CN101836971A - 一种化合物在制备治疗癌症或牛皮癣药物方面的应用 - Google Patents

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CN101836971A CN 201010180321 CN201010180321A CN101836971A CN 101836971 A CN101836971 A CN 101836971A CN 201010180321 CN201010180321 CN 201010180321 CN 201010180321 A CN201010180321 A CN 201010180321A CN 101836971 A CN101836971 A CN 101836971A
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Abstract

Stat3信号传导系统调控异常普遍存在于多种癌症中多类癌细胞细胞株中也存在在牛皮癣中，本发明提供了一类化合物是有效的Stat3的抑制剂，能够应用于癌症治疗药物或牛皮癣治疗药物的制备中。

Description

一种化合物在制备治疗癌症或牛皮癣药物方面的应用
技术领域
本发明涉及一种信号传导系统抑制剂化合物在制备治疗癌症或牛皮癣药物方面的应用。
背景技术
癌症是对人类健康与生命最具威胁的疾病之一，而且近年来发病率有明显上升趋势。据美国国家肿瘤研究院(NCI)的统计资料每年美国癌症发病率高于千分之四。每年我国肿瘤的新发病例约为220万，死亡人数约为160万，并逐年呈上升趋势。传统治疗肿瘤的手段有放疗、手术、化疗，放疗和手术对人体健康的损坏是显而易见；传统的抗癌化疗药物不仅杀死癌细胞和其相关组织，而且破坏生长快的体内正常细胞和组织，副作用有：脱发，恶心，呕吐，骨髓抑制，卵巢早衰，肝肾毒性等。靶向治疗药物是通过攻击生物靶标以调控生物信号传导系统，从而诱导癌细胞秩序化死亡来实现抑制肿瘤的生长和扩散，其特点为药物机理清晰，作用机制特异性强，毒副作用小的特点。Signaling transducer andactivator of transcription(STAT3)是Jak激酶(Kinase)的下游信号传导和转录因子，它参与调控细胞的生长，繁殖与分化。但是，许多种癌症的不同细胞株的细胞生存对STAT3信号传导调控的依赖较正常细胞要强，STAT3信号异常呈现于在许多种癌症的不同细胞株中，STAT3信号传导参与调控许多抗细胞凋亡(anti-apoptosis)蛋白的表达，STAT3信号传导还与肿瘤周边的血管形成有关，大量的研究证明：STAT3抑制剂对癌症细胞株中的STAT3信号传导有显著的抑制作用并能诱导癌症细胞的细胞凋亡(Apoptosis)。所以，STAT3抑制剂的进一步的研究和发展迟早会成就一种抗癌谱较广的新型的抗癌靶向治疗药物。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供了一种信号传导系统抑制剂化合物在制备治疗癌症药物方面的应用。
为实现上述发明目的，本发明提供了下列通式的化合物在制备治疗癌症药物或治疗牛皮癣药物方面的应用：
Figure GDA0000021620780000021
所述通式中左侧单元环中R1-5通常具有极性负电性，在与Stat3蛋白相互作用时，左侧单元环极性负电化学功能基团与Stat3蛋白SH2区间(domain)的赖氨酸K591和精氨酸R609形成盐桥(salt bridge)和氢键(hydrogen bond)从而阻断多肽中磷酸化酪氨酸pY(xxQ)与该区间的相互作用；所述通式中右侧双元环与Stat3蛋白SH2区间的疏水穴(主要由缬氨酸V637，谷氨酰胺Q635，色氨酸W632，酪氨酸Y640和酪氨酸Y657构成)形成疏水相互作用(hydrophobic interaction)从而阻断多肽中疏水基团与该区间的相互作用；特殊情况下，所述通式中左侧单元环与右侧双元环的作用机理和功能会相互调换，所述通式中的中间结构磺酰胺基团连接通式中左侧单元环与右侧双元环并构建整个化学框架，所述通式的化合物与Stat3蛋白相互作用的结果导致阻断Stat3蛋白在细胞因子受体上面的附集和Stat3蛋白活化双体构象的形成，从而达到抑制Stat3信号传导和诱导癌细胞凋亡的作用。
所述通式具体优选为：
(简称Stat-I-10)。
所述通式中，R6优选为H，R8优选为OH。
所述通式优选为：
所述通式具体优选为：
Figure GDA0000021620780000032
(简称Stat-I-20)
Figure GDA0000021620780000033
(简称Stat-I-34)
Figure GDA0000021620780000034
(简称Stat-I-25)
Figure GDA0000021620780000035
(简称Stat-I-35)
Figure GDA0000021620780000036
(简称Stat-I-36)
Figure GDA0000021620780000041
(简称Stat-I-37)
所述通式具体优选为：
Figure GDA0000021620780000042
其中R5选自：H、F、Cl、-CH3、之一，当R5为H时，化合物简称Stat-I-33。
所述通式优选为：
Figure GDA0000021620780000043
所述通式具体优选为：
Figure GDA0000021620780000044
(简称Stat-I-1)
Figure GDA0000021620780000045
(简称Stat-I-2)
Figure GDA0000021620780000046
(简称Stat-I-14)
(简称Stat-I-16)
Figure GDA0000021620780000052
(简称Stat-I-17)
Figure GDA0000021620780000053
(简称Stat-I-18)
(简称Stat-I-19)
Figure GDA0000021620780000055
(简称Stat-I-38)
所述通式优选为：
Figure GDA0000021620780000056
所述通式具体优选为：
Figure GDA0000021620780000061
(简称Stat-I-3)
Figure GDA0000021620780000062
(简称Stat-I-4)
Figure GDA0000021620780000063
(简称Stat-I-5)
Figure GDA0000021620780000064
(简称Stat-I-6)
Figure GDA0000021620780000065
(简称Stat-I-7)
(简称Stat-I-8)
Figure GDA0000021620780000072
(简称Stat-I-31)
所述通式优选为：
Figure GDA0000021620780000073
所述通式具体优选为：
(简称Stat-I-K)
Figure GDA0000021620780000075
(简称Stat-I-Q)。
所述通式优选为：
Figure GDA0000021620780000081
其中R3选自：F、Cl、Br、O-CH3之一；
-R7选自一下4组基团中任意一组的任意一个基团：
1.带负电功能基团：
Figure GDA0000021620780000082
Figure GDA0000021620780000083
2.中性基团组(1)：——Br、——I、
Figure GDA0000021620780000084
Figure GDA0000021620780000085
3、中性基团组(2)：
Figure GDA0000021620780000086
4、带正电功能基团：
Figure GDA0000021620780000088
以上所述取代基中n的数值范围为1-3。
所述药物优选为口服药物或静脉注射药物。
所述药物可以是治疗头癌，颈癌、乳腺癌、白血病、肺癌或前列腺癌的药物。
本发明还提供了上述化合物的制备方法，该方法如下：
Figure GDA0000021620780000091
上述制备方法中涉及的具体化合物的制备如下：
(1)制备R1-取代苯磺酰氯(I)
R1-取代苯溶解于二氯甲烷中，冰浴下滴加磺酰氯，自然升温至室温条件下，继续反应生成R1-取代苯磺酰氯(I)。
(2)制备目标化合物(II)
R1-取代苯磺酰氯(I)与过量R2-取代萘胺在1，4-二氧六环中室温反应，生成目标化合物。
STAT家族及生理机制Signal transducer and activator of transcription简称为Stat，是信号传导及转录激活因子。Stat家族包括STAT1，2，3，4，5a，5b和6，是一组内源性的细胞转录因子。Janus Kinase简称为Jak，包括Jak1，2，3和Tyk2，是一组与Stats息息相关的非受体型酪氨酸激酶。Jak-Stat有机配合构建一组重要的哺乳类动物的细胞信号传导途径，并能将许多重要的细胞因子信号从细胞体外传递于核内，从而控制靶标基因的转录和下游蛋白质的表达。多项相关的研究文献报道：Jak-Stat信号传导途径参于调节正常细胞的繁殖、分化和凋亡。所有哺乳动物的七个Stats蛋白质都具有六个结构区域：N初端区(ND)，复合螺旋区(CC)，DNA结合区(DBD)，连接区(LD)，Src同源结构域2(SH2)，C终端区的转录激活域(CD)。细胞因子(Cytokine)与受体结合触发受体的二聚体化(dimerization)或多聚体化(oligomerization)并让Jaks磷酸化(phosphorylation)从而激活Jak-Stat信号，通过受体细胞膜内C终端区多处的特定酪氨酸的磷酸化并与Stat的SH2区域结合，从而完成受体-Stat的结合。Stat的激活将未磷酸化的冬眠态Stat的N段相互作用形成的反向平行二聚体构象转化为磷酸化的激活态Stat的SH2区域的双向交叉相互作用的平行构象。活化的Stat3二聚体通过相关的输入载体(importin-alpha)的协助转移到细胞核内，并与特定的DNA靶标结合(见图一)。Stat与其它的转录因子相互作用引起染色体重组。核蛋白酪氨酸磷酸化(N-PTPs)协助Stat脱离DNA并使Stat非磷酸化从而完成Stat的激活态向冬眠态转化，并最终完成Stat冬眠态-激活态-冬眠态的循环。细胞因子信号蛋白抑制因子(SOCS2)形成负调节循环，切断Jak-Stat信号的传导。活化Stat蛋白抑制因子(PIAS)通过阻断DNA和Stat3的结合来抑制Stat的活性(1)。
Stat3与Stat1与癌症的关系在细胞繁殖和分化中，Stat3在抑制细胞凋亡的IL-6-gp130信号传导途径中起关键作用，例如，(IL-6)-gp130-Stat3信号传导参与调控B细胞分化成形成抗体的浆细胞。Stat3参于多种IL-6家族的信号传导途径，包括IL-6，白血病抑制因子(LIF)，睫状神经营养因(CNTF)，抑瘤素-M(OSM)，心肌营养因子1(CT1)。Stat3是多种激酶的下游调节因子。如：v-ab1，LMP1，v-eyk，HTLV-1，c-src和Jak家族。Jak-Stat3无间歇的亢奋可引起很多癌症，如：头颈部肿瘤(＞90％)，乳腺癌，急性骨髓性白血病(AML)，慢性淋巴性白血病(CLL)。Stat1是唯一的参与干扰素γ的信号传导来抑制细胞繁殖的Stat家族成员，虽然Stat1有时可与Stat3一起激活，但主要是抑制细胞生长，Stat1被认为是肿瘤抑制因子。剔除Stat1基因的携带恶性肿瘤的小鼠的肿瘤生长比野生型的发展更迅猛(2)。
Stat3SH2区域作为药理学靶标的理论依据Stat蛋白由冬眠态转化为激活态并参于相关细胞因子的信号传导，其中包括两个重要环节：其一通过自身细胞膜内终端多处特定磷酸化的酪氨酸与Stat SH2区域相互作用来完成受体招募Stat的过程；其二，通过Stat的C端特定磷酸化的酪氨酸(pTyr705)与对应Stat的SH2区域的双向交叉相互作用，Stat-Stat形成平行构象的激活态二聚体。利用Stat3，5在pTyr-SH2区相互作用的机理来阻断Stat3，5的活性，以实现抑制异常Stat3，5信号在癌细胞中传导，是一诱导癌细胞凋亡并治愈癌症的极好的概念性框架(1-4)。
Stat SH2区域是一类拥有大约100氨基酸的蛋白质模块。SH2区域的功能是特异性的识别磷酸化的酪氨酸并使其定位。在Jak-Stat信号传导途径中，酪氨酸磷酸化导致蛋白-蛋白之间的相互作用，并形成瀑布式地活化。其中包括Stat SH2区域与胞浆内细胞因子受体的C-端磷酸化的酪氨酸的相互作用和二聚体中SH2区域与特定磷酸化的酪氨酸(pTyr705)交叉相互作用(3，4)。
SH2区主要的二级结构包括：两个α-螺旋和一个大的β-板状结构。细胞因子受体胞浆C端的多肽序列pYXXQ与Stat3SH2区域结合的特征和激活态二聚体中Stat3C-端磷酸化的络氨酸多肽序列PpYLKTK与Stat3SH2区域结合的特征共同展示Stat3SH2与其它分子相互作用的特点。位于β-板状结构中央的N-端，ArgβB5(R609/Stat3，R618/Stat5)是与磷酸化酪氨酸结合的关键部位，磷酸化酪氨酸侧链的两个氧分子与ArgβB5碱性氨基的侧链形成极性加静电的相互作用。磷酸化酪氨酸多肽的C端的氨基酸与Stat SH2一个深的疏水区域(其包括重要的特征氨基酸有W623/Stat3，W641/Stat5)相互作用。所以，我们选择的计算机配位模拟(docking)的力场区域主要包括磷酸化酪氨酸作用位点ArgβB5(R609/Stat3，R618/Stat5)和疏水作用位点(W623/Stat3，W641/Stat5)(3，4)。
蛋白免疫印迹(Western blot)的实验证据证明：Stat3-I-Q和Stat3-I-K均能在低浓度下有效的抑制Stat3的磷酸化和下游的信号传导(见图6，8)；细胞凋亡实验(ELISA apoptosis)证据证明：Stat3-I-Q和Stat3-I-K能均能在低浓度下诱导一系列的对Stat3信号传导依赖性强的乳腺癌和白血病的癌细胞的细胞凋亡；BIAcore的实验证据证明：Stat3-I-Q和Stat3-I-K及其相关23个化合物均能在低浓度(与磷酸化多肽竟争中)与Stat3形成强相互作用(见图4，5)。计算机配位模拟(Docking的分子模拟)的结果阐明：Stat3-I-Q和Stat3-I-K均能与Stat3蛋白SH2区间(domain)的关键氨基酸-赖氨酸K591和精氨酸R609，及SH2区间的疏水穴(主要由缬氨酸V637，谷氨酰胺Q635，色氨酸W632，酪氨酸Y640和酪氨酸Y657构成)产生强相互作用，从而阻断多肽中磷酸化酪氨酸与该区间的相互作用，导致阻断Stat3蛋白在细胞因子受体上面的附集和Stat3蛋白活化双体构象的形成，进而达到抑制Stat3信号传导和诱导癌细胞凋亡的作用(见图2-3)。
据相关研究报道于自然系列杂志-Nature Medicine 11，43-49(2005)的文章，牛皮癣的发病和发展与Stat3信号传导系统调控异常有关，因此Stat3抑制剂可用于治疗牛皮癣的药物(10)。
附图说明
图1是Stat3信号传导系统示意图；细胞因子(Cytokine)与受体结合触发受体的二聚体化(dimerization)或多聚体化(oligomerization)，并使Jaks磷酸化(phosphorylation)从而激活Jak-Stat信号，通过受体细胞膜内C终端区的特定酪氨酸的磷酸化使Stat附集于受体上；被磷酸后，Stat形成双向交叉相互作用的双体平行构象；转移到细胞核内，并与特定的DNA靶标结合，诱导DNA转录和下游蛋白的表达。
图2是实施例1中Stat3-I-Q计算机配位模拟结果，Stat3-I-Q呈现在绿盒子里，骨架碳原子(C)和末段氢原子(H)均无标记，其余各类原子均用原子符号标记-氧(O)，氮(N)和硫(S)；在Stat3蛋白SH2区间上面，与Stat3-I-Q分子相互作用的关键氨基酸有：赖氨酸K591和精氨酸R609和色氨酸W632分别用K591，R609和W632标记；Stat3蛋白SH2区间的beta-折叠，alpha螺旋和无规则卷曲分别用缓直带，螺旋带和细管表示。
图3是实施例1中Stat3-I-K计算机配位模拟结果，Stat3-I-K呈现在绿盒子里，骨架碳原子(C)和末段氢原子(H)均无标记，其余各类原子均用原子符号标记-氧(O)，氮(N)，硫(S)和溴(Br)；在Stat3蛋白SH2区间上面，与Stat3-I-K分子相互作用的关键氨基酸有：赖氨酸K591和精氨酸R609和色氨酸W632分别用K591，R609和W632标记；Stat3蛋白SH2区间的beta-折叠，alpha螺旋和无规则卷曲分别用缓直带，螺旋带和细管表示。
图4是实施例2中Stat3-I-Q的BIAcore的实验数据，(a)在不同的浓度下，第一次测量BIAcore信号强度差[(Stat3-I-Q与磷酸化多肽结合)-(Stat3-I-Q与非磷酸化多肽结合)]随时间变化的特征曲线；(b)归一化的两次测量结果的平均值随浓度变化的特征曲线，右侧的斜体数字表示各特征曲线的浓度。
图5是实施例2中Stat3-I-K的BIAcore的实验数据，(a)在不同的浓度下，第一次测量BIAcore信号强度差[(Stat3-I-Q与磷酸化多肽结合)-(Stat3-I-Q与非磷酸化多肽结合)]随时间变化的特征曲线；(b)归一化的两次测量结果的平均值随浓度变化的特征曲线，右侧的斜体数字表示各特征曲线的浓度。
图6是实施例3中Stat3-I-Q的蛋白免疫印迹(Western blot)的测试，上位胶-磷酸化Stat3蛋白为测量主题，下位胶-总量Stat3蛋白为测量百分比正对照；依据该测试，化合物在浓度5(uM)时，Stat3蛋白显著减少。
图7是实施例4中Stat3-I-Q的细胞水平的磷酸化Stat3(Y705)蛋白免疫印迹的测试.横坐标为Log(化合物浓度)(浓度单位：摩尔(M))；所测浓度分别为：0.5，1，5，10，50，100和500微摩(uM).纵坐标为磷酸化Stat3/总量Stat3的百分比.所得IC50为4.6微摩(uM)；
图8是实施例3中Stat3-I-K的蛋白免疫印迹(Western blot)的测试，上位胶-磷酸化Stat3蛋白为测量主题，下位胶-总量Stat3蛋白为测量百分比正对照；依据该测试，化合物在浓度1-5微摩尔(uM)时，Stat3蛋白显著减少。
图9是实施例4中Stat3-I-K的细胞水平的磷酸化Stat3(Y705)蛋白免疫印迹的测试.横坐标为Log(化合物浓度)(浓度单位：摩尔尔(M))；所测浓度分别为：0.5，1，5，10，50，100和500微摩尔(uM).纵坐标为磷酸化Stat3/总量Stat3的百分比.所得IC50为5.4微摩尔(uM)；
具体实施方式
为详细说明本发明的技术内容、构造特征、所实现目的及效果，以下结合实施方式并配合附图详予说明。
实施例1：计算机配位模拟(docking)实验
计算机配位模拟(docking)方法：为了提供一组合理的计算机预测的选择性靶标攻击Stat3的化学探针，我们用Stat3SH2区的磷酸化络氨酸(pY-705)结合区域作为计算机配位模拟(docking)位点，主要包括磷酸化酪氨酸作用位点R609和疏水作用位点W623。Stat3SH2的结构坐标取于蛋白质结构数据库(PDB data bank，ID：1BG1)。所选的化学分子库(Chemical compound library)为LIFE CHEMICALS。
计算机配位模拟(docking)的方法：所有的计算机配位模拟(docking)的实验均在Schrodinger-Maestro的操作平台上完成，所用的计算机配位模拟(docking)的工具为Glide。首先，将Stat3SH2从PDB data bank取出并下载于Schrodinger操作平台-Maestro。去水后，将Stat3SH2的氨基酸加上氢原子和电荷并将PDB文件转化为Maestro文件。依据所选的位点(主要包括磷酸化酪氨酸作用位点R609和疏水作用位点W623)计算，确定势能面(potential gradient)并作计算机配位模拟(docking)的实验(3-5)。
计算机配位模拟(docking)的结果：依据模拟(docking)的分数(Score)和构象及相互作用分析。我们选取最优的200名化合物作下游的实验测试。Stat3-I-Q和Stat3-I-K的docking构象分别见图2和图3。为验证计算机模拟预测的200余化合物是否能在分子水平抑制Stat3与固定的磷酸化的多肽的相互作用，我们应用SPR技术，在BIAcore 3000仪器上，操作并完成了这项测试。
实施例2：BIAcore测试
实验(BIAcore)方法：所选化合物与Stat3分子间相互作用的实验(BIAcore)是在25℃下，将磷酸化多肽固定在streptavidin附着的BIAcore 3000的生物芯片上(biosensor)，所用的流动缓冲液是pH8的20mM浓度的Tris buffer并含用2mM浓度的mercaptoethanol和5％DMSO，其流动的速度为10uL/min。测试前，500nM浓度的Stat3蛋白与所选化合物混和至所定浓度0.1，0.5，1，5，10，50，100，500uM。每次测试后，用pH为1.5的10uL的100mM的glycine冲洗生物芯片(biosensor)已待下次测试。无药物混合的500nM的Stat3蛋白从启始到终结根分别测试一次以确定整个测试系统始终运行正常(6)。
实验(BIAcore)结果：Stat3-I-Q和Stat3-I-K测量的不同浓度的BIAcore信号随时间变化的特征曲线分别可见图4(a)和图5(a)。(图中右侧斜体数字0，0.1，0.5，1，5，10，50，100分别表示化合物浓度)。BIAcore的实验结果被表示为归一化的两次测量值的平均值随浓度变化的特征曲，归一化BIAcore信号为不同化合物的测量值除以无化合物的参照值乘以100(见图4.(b)和图5.(b))(特征曲线中，四方块表示各浓度的BIAcore信号的测量值，四方块上的垂直短线表示两次测量的标准误差)。Stat3-I-Q和Stat3-I-K抑制50％的Stat3和磷酸化多肽的相互作用的化合物的浓度值(IC50)皆为1～5(uM)。上述实验证据表明：Stat3-I-Q和Stat3-I-K均能在亚微摩尔的低浓度下与Stat3结合并能抑制一半的Stat3和磷酸化多肽的相互作用。
实施例3：蛋白免疫印迹(Western blot)方法
蛋白免疫印迹(Western blot)的实验方法：在标准条件下，在六孔板中培养人肝肝癌细胞(HepG2)。分别以不同浓度-0.5，1，5，10(uM)，用化合物处理细胞并培养1小时。用浓度为30ng/ml的IL-6处理细胞并培养半小时去刺激Stat3磷酸化。细胞收集后，用高盐缓冲液(high-saltbuffer)液分离蛋白。分离后的蛋白与SDS混合，100℃下，加热5分钟。在SDS-PAGE聚丙稀酰胺凝胶做电泳，区别并固定不同质量的蛋白，然后将蛋白转移至PVDF膜并用BSA去覆盖PVDF膜。分子重量标记提前置入SDS-PAGE胶并被转移至PVDF膜。用抗-磷酸化pY705-Stat3的第一抗体和抗-总量Stat3的第一抗体去探测磷酸化pY705-Stat3和总量Stat3；用HRP嵌合羊-抗-鼠IgG作为酶标的第二抗体。用增强化学感光系统去探测信号。在转换到总量Stat3抗体探测前，用缓冲液-RestoreWestern Blot Stripping Buffer去探测信号(7)。
蛋白免疫印迹(Western blot)的实验结果：见图6和图8，上位胶为磷酸化Stat3，下位胶为总量Stat3，信号显示从左到右：第一列为信号因子-化合物双负对照(无IL-6刺激并同时无化合物加入)，第二列为信号因子正-化合物负对照(IL-6刺激并同时无化合物加入)，第三列及其后为，在信号因子刺激下，不同浓度(0.5，1，5，10微摩尔)的化合物对磷酸化Stat3的干扰和结果；其结果显示Stat3-I-Q和Stat3-I-K在亚摩尔浓度下均有显著的抑制Stat3磷酸化的能力。
实施例4：细胞水平的磷酸化Stat3(Y705)蛋白免疫印迹(Cell-basedELISA Phospho-STAT3(Y705)immunoassay)
细胞水平的磷酸化Stat3(Y705)蛋白免疫印迹的实验方法：将100微升的大约两万个MBA-MD-468细胞群移植于96孔板(孔底透明而孔测面为黑色)的每一个孔中。将其培养在5％的二氧化碳浓度，37℃温度下的细胞培养箱(cell culture incubator)中过夜。第二天，用化和物处理细胞(化合物浓度分别为0.5，1，5，10，50，100，500微摩尔(uM))并将化合物处理后的细胞放置细胞培养箱培养一小时。然后，用细胞因子-IL-6处理细胞以增生Stat3磷酸化并放置细胞培养箱培养半小时，IL-6浓度为30ng/ml。用100微升(ul)的4％福尔马林(formaldehyde)固定细胞并在室温下培养20分钟。三次冲洗后，用100微升的0.6％的H2O2处理细胞并在室温培养20分钟。三次冲洗后，用阻挡缓冲液(Blocking buffer)处理细胞并在室温下培养60分钟。三次冲洗后，用第一抗体(Primary anti-body)混合液(兔的抗-磷酸化705位酪氨酸的Stat3抗体和鼠的抗-普适Stat3的抗体)处理细胞并放置2℃冰箱培养过夜。三次冲洗后，用第二位抗体(Secondary anti-body)混合液(HRP酶联结的羊-抗-兔IgG抗体和AP酶联结的羊-抗-鼠IgG抗体)处理细胞，并在室温下培养两小时。洗涤缓冲液(Washing buffer)两次冲洗并1XPBS两次冲洗后，用75微升的第一底物(Substrate)-F1处理细胞并用锡铂纸包裹，放置室温30分钟。用75微升的第二底物(Substrate)-F2处理细胞并用锡铂纸包裹，放置室温30分钟。最后，用荧光标记读解器(fluorescence plate reader，infinite-200，Tecan)读解数据。HRP酶联结的IgG抗体用激发态波长-540nm，辐射态波长-600nm来解释；AP酶联结的IgG抗体用激发态波长-360nm，辐射态波长-450nm来解释(8)。
细胞水平的磷酸化Stat3(Y705)蛋白免疫印迹的实验结果：Cell basedELISAimmunoblot assay的实验结果见图7，图9。横坐标为化合物浓度的Log值，化合物浓度单位为纳摩尔(nM)；所测化合物浓度分别为：0.5，1，5，10，50，100和500微摩(uM)。纵坐标为磷酸化(Stat3P705-STAT3)除以总量Stat3(Total STAT3)的百分比(Ratio ofpYSTAT3/Total STAT3)。所得Stat3-I-Q和Stat3-I-K的Immunoblot-IC50的测试结果分别为4.6和5.4微摩(uM)。以上实验结果证明：在亚微摩尔的浓度下，Stat3-I-Q和Stat3-I-K能有效的抑制MBA-MD-468(一种Stat3信号无间歇活化的乳腺癌癌细胞)细胞株的Stat3磷酸化。
实施例5：诱导乳腺癌癌细胞凋亡(ELISA apoptosis)的实验
细胞凋亡(apoptosis)实验的方法：细胞凋亡(apoptosis)实验的方法MBA-MD-468，MBA-MD-231，MBA-MD-435，MCF7和MBA-MD-453乳腺癌癌细胞所用培养液为DMEM培养液加10％胎牛血清(fetal bovine serum)，1％青霉素(penicillin)和streptomycin，和1％的L-Glutamine；所用细胞培养箱的内部条件为37℃下，95％的空气和5％的CO2。MBA-MD-468细胞被移植于六孔板中，当细胞生长至80％的(confluency)时，用化合物处理细胞(其化合物分别为0.5，1，5，10，50，100微摩)并培养过夜。用细胞分解(lysis)缓冲液分解细胞(每孔1000微升，25℃，30分钟)。取200微升的细胞分解溶液(lysate)作离心分离(200g，10分钟)。取20微升的旋浮液(supernatant)作CellDeath Detection ELISA细胞核核物测定(所用试剂和测试步骤均有RocheApplied Science提供)(9)。
细胞凋亡(apoptosis)实验的结果：Stat3-I-Q分别诱导MBA-MD-468，MBA-MD-231，MBA-MD-435，MCF7和MBA-MD-453乳腺癌癌细胞株的50％的细胞凋亡的浓度为1，3，4，大于300，大于300(uM)；Stat3-I-K分别诱导MBA-MD-468，MBA-MD-231，MBA-MD-435，MCF7和MBA-MD-453乳腺癌癌细胞株的50％的细胞凋亡的浓度为1，3，5，68，96(uM)见表一。
表一.Stat3-I-Q和Stat3-I-K诱导乳腺癌癌细胞凋亡的活性
  乳腺癌细胞系   Stat3-I-Q(uM)   Stat3-I-K(uM)   CAM3(uM)
  MDA-MB-4681   1.42   0.96   1.79
  MDA-MB-2311   3.41   3.07   1.08
  MDA-MB-4351   4.32   5.87   1.11
  MCF72   ＞300   68.47   2.13
  乳腺癌细胞系   Stat3-I-Q(uM)   Stat3-I-K(uM)   CAM3(uM)
  MDA-MB-4532   ＞300   96.6   3.03
1Stat3亢奋的乳腺癌癌细胞系；2Stat3非亢奋的乳腺癌癌细胞系；3CAM，喜树碱(camptothecin)
其结果显示Stat3-I-Q和Stat3-I-K在亚微摩尔浓度下，对Stat3亢奋的乳腺癌癌细胞株MBA-MD-468，MBA-MD-231，MBA-MD-435有显著的诱导其凋亡的能力；而Stat3-I-Q对非依赖Stat3乳腺癌癌细胞株MBA-MD-435，MCF7没有诱导其凋亡的能力；而Stat3-I-K在68～96(uM)对非依赖Stat3乳腺癌癌细胞株MBA-MD-435，MCF7有诱导其凋亡的能力。实验证据证明：Stat3-I-Q和Stat3-I-K能诱导MBA-MD-435，MCF7细胞株凋亡，但其浓度(IC50)高出Stat3亢奋的乳腺癌癌细胞株的50倍以上。由此得出：Stat3-I-Q和Stat3-I-K皆有选择性的诱导Stat3亢奋的乳腺癌癌细胞株凋亡，较Stat3-I-K，Stat3-I-Q选择性更高一些(9)。
实施例6：Stat3-I-Q和Stat3-I-K诱导急性髓细胞白血病(AML)
癌细胞的细胞凋亡(ELISAApoptosis)实验
细胞凋亡(apoptosis)实验的方法：Kasumi-1，THP-1，GDM-1，NB-4，HL-60，KG-1，和K562等急性粒细胞白血病(AML)癌细胞所用培养液为DMEM培养液加10％胎牛血清(fetal bovine serum)，1％青霉素(penicillin)和streptomycin，和1％的L-Glutamine；所用细胞培养箱的内部条件为37℃下，95％的空气和5％的CO2。MBA-MD-468细胞被移植于六孔板中，当细胞生长至80％的(confluency)时，用化合物处理细胞(其化合物浓度分别为0.1，0.3，1，3，10，30微摩)并培养过夜。用细胞分解(lysis)缓冲液分解细胞(每孔1000微升，25℃，30分钟)。取200微升的细胞分解溶液(lysate)作离心分离(200g，10分钟)。取20微升的旋浮液(supernatant)作Cell Death Detection ELISA细胞核核物测定(所用试剂和测试步骤均有Roche Applied Science提供)(9)。
细胞凋亡(apoptosis)实验的结果：Stat3-I-Q分别诱导Kasumi-1，THP-1，GDM-1，NB-4，HL-60，KG-1，和K562等急性粒细胞白血病(AML)癌细胞癌细胞株的50％的细胞凋亡的浓度为7.8，14.1，7.7，57.7，22.9，10.8，39.6；Stat3-I-K分别诱导Kasumi-1，THP-1，GDM-1，NB-4，HL-60，KG-1，和K562等急性粒细胞白血病(AML)癌细胞癌细胞株的50％的细胞凋亡的浓度(uM)分别为4.7，8，6.2，11.2，11.8，5.7，和15.2见表二。
表二.Stat3-I-Q和Stat3-I-K诱导AML细胞系细胞凋亡的半衰浓度(EC50)
  AML细胞系   Stat3-I-QEC50(μM)   Stat3-I-KEC50(μM)   JSI-1241EC50(μM)
  Kasumi-12   7.8   4.7   1.2
  THP-13   14.1   8.0   1.1
  AML细胞系   Stat3-I-QEC50(μM)   Stat3-I-KEC50(μM)   JSI-1241EC50(μM)
  GDM-14   7.7   6.2   9.5
  NB-45   57.7   11.2   13.0
  HL-606   22.9   11.8   6.1
  KG-17   10.8   5.7   6.5
  K5628   39.6   15.2   44.9
1JSI-124：Cucurbitacin I，Jak3/Stat3信号传导抑制剂；2Kasumi：t(8；21)转基因的急性粒细胞白血病细胞；3THP-1：人急性单核细胞白血病细胞；4GDM-1：人急性单核细胞白血病细胞；5NB-4：人急性早幼粒白血病细胞；6HL-60：人急性髓系白血病细胞；7KG-1：急性髓系白血病细胞；8K562：髓系白血病细胞
其结果显示：Stat3-I-Q和Stat3-I-K在亚微摩尔浓度下，对Kasumi-1，THP-1，GDM-1，NB-4，HL-60，KG-1，和K562等急性粒细胞白血病(AML)癌细胞癌细胞株有显著的诱导其凋亡的能力。
实施例7：BIAcore和Stat3(Y705)蛋白免疫印迹实验对另外23化合物鉴定
BIAcore实验方法：同实施例3
Stat3(Y705)蛋白免疫印迹(Westernblot)实验方法：同实施例4
实验结果：见表3，显示25个化合物(包括Stat3-I-Q和Stat3-I-K)均有能力在微摩尔浓度下与Stat3蛋白质产生显著相互作用并能有效抑制Stat3的磷酸化和下游的信号传导的作用。表3显示了25个化合物的BIAcore和Stat3(Y705)蛋白免疫印迹(Westernblot)的活性。
表三.化合物的分子式，分子量，LogP值，BIAcore半衰浓度和Westernblot半衰浓度
化合物1代码 化学分子式 分子量2 LogP值3   BIAcore半衰浓度4(IC50s)uM   Westernblot半衰5浓度(IC50s)uM
  Stat3-I-1   C23H15N3O5S3  509   6.23   5.0±2-6   45±4.6
  Stat3-I-2   C25H2ON2O3S3  492   6.89   322±4.5   104±4.7
  Stat3-I-3   C26H26F3NO6S  537   5.57   12.5±3.0   98±8.7
  Stat3-I-4   C23H19BrF3NO6S  574   5.4   22.3±4.7   101±54.4
  Stat3-I-5   C23H19ClF3NO6S  529   5.19   12.3±6.9   87±6.7
化合物1代码 化学分子式 分子量2 LogP值3   BIAcore半衰浓度4(IC50s)uM   Westernblot半衰5浓度(IC50s)uM
  Stat3-I-6   C23H20F3NO6S  495   4.6   18±7.3   165±7.6
  Stat3-I-7   C23H19F4NO6S  513   4.75   5.6±6.8   257±5.6
  Stat3-I-8   C28H21F3N2O7S  586   4.8   6.7±7.5   5.4±7.8
  Stat3-I-Q   C27H21NO5S  471   6.42   2.5±1.3   4.6±2.5
  Stat3-I-10   C19H18ClNO3S  375   5.15   30±6.5   18±6.7
  Stat3-I-14   C23H21NO4S  407   4.46   12±4.5   65.6±7.6
  Stat3-I-K   C18H13BrN4O3S2  477   4.49   1.5±2.4   5.4±3.2
  Stat3-I-16   C22H16FNO3S2  425   5.99   4.6±4.3   29±5.4
  Stat3-I-17   C18H13FN4O3S2  416   3.85   3.6±6.5   41±5.4
  Stat3-I-18   C21H20N4O3S2  440   4.66   3.6±5.4   46±6.1
  Stat3-I-19   C24H21NO5S2  467   5.79   5.7±6.4   135±6.5
  Stat3-I-20   C25H20N2O5S  460   4.46   37±6.5   229±5.4
  Stat3-I-25   C24H20BrNO4S  498   5.4   45±4.3   142±7.9
  Stat3-I-31   C26H26F3NO6S  537   5.57   32±4.1   41±1.6
  Stat3-I-33   C21H19NO4S2  413   5.94   26±22   69±6.7
  Stat3-I-34   C23H18ClNO4S  439   4.77   13.7±7.6   163±6.5
  Stat3-I-35   C26H27NO5S  465   5.94   28.5±6.7   334±56
  Stat3-I-36   C26H25NO4S  447   5.35   33±6.5   76±23
  Stat3-I-37   C25H25NO3S  419   5.88   25±10.1   79±18
  Stat3-I-38   C26H20N2O4S2  488   6   21±9.8   86±5
1.对应图十的25个化合物的名称；2.各化合物的分子量，其单位为道尔顿(Dalton)；3.油水分配系数-LogP值；4.BIAcore半衰浓度(IC50s)，单位为微摩尔(uM)；5.Westernblot半衰浓度(IC50s)，单位为微摩尔(uM)
总之，分子模拟(docking)，分子水平(BIAcore和Westernblot)和细胞水平(apoptosis)等的大量实验证据证明：Stat3-I-Q和Stat3-I-K和另外23个化合物(见表三)均能在SH2区域的磷酸化多肽相互作用点与Stat3产生强烈的相互作用，能有效阻断Stat3磷酸化和下游的信号传导，并能有效的诱导对Stat3信号传导依赖较强的癌细胞的细胞株的凋亡。
实施例8
(1)制备4-甲氧基苯磺酰氯(I)
将4-甲氧基苯1.1g(0.01mol)置于100ml干燥茄形瓶子中，加入8ml二氯甲烷溶解，于冰浴条件下缓慢滴加磺酰氯20ml，室温条件下反应30分钟。反应停止后，将反应液缓缓倒入冰水中。用500ml乙酸乙酯分4次萃取，合并乙酸乙酯提取液，无水硫酸钠干燥，蒸出乙酸乙酯得到白色固体粗品。粗品经乙酸乙酯重结晶得白色固体1.76g，收率85％。沸点：173℃(14mmHg)闪点：＞230°F
(2)制备N-(1′，2-二萘酚)-4-甲氧基-4′-苯磺酰胺(即Stat3-I-Q)
将4-溴苯磺酰氯0.31g(0.0015mol)置于100ml干燥的茄形中，加入20ml1，4-二氧六环后搅拌，使原料充分悬浮于1，4-二氧六环中，室温下加入0.45g 4′-氨基-1，2′-二萘酚，反应3小时。反应完毕后，将反应液倒入水中，用250ml二氯甲烷分4次萃取，合并二氯甲烷提取液，无水硫酸钠干燥，蒸出二氯甲烷得到浅黄色固体粗品。将粗品溶于少量二氯甲烷，滴加乙醚，有白色固体析出，过滤得N-(1′，2-二萘酚)-4-甲氧基-4′-苯磺酰胺0.5g，收率70％。
实施例9：
根据反应路线合成目标化合物。
(1)制备4-溴苯磺酰氯(I)
将4-溴苯1.60g(0.01mol)置于100ml干燥茄形瓶子中，加入10ml二氯甲烷溶解，于冰浴条件下缓慢滴加磺酰氯20ml，室温条件下反应30分钟。反应停止后，将反应液缓缓倒入冰水中。用800ml乙酸乙酯分4次萃取，合并乙酸乙酯提取液，无水硫酸钠干燥，蒸出乙酸乙酯得到白色固体粗品。粗品经乙酸乙酯重结晶得白色固体2.0g，收率82％。沸点：153℃熔点：74-77℃。
(2)制备N-(3-(1H-1，2，4-三氮唑-3-硫代)-4-萘酚)-4-溴苯磺酰胺(即Stat3-I-K)
将4-溴苯磺酰氯0.40g(0.0015mol)置于100ml干燥的茄形中，加入20ml1，4-二氧六环后搅拌，使原料充分悬浮于1，4-二氧六环中，室温下加入0.48g 2-(1H-1，2，4-三氮唑-3-硫代)-4-氨基萘酚，反应3小时。反应完毕后，将反应液倒入水中，用250ml二氯甲烷分4次萃取，合并二氯甲烷提取液，无水硫酸钠干燥，蒸出二氯甲烷得到黄色固体粗品。将粗品溶于少量二氯甲烷，滴加乙醚，有白色固体析出，过滤得N-(3-(1H-1，2，4-三氮唑-3-硫代)-4-萘酚)-4-溴苯磺酰胺0.45g，收率64％。
本发明的实施不限于以上实施例，其余目标化合物以不同的苯，取代的胺为合成原料，重复以上实施例中的步骤，便能合成所需的化合物。实施例中所用试剂均为市售分析纯。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
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Claims (9)

1.下列化学式的信号传导系统抑制剂化合物在制备治疗癌症药物或治疗牛皮癣药物方面的应用：
Figure FDA0000021620770000011
2.下列化学式的信号传导系统抑制剂化合物在制备治疗癌症药物或治疗牛皮癣药物方面的应用：
Figure FDA0000021620770000012
3.下列化学式的信号传导系统抑制剂化合物在制备治疗癌症药物或治疗牛皮癣药物方面的应用：
Figure FDA0000021620770000021
4.下列化学式的信号传导系统抑制剂化合物在制备治疗癌症药物或治疗牛皮癣药物方面的应用：
Figure FDA0000021620770000022
5.下列化学式的信号传导系统抑制剂化合物在制备治疗癌症药物或治疗牛皮癣药物方面的应用：
Figure FDA0000021620770000031
6.下列化学式的信号传导系统抑制剂化合物在制备治疗癌症药物或治疗牛皮癣药物方面的应用：
7.下列化学式的信号传导系统抑制剂化合物在制备治疗癌症药物或治疗牛皮癣药物方面的应用：
Figure FDA0000021620770000042
其中R3选自：F、Cl、Br、O-CH3之一；
-R7选自：
Figure FDA0000021620770000043
Figure FDA0000021620770000044
n的数值范围为1-3。
8.根据权利要求1至7任意一项所述的应用，其特征在于，所述药物为口服药物或静脉注射药物。
9.根据权利要求1至7任意一项所述的应用，其特征在于，所述药物为治疗头癌，颈癌、乳腺癌、白血病、肺癌或前列腺癌的药物。
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