CN101820930A - 用于控制组织生长的生物材料支架 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于定向组织生长的生物材料，其包括具有可变横截面面积的可溶纤维，其以定向方式原位溶解，由此控制该生物材料内的微槽的方向和形成速率，使该槽导向和定时地穿过该生物材料。例如，这可以用于引导血管、神经及其他修复细胞以确定方向生长通过该生物材料。

Description

用于控制组织生长的生物材料支架
技术领域
本发明涉及植入物和组织支架，其支持定向和/或定时的细胞和/或组织生长，例如用于修复损伤组织和促进血管生成，神经分布或者神经重排，和/或沿生物界面(如主体-植入物界面)的机械整合(粘合)。
背景技术
由于氧气和营养物转移的限制，在组织工程支架中维持种子细胞成活力和功能是成问题的。
在整个组织-工程支架上维持适宜氧浓度的一种方法是在制造的时候可控地合并该支架内的微槽，作为制造工艺的一部分。已经有报道用已知直径、间距/密度和降解速率的可溶性(磷酸盐)玻璃(SG)纤维，以一种精确的工程手段在水基组织结构和支架中形成微槽(Nazhat等人2007(1)Biomolecules(2007)Feb；8(2)：543-51)。可溶性玻璃纤维以最后的微脉管通道需要的图案合并入支架三维结构，然后溶解该纤维，留下原纤维尺寸和位置的通道。
定向-定时的内生长可以用于在组织工程支架中优化组织再生，例如，在神经(周边或者脊髓)再生中，轴突和支持细胞需要以“进”和“出”方向在两点之间连接。已知用于这种定向-定时的内-生长的技术涉及生长因子的分子梯度，其固有地不受控制，不适于组织工程支架，特别是三维的和过于明显的距离(例如＞1mm)。
发明内容
本发明涉及具有可变横截面面积的可溶纤维在控制生物材料中微槽形成的方向和速率中的用途。该可溶纤维以定向方式溶解，从而提供通过该生物材料的向量槽。此外，该纤维保留再生组织需要的空间，直至适当的组织到达它，从而容许定时地使槽通过生物材料。
这可以用于，例如血管、神经及其他修复(整合)细胞以特定方向(即定向生长)通过该生物材料的生长引导。
本发明的一个方面提供一种用于定向组织生长的生物材料，包括：
置于支架内的可溶纤维，
所述纤维具有组织入口和组织出口端，
其中该纤维的横截面面积从其入口端至其出口端逐渐增加，以使得该可溶纤维从该入口端至该出口端逐渐溶解，
该纤维的逐渐溶解在该支架内形成微槽，用于自该纤维的入口端至出口端的定向组织生长。
该可溶纤维的组织入口端可以布置于该支架的组织入口端。在一些实施方式中，该可溶纤维的组织出口端可以布置于该支架的组织出口端，以使得该纤维连接该支架的入口和出口端。在其它实施方式中，该可溶纤维的组织出口端可以布置于该支架内。
在一些实施方式中，用于定向组织生长的生物材料可以包括：
具有组织入口和组织出口端的支架；和，
位于该支架内的可溶纤维，其连接该支架的组织入口和组织出口端；
其中该可溶纤维的横截面面积从该支架的入口端至出口端逐渐增加。
以使得该可溶纤维从该支架的入口端至出口端逐渐溶解，
该纤维的逐渐溶解形成微槽，用于自该支架的入口端至出口端的定向组织生长。
适宜的支架包括任何三维材料或者组织。在一些优选实施方式中，该支架可以是凝胶。
凝胶包括纤维材料基质和间隙液体。凝胶由基质材料小纤维合并和延伸形成，当该小纤维在该水性间隙液体周围形成连续网络，其以原样保持该单体。例如，三螺旋胶原单体可以初始溶解于稀酸中，然后使其聚合(聚集)形成小纤维(例如在37°和中性的pH下)。当该小纤维聚合时，出现相变，并且小纤维固体网络‘支持’大约相同体积和形状的剩余间隙液体-即其形成凝胶。从可溶性单体至固体聚合物的相变是凝胶的特性，对于提供本文描述的性能很重要。凝胶与‘海绵’不同，‘海绵’可以由预聚合的纤维形成。
适宜的用于本文所述凝胶的纤维性的非织物或者海绵基质材料包括天然形成的聚合物，例如蛋白质，如丝、血纤维蛋白、纤维连接蛋白、弹性蛋白或者胶原(例如I型胶原)、糖蛋白如纤维连接蛋白，或者多糖如壳多糖，或者纤维素。在一些优选实施方式中，该基质纤维由胶原形成。优选天然小纤维形成胶原类型，包括I、II、III、V、VI、IX和XI型胶原及其组合物(例如I、III、V或者II、IX、XI)。举例而言，I型胶原可以用作支架材料。
其它适宜的纤维性基质材料包括合成聚合物，即非天然存在于人类或者动物体内的聚合物。适宜的聚合物包括有机聚合物，例如聚内酯，聚糖和聚辛内酯，以及无机聚合物。
在一些实施方式中，纤维性的基质材料可以是包括两种或多种不同类型纤维的复合材料。例如，该基质可以包括纤维连接蛋白和胶原，胶原和聚交酯，血纤维蛋白和胶原，或者血纤维蛋白、胶原和纤维连接蛋白。
间隙液体通常是水性液体，其作为可溶纤维的溶剂。例如，该液体可以是带有溶质的水，例如其中溶解有盐和蛋白质的水。在一些实施方式中，该间隙液体为适合细胞生长和增殖的细胞培养介质。
使凝胶成形并浇铸以用作生物材料的技术在本领域中是众所周知的。
可溶纤维是在水性环境中可溶解的细丝或者线。
对于特定用途，可以通过改变其组成以及环境优化可溶纤维的溶解速度。
可溶纤维可以用任何适宜的材料制成，包括可溶性磷酸盐玻璃、聚辛内酯、聚乙酸盐、聚乙醇酸、丝、聚糖或者熔融或结晶的盐。在一些实施方式中，优选磷酸盐玻璃纤维。可以通过向初始的玻璃混合物掺杂离子，如Ca、Alu、Fe、Mn，在数小时至数月范围内对磷酸盐玻璃纤维的溶解速率进行优化(J.Knowles等人，Biomaterials 22 23(2001)3091-3096(6))。
其它适宜的可溶纤维包括蛋白质纤维，其可以被细胞或者带有连接的氨基酸链/肽的聚合物混杂物降解。这些纤维可以通过将细胞移植在纤维上时产生的胞外蛋白酶，或者通过添加外来的蛋白酶、蛋白酶活化剂或者限制辅酶进行酶促溶解。例如，可以添加eurokinase纤溶酶原活化剂至生物材料，以激活体内的内源性的纤溶酶原，该纤溶酶原会降解(最终溶解)血纤维蛋白的纤维。
可溶纤维可以通过任何适当的技术合并入凝胶。例如，可溶纤维可以插入凝胶层之间，在浇铸前添加至凝胶，或者可以在浇铸后插入凝胶。在包括一种以上浇铸凝胶的实施方式中，例如，可溶纤维可以夹在凝胶之间。Nazhat等人在Biomacromolecules 2007 Feb；8(2)：543-51描述了将可溶性玻璃维维合并入凝胶。
优选地，该纤维具有均匀的组成，在纤维的不同部分没有变化，所述不同部分例如纵向地沿着纤维的长度或者径向地跨越该纤维的横截面。该纤维的化学和物理化学性质在纤维的不同部分是一致的。纤维通常具有圆形或者基本上为圆形的横截面，尽管非圆形横截面也是可能的。
在一些实施方式中，可溶纤维可以为单纤维，其横截面面积沿着它的长度变化。
在其它实施方式中，可溶纤维可以为一束小纤维。所述束中小纤维的数量可以沿着它的长度变化，以使得该小纤维束的横截面面积沿着它的长度变化。
相对于表面积，由一束小纤维组成的可溶纤维可以具有增强的柔韧性。
本文所述的适于使用的可溶纤维具有从凝胶入口端至出口端逐渐增加的横截面面积。
该横截面面积可以从该凝胶的入口端至出口端连续增加，或者从该凝胶的入口端至出口端分多个阶段增加。
该纤维在凝胶的入口端可以具有小于300μm2，小于200μm2，小于100μm2，小于50μm2或者小于10μm2的横截面面积。例如，一基本上为圆形的纤维可以具有小于100μm，小于50μm，小于20μm，小于10μm或者小于5μm的直径。
该纤维在凝胶的出口端可以具有小于200000μm2，小于100000μm2，小于80000μm2，或者小于8000μm2的横截面面积。例如，一基本上为圆形的纤维可以具有小于500μm，小于300μm，或者小于200μm的直径。
凝胶中可溶纤维的溶解速率取决于该纤维的物理化学性质、局部水性化学环境(例如pH、离子强度、蛋白浓度、灌注率)、该纤维的表面积：体积比和该纤维沿着其长度在给定点的总质量。当被合并入生物材料凝胶时，该纤维沿着其长度暴露于基本上均匀的水性化学环境中。此外，如上所述，所述纤维的组成沿着它的长度基本上也是均匀的。
因此，该凝胶中可溶纤维的溶解速率由该纤维的表面积：体积比、以及纤维的总质量(在给定点)决定。当该纤维的横截面沿着其长度增加时，表面积：体积比减小，纤维质量增加，该纤维的溶解速率由此减小。因此该纤维在凝胶入口端的溶解快于出口端。
由于该纤维在横截面面积增加时溶解较慢，因此该纤维的溶解将从入口端开始，该处横截面面积最小。然后该纤维将向出口端方向逐渐溶解，出口端处的横截面面积最大。换言之，经过一段时间，该纤维的溶解前部(即未溶解纤维的边界)从凝胶的入口端移动至出口端。
纤维的溶解在凝胶中其位置处留下空穴。此空穴具有和原来的纤维接近的尺寸、形状和位置。当可溶纤维逐渐溶解时，此种空穴形成微槽，其从入口端至出口端逐渐延伸通过凝胶。
最初，组织只能在该凝胶的入口端生长为该微槽，该处可溶纤维首先溶解。当该微槽延伸通过凝胶，该组织可以进一步向出口端方向生长。当该纤维完全溶解，该组织可以生长通过该凝胶的出口端，进入周围组织。
在本文描述的生物材料中，可以在支架内布置一种以上可溶纤维。
可溶纤维的数量和密度取决于组织和用途的需要。例如，纤维可以为该生物材料的总截面积的多达约5％，多达约10％，多达约20％，多达约30％，多达约40％或者多达约50％。
布置于该支架内的可溶纤维可以全部具有基本上相同的排列和相同方向的导向槽，或者可以有不同的排列和不同方向的导向槽。
该可溶纤维的排列在该支架的不同区域可以有所不同。例如，支架的末端可以包括反向平行排列的可溶纤维，以允许两端都有组织入口。备选地，该支架的横截面的不同区域可以包括反向平行的可溶纤维，引导组织与该支架反方向生长。
具有基本上相同排列的可溶纤维可以不是精确地平行。例如，多达5％，多达10％或者多达20％可以相对于大多数该纤维成角度(即非-平行)。这可以在该支架内提供微槽分支丛，近似于毛细管树。
在一些实施方式中，该凝胶可以压实，如WO 2006/003442所述，以改善其机械性能。无限制地压实凝胶驱逐了间隙液体，在去除负载后其不还原：即该凝胶经受了塑性压实。在未经处理的凝胶中，该支架基质通常为粗的水合形式。此种支架结构在塑性压实期间皱缩而不损失结构细节，使该凝胶中的支架脱水，会导致密度和强度增加。
压实后，该凝胶可以经过如WO 2007/060459所述的单轴拉伸载荷的重复循环，以改善其机械性能。载荷的重复循环增加胶原小纤维在压实的胶原凝胶中的融合，产生具有改进材料强度(即增强的断裂应力，断裂形变和/或弹性系数)的生物材料。
在一些实施方式中，该支架可以用细胞接种，特别是人类或者其它哺乳动物细胞。细胞可以给予组织功能性，提供替换或者促进内源性组织的修复的结构。例如，该凝胶可以包括一种或多种类型的选自肌细胞的细胞，以提供可收缩结构，血管和/或神经细胞，以提供传导部件，代谢活性分泌细胞，例如肝细胞、激素合成细胞、皮脂细胞、胰岛细胞或者肾上腺皮质细胞，以提供分泌结构，干细胞，例如骨髓-衍生或者胚胎干细胞、真皮纤维原细胞、皮肤角质细胞、(和两者的组合层)、用于神经植入的施旺(Schwann)细胞、用于血管结构的平滑肌细胞和内皮细胞、用于膀胱/尿道结构的尿道上皮和平滑肌细胞，以及用于骨和腱结构的骨细胞、软骨细胞和腱细胞。
在一些优选实施方式中，该支架可以用内皮细胞接种，以形成微槽，促进微血管的生长。
细胞可以在凝胶内以任何排列方式填隙式分布。例如，该细胞可以均匀分布在全部凝胶中，或分布在该凝胶的限定范围、区域或者层内。
在该支架的核心可以设置特定细胞类型，以产生促进组织内生长的诱导或者趋化因子。适宜的刺激细胞类型包括用于促进血管生成的平滑肌和间质干细胞，和用于促进神经内生长的施旺(Schwann)细胞。
通过将细胞与液体支架基质混合，然后使该液体基质固化为凝胶，从而将细胞接种在基质内。在凝胶形成之前，该基质的接种优选在适宜温度、pH、离子强度以及剪切力条件进行，以保持生存力。凝胶中初始的细胞密度可以是每ml约1×104至1×107个细胞，更优选每ml约5×105至1×106个细胞。
本文所述的方法允许用支持单向组织生长的多重微槽生产生物材料。
通过本发明的方法生产的生物材料可以为任何适当的形式，例如，其可以是片、环、圆、毛细管、条、块、管、颗粒或者卷。
本发明的另一个方面提供一种用于定向组织生长的生物材料的制造方法，包括：
将可溶纤维引入支架，
该可溶纤维的横截面面积从该纤维的入口端至出口端逐渐增加，以使得该纤维从该入口端至该出口端逐渐溶解，
该纤维的逐渐溶解在该支架内形成微槽，用于自该纤维的入口端至出口端定向组织生长通过该支架。
在一些实施方式中，该支架可以具有组织入口和出口端，它们通过该可溶纤维连接。例如，用于单向组织生长的生物材料的制造方法可以包括：
将可溶纤维引入凝胶，
其中该凝胶具有通过该可溶纤维连接的组织入口和出口端，
该可溶纤维的横截面面积从该凝胶的入口端至出口端逐渐增加，
以使得该纤维从该凝胶的入口端至出口端逐渐溶解，
该纤维的逐渐溶解在该凝胶内形成微槽，用于自该凝胶的入口端至出口端的定向组织生长。
适于合并入本文所述凝胶，其横截面面积沿着其长度逐渐增加的可溶纤维可以通过任何适用技术生产。
在一些实施方式中，适宜的纤维可以用沿着其长度具有均匀横截面(即边缘平行的纤维)的标准纤维通过包含以下步骤的方法生产：
提供沿着其长度具有均匀横截面的可溶纤维，
将该纤维暴露至可溶解该纤维的溶剂，
从第二末端至第一末端逐渐将该纤维从该溶剂中移开，
藉此产生横截面面积从第一末端至第二末端逐渐增加的纤维。
该可溶纤维的窄的第一末端可以是，例如在入口端合并入该支架，宽的第二末端可以在出口端合并入该支架。
在其它实施方式中，适宜的纤维可以通过将多个可溶性小纤维装配为束而生产。在出口端可以比入口端将更多的小纤维装配为束，以使得该出口端的横截面面积相对于入口端增加。
本文所述的生物材料特别可用于生产组织-等效植入物，特别是在组织生长或再生的导向槽很重要的环境中。
例如，导向槽可以支持周边或者中枢神经系统近端至远端损伤的神经组织生长或者再生(即神经分布或者再分布)，或者可以用于支持受伤或者损坏组织中的血管生成。导向槽还可以用于需要从主体-生物材料介面的主体侧对细胞或者组织生长进行空间或者临时控制的场合。例如，这可以包括诱导纤维原细胞以沿着该主体-生物材料介面设置胶原纤维。
在所有这些用途中，组织生长通过植入物的方向促进用于流量灌注、快速重新神经分布(即对着靶标)以及机械强度的仿生功能。
本文所述的包括可溶纤维的生物材料可以用作组织等效植入物，用于修复或者替换损伤组织，无需额外处理。
备选地，可以对该生物材料进行额外处理，以产生用于修复或者替换损伤组织的组织等效植入物。该包含可溶纤维的生物材料可以被，例如模压和/或成形，以产生组织等效植入物。该生物材料可以模压为预定形状和/或经过塑性压实，其可以是均匀的或者不均匀的。
该生物材料可以成形、切割或者模压为任何适当的植入物形式，例如，片、块、管、带、条、环、圆、毛细管、卷、片或者线。该组织等效植入物的最终形状将取决于其使用的特别环境。在一些实施方式中，该组织等效植入物可以为适于进一步成形的柔韧形式。
该组织等效植入物优选可固定在组织损伤位置。例如，该植入物是可以固定的，这样其入口端位于损伤组织的近端残根附近，出口端位于损伤组织的远端残根附近。该组织等效植入物可以通过任何适当的技术固定。例如，其可以是缝合或者胶合于适当的位置上。
本发明的另一方面提供一种个体中损伤组织的治疗方法，包括：
使用本文描述的方法产生组织等效植入物，以及
将所述植入物固定至所述损伤组织，以修复和/或替换所述组织。
本发明的另一个方面提供一种在个体中组织损伤位置促进定向组织生长和/或修复的方法，包括：
提供一种具有组织入口和出口端的凝胶，
该入口和出口端通过该凝胶内的可溶纤维连接，
其中该可溶纤维的横截面面积从该入口端至该出口端逐渐增加，
将该凝胶放置在组织生长或者修复位置，
以使得该纤维从入口端至出口端逐渐溶解，以形成用于从该凝胶的入口端至出口端单向组织生长的微槽。
本文所述的组织植入物可以用于组织损伤位置，包括该组织的远端和近端残根，例如被损伤或者其它断裂分开的神经组织。该凝胶的入口端可以设置在远端残根，出口端设置在近端残根。从远端残根生长的组织在该入口端进入该凝胶，沿着通过可溶纤维溶解而形成的微槽生长，然后在近端残根附近的该出口端离开该凝胶。
神经突定时生长通过植入物能用于脊髓修复，因为迟滞或者阻滞组织(神经胶质疤痕)向内生长进入再生神经组织可以被延迟，直至再生的轴突已经到达修复所需位置(即出口区域)。在此用途中，微槽表现定时桥梁功能，其在物理上跨越神经胶质疤痕。
根据本发明的公开内容，本发明各种进一步的形态和实施方式对本领域的技术人员是显而易见的。
本文使用的“和/或”理解为两种指定的特征或元件各自和或者不和另一个的特定披露。例如“A和/或B”表示对(i)A，(ii)B和(iii)A和B每一种情况的特定披露，与个别在此陈述相同。
除非文中指明，上述特征的说明和定义不局限于本发明的任何特别的方面或者实施方式，其同等地可用于所描述的全部方面和实施方式。
附图说明
本发明的某些方面和实施方式将通过实施例并参考下述图表进行示范。
图1显示了磷酸盐基玻璃纤维在1％Triton的TRIS缓冲液中逐渐溶解，然后脱水之后沿长度的平均直径损耗。数据用百分比±标准差表示(n＝6)。
图2显示单一纤维在1％TRITON的TRIS缓冲液中逐渐溶解，随后脱水后减少的直径，以百分比±标准差表示(n＝6)。
图3显示在有和没有PGF的结构中体外3天后活的施旺(Schwann)细胞百分率。对于每个时间点，各种类型结构N＝2，分析了每一结构的6区域视图；数据以活细胞±标准差表示。
图4显示在有和没有PGF的结构中体外6天后活的BMSC细胞百分率。对于每个时间点，各种类型结构N＝2，分析了每一结构的9区域视图；数据以活细胞±标准差表示。
具体实施方式
实验
方法
圆锥形纤维制备
组合物比率为0.5(P2O5)∶0.25(CaO)∶(Na2O)的可溶解的玻璃纤维，平均直径30-40μm(蒸馏水溶解时间8-10hrs；间距170μm，切割为2.3×3.5cm并置于盖玻片上，用高压灭菌胶带固定。然后将盖玻片放入小Coplin容器，然后该容器装入7ml 1％TRITON x-100(Sigma)的Tris缓冲溶液(pH7.4)。从该小瓶以800μl每小时的速率去除液体。通过上行醇的脱水作用去除积聚的水凝胶(对于20、30、40、50、60和90％，5分钟×2；对于96％，10分钟×2；对于100％，15分钟×2)以三次三分钟用HMDS(六甲基二硅胺)洗涤结束。
电子显微镜检查
玻片留置，干燥过夜，然后将玻璃纤维从盖玻片轻轻取下，安装在以标准程序溅射涂覆的残根上。用扫描电子显微镜(Jeol JSM 5500LV)在放大倍数X500下观察样品。沿着全长每2mm测量纤维直径。此次报告总共测量6组纤维。
然后将数据转移至电子数据表，以μm为单位计算平均直径损失。结果
如上所述构造圆锥形磷酸盐玻璃纤维并通过EM测试。逐渐溶解于1％TritonTM的TRIS缓冲液并随后脱水后的纤维直径沿纤维全长的损失显示于图1和图2。6个纤维的平均直径损失记录为15.5mm内10.833±5.35μm，平均速率变化0.7μm/mm。
在压缩胶原结构中测试该给定组合物的磷酸盐玻璃纤维的生物适应性，施旺(Schwann)细胞为体外3天，骨髓基质细胞(BMSC)为体外1、3和6天。图3和图4分别显示了有和没有合并玻璃纤维的压缩胶原结构中施旺(Schwann)细胞和BMSC的活细胞百分比。在第0天没有施旺(Schwann)细胞死亡表示物理压缩过程几乎不具有伤害性影响，而第1天的活细胞百分率减少是由于PGF溶解产品。然而第3天负面影响降低。第3天BMSC细胞活力的降低显示由于PGF溶解产品引起的一些瞬态细胞损坏。第1天没有细胞死亡显示物理压缩过程对这些细胞的几乎不具有伤害性影响。
这些结果表明磷酸盐玻璃纤维的存在对胶原结构中细胞活力的影响很小。

Claims (29)

1.一种用于定向组织生长的生物材料，包括：
置于支架内的可溶纤维，
该纤维具有组织入口和组织出口端，
其中该纤维的横截面面积从其入口端至其出口端逐渐增加，以使得该可溶纤维从该入口端至该出口端逐渐溶解，
该纤维的逐渐溶解在该支架中形成微槽，用于从该纤维的入口端至出口端的定向组织生长。
2.根据权利要求1的生物材料，其中该可溶纤维的组织入口端设置在该支架的组织入口端。
3.根据权利要求1或者权利要求2的生物材料，其中该可溶纤维的组织出口端设置在该支架的组织出口端。
4.根据权利要求3的生物材料，其中可溶纤维连接该支架的组织入口和组织出口端，该纤维的逐渐溶解形成微槽，用于从该支架的入口端至出口端的定向组织生长。
5.根据前述任一项权利要求的生物材料，其中该支架是凝胶。
6.根据权利要求5的生物材料，其中该凝胶是胶原凝胶。
7.根据前述任一项权利要求的生物材料，其中该可溶纤维由单一细丝组成。
8.根据权利要求1至6任一项的生物材料，其中该可溶纤维由小纤维束组成。
9.根据前述任一项权利要求的生物材料，其中该可溶纤维是磷酸盐玻璃纤维。
10.根据前述任一项权利要求的生物材料，其中该可溶纤维的横截面面积从该支架的入口端至出口端连续增加。
11.根据权利要求1至9任一项的生物材料，其中该可溶纤维的横截面面积从该支架的入口端至出口端分阶段增加。
12.根据前述任一项权利要求的生物材料，其在该支架内包括至少五种可溶纤维。
13.根据前述任一项权利要求的生物材料，其中可溶纤维占该支架总横截面面积的多至50％。
14.根据前述任一项权利要求的生物材料，其中该支架经过塑性压实。
15.根据权利要求14的生物材料，其中该支架在所述压实后经过单向拉伸载荷重复循环。
16.根据前述任一项权利要求的生物材料，其中该支架在塑性压实之前接种有活细胞。
17.根据权利要求16的生物材料，其中所述活细胞选自下组：肌细胞、肝细胞、肾细胞、心脏细胞、肺细胞、内脏细胞、支气管细胞、视觉细胞、生殖细胞、血管细胞、神经细胞、分泌细胞、干细胞、纤维原细胞、施旺细胞、平滑肌细胞、内皮细胞、尿道上皮细胞、骨细胞、软骨细胞和腱细胞。
18.一种制造根据权利要求1至17任一项生物材料的方法，包括：
将可溶纤维引入支架，
该可溶纤维的横截面面积从该纤维的入口端至出口端逐渐增加，以使该纤维从入口端至出口端逐渐溶解，
该纤维的逐渐溶解在该支架中形成微槽，用于从该纤维的入口端至出口端定向组织生长通过该支架。
19.根据权利要求18的方法，其中该可溶纤维通过包括以下步骤的方法生产：
提供沿着其长度具有均匀横截面的可溶纤维，
将纤维暴露至溶解该纤维的溶剂中，
从第二末端至第一末端逐渐将该纤维从该溶剂中移开，
藉此产生横截面面积从第一末端至第二末端逐渐增加的纤维。
20.根据权利要求18的方法，其中通过将多个可溶性小纤维装配为束而生产该可溶纤维。
21.根据权利要求18至20任一项的方法，包括在人类或者动物体内植入该生物材料，用于修复或者替换损伤组织。
22.根据权利要求18至20任一项的方法，包括模压或者成形该生物材料，以产生组织等效植入物。
23.根据权利要求22的方法，包括折叠或者轧压该生物材料以产生该植入物。
24.根据权利要求22或者权利要求23的方法，其中该生物材料经过进一步的塑性压实，以产生该植入物。
25.包括根据权利要求1至17任一项生物材料的组织等效植入物。
26.治疗个体中损伤组织的方法，包括：
将根据权利要求25的组织等效植入物固定至所述损伤组织，以修复和/或替换所述组织。
27.根据权利要求25的组织等效植入物，用于治疗个体中损伤组织的方法中。
28.根据权利要求25的组织等效植入物在制造用于治疗损伤组织的药物中的用途。
29.根据权利要求26的方法，根据权利要求27的植入物或者根据权利要求28的用途，其中该损伤组织来自关节炎、神经肌肉损伤/退化、肌-腱故障和年龄退化、外伤后再生不足、组织坏死或者外科手术切除。
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