13、14、17和18所述的二氢吡咯酮衍生物的分子结构、编号及抑制caspase-3的IC50值。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明做进一步地详细说明，但是本发明要求保护的范围并不局限于实施例表示的范围。
合成实施例
实施例1中的合成方法参见文献(J.Comb.Chem.2009，11，685-696)中报道的方法B：将伯芳胺(4mmol)、38％甲醛(120mg，1.5mmol)和乙酸(120mg，2mmol)依次加入溶剂为乙醇(4mL)的伯胺芳胺(1mmol)和丁炔二酸二酯(1mmol)的反应液(反应10-30分钟)中，在70℃下搅拌至反应完全(用TLC监测反应)。用20×20的GF254薄层层析板，以石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-1∶1的混合溶剂做展开剂，用乙酸乙酯做洗脱剂分离纯化产物。
实施例2-15中的合成方法参见文献(J.Comb.Chem.2009，11，685-696)中报道的方法A：将伯胺(2mmol)、38％甲醛(120mg，1.5mmol)和乙酸(120mg，2mmol)依次加入溶剂为乙醇(4mL)的伯/仲脂肪胺(1mmol)和丁炔二酸二酯(1mmol)的反应液(反应10-30分钟)中，在70℃下搅拌至反应完全(用TLC监测反应)。分离纯化方法同实施例1。
实施例16-18中的合成方法参见文献(J.Comb.Chem.2009，11，685-696)中报道的方法C：将醛(3mmol)、伯脂肪胺(2mmol)依次加入溶剂为乙醇(4mL)的伯胺(1mmol)和丁炔二酸二酯(1mmol)的反应液(反应10-30分钟)中，在常温或70℃下搅拌至反应完全(用TLC监测反应)。分离纯化方法同实施例1。
实施例1
2，5-二氢-1-对溴苯基-4-(对溴苯氨基)-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(ethyl4-(4-bromophenylamino)-1-(4-bromophenyl)-2，5-dihydro-5-oxo-1H-pyrrole-3-carboxylate化合物编号JZP-11)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.00(s，1H)，7.67-6.97(m，8H)，4.47(s，2H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)ppm。光谱数据同文献(J.Comb.Chem.2009，11，685-696)中报道的数据。
实施例2
2，5-二氢-1-正丙基-4-(环己氨基)-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(ethyl4-(cyclohexylamino)-2，5-dihydro-5-oxo-1-propyl-1H-pyrrole-3-carboxylate化合物编号JZP-20/749-1)。微黄色固体，1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ＝6.75(b，1H)，4.595-4.591(m，1H)，4.20(q，J＝7.2Hz，2H)，3.93(s，2H)，3.41(t，J＝7.2Hz，2H)，1.98-1.96(m，2H)，1.73-1.67(m，11H)，0.92(t，J＝7.2Hz，3H)ppm.13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ＝165.4，100.0，59.4，44.5，34.9，25.5，24.7，21.5，14.6，11.3ppm.GC-MS：294(M+)。
实施例3
2，5-二氢-1-环己基-4-(环己氨基)-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(ethyl1-cyclohexyl-4-(cyclohexylamino)-2，5-dihydro-5-oxo-1H-pyrrole-3-carboxylate化合物编号JZP-21/749-2)。白色固体；1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ＝6.62(b，1H)，4.48(b，1H)，4.09-4.08(m，2H)，3.89(b，lH)，3.80(b，2H)，1.87-1.28(m，10H)，1.19-1.05(m，13H)ppm.13CNMR(150MHz，CDCl3)：δ＝165.6，164.7，96.4，59.2，51.1，50.3，43.4，34.8，31.0，25.5，25.4，24.7，14.5ppm.GC-MS：334(M+)。
实施例4
2，5-二氢-1-烯丙基-4-(环己氨基)-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(ethyll-allyl-4-(cyclohexylamino)-2，5-dihydro-5-oxo-1H-pyrrole-3-carboxylate化合物编号JZP-22/763-51)。丝状微黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝5.80-5.71(m，1H)，5.20-5.16(m，2H)，4.60-4.54(m，1H)，4.18(q，J＝7.2Hz，2H)，4.04(d，J＝6.0Hz，2H)，3.89(s，2H)，1.97-1.93(m，2H)，1.72-1.67(m，2H)，1.38-1.35(m，1H)，1.38-1.14(m，8H)ppm.GC-MS：292(M+)。
实施例5
2，5-二氢-1-对甲苯基-4-(环己氨基)-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(ethyl4-(cyclohexylamino)-2，5-dihydro-5-oxo-1-p-tolyl-1H-pyrrole-3-carboxylate化合物编号JZP-23/749-3)。白色针状固体。1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ＝7.63-7.18(m，4H)，4.63-4.62(m，1H)，4.38(s，2H)，4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，2.34(s，3H)，2.03-2.00(m，2H)，1.76-1.19(m，11H)ppm；13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ＝164.3，136.4，134.7，129.6，119.6，59.6，50.6，48.1，34.8，25.6，24.7，20.9，14.6ppm.GC-MS：342(M+)。
实施例6
2，5-二氢-1-(3，4-二甲基苯基)-4-(环己氨基)-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(ethyl4-(cyclohexylamino)-2，5-dihydro-1-(3，4-dimethylphenyl)-5-oxo-1H-pyrrole-3-carboxylate化合物编号JZP-24/755-5)白色絮状固体。(400MHz，CDCl3)：δ＝7.53-7.10(m，3H)，4.63-4.58(m，1H)，4.35(s，2H)，4.23(q，J＝7.2Hz，2H)，2.26(s，3H)，2.22(s，3H)，2.01-1.97(m，2H)，1.74-1.58(m，3H)，1.41-1.15(m，8H)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝165.4，164.2，137.3，136.5，133.4，130.0，120.8，119.5，117.0，94.3，59.5，50.5，48.1，34.8，25.5，24.6，20.0，19.2，14.5ppm.GC-MS：356(M+)。
实施例7
2，5-二氢-1-对甲氧苯基-4-(环己氨基)-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(ethyl4-(cyclohexylamino)-2，5-dihydro-1-(4-methoxyphenyl)-5-oxo-1H-pyrrole-3-carboxylate化合物编号JZP-25/755-4)白色晶体。1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ＝7.64-6.91(m，4H)，4.62(b，1H)，4.37(s，2H)，4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，3.82(s，3H)，2.03-2.00(m，2H)，1.76-1.61(m，3H)，1.45-1.19(m，8H)ppm；13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ＝164.2，156.9，132.0，121.5，114.2，59.6，55..5，50.5，48.4，34.8，25.5，24.7，14.6ppm.GC-MS：358(M+)。
实施例8
2，5-二氢-1-(1-萘基)-4-(环己氨基)-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(ethyl4-(cyclohexylamino)-2，5-dihydro-1-(naphthalen-1-yl)-5-oxo-1H-pyrrole-3-carboxylate化合物编号JZP-26/759-12)白色固体。1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ＝7.92-7.40(m，7H)，4.66-4.62(s，1H)，4.44(s，2H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)，2.08-1.25(m，13H)ppm；13CNMR(150MHz，CDCl3)：δ＝165.6，134.6，134.5，130.1，128.9，128.6，127.1，126.5，125.5，125.3，122.7，97.8，59.6，51.4，50.6，45.1，35.0，25.5，24.8，14.6ppm.ESI-MS：379(M+H+)。
实施例9
2，5-二氢-1-(2-吡啶基)-4-(环己氨基)-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(ethyl4-(cyclohexylamino)-2，5-dihydro-5-oxo-1-(pyridin-2-yl)-1H-pyrrole-3-carboxylate化合物编号JZP-27/763-6)白色晶体。1H NMR(600MHz，CDCl3))：δ＝8.47-7.07(m，4H)，4.64(s，2H)，4.58(b，1H)，4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，2.03-2.00(m，2H)，1.77-1.74(m，3H)，1.44-1.22(m，8H)ppm；13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ＝165.9，165.0，151.2，147.9，137.9，120.0，114.2，98.3，59.7，50.6，46.7，34.9，31.1，25.5，24.7，14.5ppm.GC-MS：329(M+)。
实施例10
2，5-二氢-1-(3-氯苯基)-4-(环己氨基)-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(ethyl1-(3-chlorophenyl)-4-(cyclohexylamino)-2，5-dihydro-5-oxo-1H-pyrrole-3-carboxylate化合物编号JZP-28/755-1)白色固体。1H NMR(600MHz，CDCl3))：δ＝7.86-7.14(m，4H)，4.59(b，1H)，4.38(s，2H)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H)，2.01-1.99(m，2H)，1.76-1.61(m，3H)，1.45-1.19(m，8H)ppm；13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ＝164.6，140.0，134.9，130.1，124，9，119.3，117.1，59.8，50.6，47.9，34.9，34.8，25.5，24.7，14.6ppm.GC-MS：362(M+)。
实施例11
2，5-二氢-1-对氯苯基-4-(环己氨基)-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(ethyl1-(4-chlorophenyl)-4-(cyclohexylamino)-2，5-dihydro-5-oxo-1H-pyrrole-3-carboxylate化合物编号JZP-29/755-2)白色针状固体。1H NMR(400MHz，CDCl3))：δ＝7.72-7.30(m，4H)，4.58-4.53(m，1H)，4.35(s，2H)，4.23(q，J＝7.2Hz，2H)，2.00-1.96(m，2H)，1.74-1.69(m，3H)，1.40-1.15(m，8H)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝165.3，164.4，137.3，129.9，129.0，120.2，96.2，59.7，50.5，47.8，34.7，25.4，24.6，14.5ppm.GC-MS：362(M+)。
实施例12
2，5-二氢-1-(3，4-二氯苯基)-4-(环己氨基)-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(ethyl1-(3，4-dichlorophenyl)-4-(cyclohexylamino)-2，5-dihydro-5-oxo-1H-pyrrole-3-carboxylate化合物编号JZP-30/755-3)白色絮状固体。1H NMR(600MHz，CDCl3))：δ＝7.99-7.42(m，3H)，4.58-4.56(m，1H)，4.36(s，2H)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H)，2.01-1.99(m，2H)，1.76-1.19(m，11H)ppm；13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ＝164.6，133.1，130.6，120.7，118.1，100.0，59.9，50.7，47.8，34.8，25.6，25.5，24.7，14.6ppm.GC-MS：397(M+)。
实施例13
2，5-二氢-1-对溴苯基-4-(环己氨基)-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(ethyl1-(4-bromophenyl)-4-(cyclohexylamino)-2，5-dihydro-5-oxo-1H-pyrrole-3-carboxylate化合物编号JZP-31/763-1)白色晶体。1H NMR(400MHz，CDCl3))：δ＝7.68-7.45(m，4H)，4.59-4.53(m，1H)，4.36(s，1.5H)，4.34(s，0.5H)，4.26-4.20(m，2H)，1.99-1.96(m，2H)，1.74-1.15(m，11H)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝165.4，164.4，137.9，132.0，120.6，119.5，117.7，96.2，59.7，50.5，47.8，34.7，25.4，24.6，14.5ppm.GC-MS：407(M+)。
实施例14
2，5-二氢-1-对硝基苯基-4-(环己氨基)-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(ethyl4-(cyclohexylamino)-2，5-dihydro-1-(4-nitrophenyl)-5-oxo-1H-pyrrole-3-carboxylate化合物编号JZP-32)1H NMR 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.27-8.24(m，2H)，8.01-7.98(m，2H)，4.55(brs，1H)，4.45(s，2H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，2.02-1.98(m，2H)，1.76-1.40(m，5H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)，1.24-1.21(m，3H)ppm。光谱数据同文献(J.Comb.Chem.2009，11，685-696)中报道的数据。
实施例15
2，5-二氢-1-对溴苯基-4-吗啉基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(ethyl1-(4-bromophenyl)-2，5-dihydro-4-morpholino-5-oxo-1H-pyrrole-3-carboxylate化合物编号JZP-34/763-22)白色絮状固体。1H NMR(400MHz，CDCl3))：δ＝7.65-7.47(m，4H)，4.39(s，2H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，3.80-3.75(m，8H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝165.6，162.7，146.5，137.7，132.1，120.8，117.9，104.1，67.5，60.3，50.2，48.7，14.5ppm.。
实施例16
2，5-二氢-1-正丙基-2-苯基-4-对溴苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(ethyl4-(4-bromophenylamino)-2，5-dihydro-5-oxo-2-phenyl-1-propyl-1H-pyrrole-3-carboxylate化合物编号JZP-35/769-3)白色固体。1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ＝8.23(s，1H)，7.46-7.40(m，2H)，7.38-7.32(m，3H)，7.24-7.19(m，2H)，7.10-7.05(m，2H)，5.17(s，1H)，4.06-3.97(m，2H)，3.64(s，1H)，2.66(s，1H)，1.51(m，2H)，1.00(t，J＝7.1Hz，3H)，0.85(t，J＝7.4Hz，3H)ppm；13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ＝164.5，142.9，137.7，136.4，131.4，128.6，128.4，127.7，124.2，117.4，110.1，62.1，60.1，42.2，21.5，13.8，11.3ppm.ESI-MS：444(M+H+)。
实施例17
2，5-二氢-1-环己基-2-苯基-4-对溴苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(ethyl4-(4-bromophenylamino)-1-cyclohexyl-2，5-dihydro-5-oxo-2-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylate化合物编号JZP-36/769-1)微黄色固体。1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ＝8.14(s，1H)，7.43-7.04(m，9H)，5.21(s，1H)，3.97(t，J＝7.1Hz，2H)，3.67(m，1H)，1.84-1.58(m，7H)，1.21-1.06(m，3H)，0.97(d，J＝7.1Hz，3H)ppm；13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ＝164.6，164.4，142.7，137.9，137.6，131.3，128.3，128.2，128.0，124.2，117.3，110.5，61.8，60.0，54.4，30.9，30.6，26.0，25.8，25.2，13.8ppm.ESI-MS：484(M+H+)。
实施例18
2，5-二氢-1-环己基-2-苯基-4-(1-萘氨基)-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(ethyl1-cyclohexyl-2，5-dihydro-4-(naphthalen-1-ylamino)-5-oxo-2-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylate化合物编号JZP-37/769-2)黄色晶体。1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ＝8.40(s，1H)，8.11(d，J＝8.3Hz，1H)，7.89(d，J＝7.7Hz，1H)，7.73(d，J＝8.1Hz，1H)，7.49(m，3H)，7.40-7.30(m，6H)，5.26(s，1H)，3.89(t，J＝7.1Hz，2H)，3.75-3.66(m，1H)，1.84-0.84(m，13H)ppm；13CNMR(150MHz，CDCl3)：δ＝164.7，144.2，138.7，134.7，134.1，129.1，128.4，128.2，128.1，128.0，126.2，126.0，125.7，125.1，121.4，109.3，100.0，61.7，59.8，54.2，31.0，30.7，16.0，25.8，25.2，13.7ppm.ESI-MS：455(M+H+)。
抑制Caspase-3活性实验例
以下实验例应用大肠杆菌表达系统得到的活性人源Caspase-3(Nat.Struct.Biol.1996，3(7)，617-625)和Ac-DEVD-pNA底物的相互作用来评估根据本发明优选的化合物对Caspase-3的抑制活性。
实验原理：Ac-DEVD-pNA与活化的Caspase-3相互作用，会被水解出黄色的pNA(p-硝基苯胺)，Caspase-3的活性越高，被水解的pNA就越多。pNA在405nm处有很强的光吸收，吸收光的强度越大，则表示酶的活性越高。因此，可以通过测定吸收光的强度，来测定caspase-3的活性。即采用光吸收检测法，在96孔或384孔平底透明微孔板中检测酶活性。caspase-3的活性越低则表示被测化合物对Caspase-3活性的抑制率越大。
实验方法：按照文献(J.Mol.Recognit.2003，16，121-124.)制备活性人源重组caspase-3。实验中采用的阳性对照化合物为文献报道的Caspase-3肽类抑制剂Ac-DEVD-CHO。被测样品用DMSO溶解，低温保存。Caspase-3活性的检测在100ul的反应体系中进行：50mMHEPES(pH 7.5)，150mM NaCl，2mM二硫苏糖醇(dithiothreitol)，1mM EDTA，100uMAc-DEVD-pNA和2ul含样品或不含样品的DMSO液。初步筛选实验的样品浓度为20μg/ml，设置3个复孔。
在筛选过程中，caspase-3和抑制剂共孵育30分钟。通过酶标仪监测3分钟内405nm波长下光吸收值的变化来观测被酶水解的产物pNA生成的速度，酶水解Ac-DEVD-pNA的初速度v(单位时间光吸收强度的增量，单位：mO.D./min)通过酶反应曲线的早期线性部分计算。样品对酶活性的抑制率(％Inhibition)依据公式1计算。
其中vSample表示加药组的初速度，vDMSO表示DMSO组(即不加药组)的初速度。
对初步筛选抑制率大于或等于50％的样品继续测定其IC50值(酶活性被抑制50％时药物的浓度)。一般情况下，每个样品在测试中均设置6个复孔，结果以均值±标准偏差表示。每次测试以Ac-DEVD-CHO作为参照。IC50值由抑制率(％Inhibition)对样品浓度的对数值X通过公式2进行非线性拟和计算得到。
其中h代表Hill系数。计算所用软件为Graphpad Prism 4，拟合所使用的模型为sigmoidaldose-response(varible slope)，将拟合曲线底部和顶部分别设定为0和100。
表1
a样品名称见实施例1-18各化合物的编号(在英文名称后)及图2；
b20μg/ml的浓度条件下的抑制率。
阳性对照：
| 样品编号 | 分子量 | IC50(nM) |
| Ac-DEVD-CHO | 502.5 | 8.75±0.63 |
优选的9个二氢吡咯酮化合物对Caspase-3的IC50值在5-15μM之间(各化合物分子结构、编号及IC50值见图2。)，说明该类化合物对Caspase-3的抑制活性是非常普遍和确定的。本发明涉及的二氢吡咯酮衍生物的结构与已报道的Caspase-3抑制剂不同，与一些Caspase-3抑制剂相比(见图1)，本发明涉及的二氢吡咯酮衍生物对Caspase-3具有更好的抑制活性，更重要的，该类化合物可通过我们发现的高效、简便、原子经济、反应条件温和、能实现产物结构多样性及复杂性的四组份反应(zl 200910036539.1；J.Comb.Chem.2009，11，685-696。)来合成，易于实现产业化，具有广泛的应用价值。
本发明的二氢吡咯酮衍生物对Caspase-3具有抑制活性，因此本发明化合物作为制备能预防或治疗与细胞凋亡过度有关疾病如老年性痴呆症的药物的活性成分是有用的。另外，本发明化合物作为制备预防或治疗下列与细胞凋亡过度有关疾病的药物的有效成分也是有用的，这些疾病如获得性免疫缺陷综合症、重症肝炎、骨关节炎、老年性痴呆症、帕金森氏症、肌萎缩脊髓侧索硬化症、亨廷顿舞蹈病、肌肉萎缩病、脑缺血、脑损伤。
Claims (10)
1.二氢吡咯酮衍生物或其药物学上可接受的盐类，其特征在于，通式为：
式中：
R1是C1-6直链或支链烷基、取代的C1-6烷基、C5-8环烷基、取代的C5-8环烷基、C5-6芳香基、取代的C5-6芳香基、C5-6稠二环芳香基、取代的C5-6稠二环芳香基、C5-6杂环基、取代的C5-6杂环基、C5-6芳杂环基或取代的C5-6芳杂环基；
R2是氢、C1-6直链或支链烷基、取代的C1-6烷基、C5-8环烷基、取代的C5-8环烷基、C5-6芳香基、取代的C5-6芳香基、C5-6稠二环芳香基、取代的C5-6稠二环芳香基、C5-6杂环基、取代的C5-6杂环基、C5-6芳杂环基或取代的C5-6芳杂环基；
R3是C1-6直链或支链烷氧基、取代的C1-6烷氧基、C5-8环烷氧基、取代的C5-8环烷氧基、C5-6芳氧基、取代的C5-6芳氧基、C5-6稠二环芳氧基、取代的C5-6稠二环芳氧基、C5-6杂环氧基、取代的C5-6杂环氧基、C5-6芳杂环氧基或取代的C5-6芳杂环氧基、C1-6直链或支链单烷基氨基、取代的C1-6单烷基氨基、C5-8单环烷基氨基、取代的C5-8单环烷基氨基、C5-6单芳基氨基、取代的C5-6单芳基氨基、C5-6单稠二环芳基氨基、取代的C5-6单稠二环芳基氨基、C5-6单杂环基氨基、取代的C5-6单杂环基氨基、C5-6单芳杂环基氨基或取代的C5-6单芳杂环基氨基、C1-6直链或支链二烷基氨基、取代的C1-6二烷基氨基、C5-8二环烷基氨基、取代的C5-8二环烷基氨基；
R4是C1-6直链或支链单烷基氨基、取代的C1-6单烷基氨基、C5-8单环烷基氨基、取代的C5-8单环烷基氨基、C5-6单芳基氨基、取代的C5-6单芳基氨基、C5-6单稠二环芳基氨基、取代的C5-6单稠二环芳基氨基、C5-6单杂环基氨基、取代的C5-6单杂环基氨基、C5-6单芳杂环基氨基或取代的C5-6单芳杂环基氨基、C1-6直链或支链二烷基氨基、取代的C1-6二烷基氨基、C5-8二环烷基氨基、取代的C5-8二环烷基氨基、C1-6直链或支链烷硫基、取代的C1-6烷硫基、C5-8环烷硫基、取代的C5-8环烷硫基。
上述取代基选自下列基团：卤素、全卤代的C1-2烷基、卤代C1-4烷基、羟基、C1-6直链或支链烷氧基、C1-6环烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-6单烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C5-8单环烷基氨基、C5-6单杂环基氨基、C5-6单芳基氨基、C1-6烷基酰氨基、C5-6芳基酰氨基、氨基羰基、C1-6单烷基氨基羰基、C1-6二烷基氨基羰基、C1-6烷基酰基、C5-8芳基酰基、氨基砜基、C1-6单烷基氨基砜基、C1-6二烷基氨基砜基、C5-8芳基氨基砜基、C1-6烷基磺酰氨基、羧基、直链或支链烷基、C5-8环烷基、C5-8取代的环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、芳基C1-3烷基、C5-6芳香基、C5-6取代的芳香基、C5-6稠二环芳香基、C5-6杂环基、C5-6芳杂环基或C5-6稠二环芳杂环基。
2.根据权利要求1所述的二氢吡咯酮衍生物或其药物学上可接受的盐类，其特征在于，其中R3为C1-2烷氧基。
3.根据权利要求1所述的二氢吡咯酮衍生物或其药物学上可接受的盐类，其特征在于，其中：
R1为C1-5直链或支链烷基、取代的C1-5烷基、C5-8环烷基或芳基C1-2烷基；
R2为C1-5直链或支链烷基、取代的C1-5烷基、C5-6芳香基或取代的C5-6芳香基；
R4为C6单芳基氨基、取代的C6单芳基氨基或C6单稠二环芳基氨基。
4.根据权利要求1所述的二氢吡咯酮衍生物或其药学上可接受的盐类，其特征在于，其中：
R1为C6芳香基、取代的C6芳香基或C6稠二环芳香基；
R2为氢；
R4为C5-8单环烷基氨基、C1-4直链或支链单烷基氨基、取代的C1-4单烷基氨基、C1-6直链或支链二烷基氨基、C6单芳基氨基或C5-6含氮杂环。
5.根据权利要求2或3或4所述的二氢吡咯酮衍生物或其药物学上可接受的盐类，其特征在于，所述二氢吡咯酮衍生物为：
2，5-二氢-1-对溴苯基-4-(对溴苯氨基)-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯、
2，5-二氢-1-正丙基-4-(环己氨基)-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯、
2，5-二氢-1-环己基-4-(环己氨基)-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯、
2，5-二氢-1-烯丙基-4-(环己氨基)-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯、
2，5-二氢-1-对甲苯基-4-(环己氨基)-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯、
2，5-二氢-1-(3，4-二甲基苯基)-4-(环己氨基)-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯、
2，5-二氢-1-对甲氧苯基-4-(环己氨基)-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯、
2，5-二氢-1-(1-萘基)-4-(环己氨基)-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯、
2，5-二氢-1-(2-吡啶基)-4-(环己氨基)-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯、
2，5-二氢-1-(3-氯苯基)-4-(环己氨基)-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯、
2，5-二氢-1-对氯苯基-4-(环己氨基)-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯、
2，5-二氢-1-(3，4-二氯苯基)-4-(环己氨基)-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯、
2，5-二氢-1-对溴苯基-4-(环己氨基)-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯、
2，5-二氢-1-对硝基苯基-4-(环己氨基)-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯、
2，5-二氢-1-对溴苯基-4-吗啉基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯、
2，5-二氢-1-正丙基-2-苯基-4-对溴苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯、
2，5-二氢-1-环己基-2-苯基-4-对溴苯氨基-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯、
或2，5-二氢-1-环己基-2-苯基-4-(1-萘氨基)-5-氧-1H-吡咯-3-羧酸乙酯。
6.权利要求1至5任一权利要求所述的二氢吡咯酮衍生物或其药物学上可接受的盐类在制备治疗与细胞凋亡过度有关的疾病药物的应用。
7.权利要求1至5任一权利要求所述的二氢吡咯酮衍生物或其药物学上可接受的盐类在制备治疗老年性痴呆症的药物的应用。
8.权利要求1至5任一权利要求所述的二氢吡咯酮衍生物或其药物学上可接受的盐类在制备治疗重症肝炎的药物的应用。
9.权利要求1至5任一权利要求所述的二氢吡咯酮衍生物或其药物学上可接受的盐类在制备治疗帕金森氏症药物的应用。
10.权利要求1至5任一权利要求所述的二氢吡咯酮衍生物或其药物学上可接受的盐类在制备治疗获得性免疫缺陷综合症药物、治疗骨关节炎的药物、治疗肌萎缩脊髓侧索硬化症药物、治疗亨廷顿舞蹈病药物、治疗脊椎小脑失调药物、治疗肌肉萎缩病药物、治疗脑缺血药物、或治疗脑损伤药物中的应用。
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