CN101815513B - 含有对乙酰氨基苯酚的眼用制剂 - Google Patents

含有对乙酰氨基苯酚的眼用制剂 Download PDF

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Abstract

对乙酰氨基苯酚在治疗青光眼的方法中的新的用途，所述方法包括以口服形式每4到6小时一次地向需要这样的治疗的患者给药500mg到1000mg的对乙酰氨基苯酚。还提供了含有0.1到5％之间的对乙酰氨基苯酚的眼用溶液，其以每4到6小时一次地向每只眼睛一到两滴的方式被给药。所述眼用溶液进一步包括一种或更多种以下赋形剂：羟丙基甲基纤维素、苯扎氯铵、聚丙烯酸例如
Figure DPA00001078757800011

Description

含有对乙酰氨基苯酚的眼用制剂
发明领域
本发明涉及药物，更具体地涉及用于治疗青光眼的药物。
发明背景
青光眼是公知的眼睛失调，其特征在于眼球内的异常高压，其导致视觉神经病的特征模式中视网膜神经节细胞的损失。虽然提高的眼内压是发展青光眼的显著的风险因素，但是还没有引起青光眼的眼内压的设定阈值。在某些患者中神经损伤可能在相对低的压力下发生，而其他患者可能持续多年具有高眼压而从不发生损伤。青光眼影响到两百名五十岁和更年轻的人当中的一人以及超过八十岁的十分之一的人。
然而，如果不治疗，青光眼导致视神经的永久性损伤和作为结果而发生的视野损失，导致受损的视力和有时失明。视野的损失常常在长的时间中逐渐地发生，并且可能只有当它已经相当地发展了才被认识到。
目前几种具有不同的作用机制的药物可用于青光眼的治疗，每一种药物都具有特定的作用机制和效力或耐受性。新的分子和作用机制是许多研究的主题。已知大麻(cannabis)或马利华纳(marijuana)降低眼内压。然而，大麻作为非法的消遣物质的广泛使用以及它的副作用限制了它用于治疗青光眼的眼内压的应用。
发明目的
本发明的目的是提供一种用于治疗青光眼的药物。
发明概述
根据本发明，提供了用于治疗青光眼的方法中的对乙酰氨基苯酚，所述方法包括向需要这样的治疗的患者给药有效量的对乙酰氨基苯酚(也称为醋氨酚)。
根据本发明的一个方面，提供了以眼用溶液形式给药的对乙酰氨基苯酚；所述溶液含有0.1到5％之间的对乙酰氨基苯酚；并且每4到6小时一次地向每只眼给药一到两滴所述溶液。
根据本发明的第二个方面，提供了以口服形式每4到6小时一次地向患者给药的对乙酰氨基苯酚。
本发明进一步提供了包括对乙酰氨基苯酚作为其活性成分的眼用溶液。
本发明的进一步的特征提供了包括0.1到5％范围的对乙酰氨基苯酚的溶液；并且所述溶液进一步包括一种或更多种以下赋形剂：羟丙基甲基纤维素、苯扎氯铵、聚丙烯酸和
Figure GPA00001078758100021
本发明还提供了对乙酰氨基苯酚在制造药物中的用途，所述药物用于治疗青光眼的方法中，所述方法包括向需要这样的治疗的患者给药有效量的对乙酰氨基苯酚。
本发明更进一步提供了治疗青光眼的方法，其包括向需要这种治疗的患者给药有效量的对乙酰氨基苯酚。
本发明的进一步的特征提供了方法，包括向患者口服给药对乙酰氨基苯酚，备选地，眼部给药对乙酰氨基苯酚。
本发明再进一步提供了包装件，其包括有效治疗青光眼的量的至少一个剂量的对乙酰氨基苯酚及其在青光眼的治疗中使用它的说明书。
本发明的进一步的特征提供了适合于口服给药，备选地，适合于眼部给药的至少一个剂量。
附图的简要描述
将仅通过举例的方式参考图1描述本发明，图1是二维的线形图，显示了在水溶液(0.1％)和
Figure GPA00001078758100022
(0.1％)中的对乙酰氨基苯酚跨越人类和兔子角膜的平均通量值，其中柱条代表平均值的标准误差。
参考附图的详细说明
患有青光眼的患者的治疗
在初始试验中，将1000mg的对乙酰氨基苯酚每4到6小时一次地向患有青光眼的几位患者口服给药。在所有情况中，在24到48小时之后，眼内压降低在30％的级别上。这与当前可获得的商售制品的压力降低效果是很好地可比较的。
从这个测试外推，似乎500到1000mg范围内的剂量将足以治疗青光眼。虽然每4到6小时的这种剂量已经显示是有效的，但是可能的是这种频率可以被降低。
虽然在本申请中作用的机制没有被完全了解，但是怀疑它是通过对乙酰氨基苯酚对大麻类CB1受体的间接活化而发生作用的。CB1受体在中枢神经系统、眼睛和许多其他组织中被表达，并且已经被认为是青光眼的重要的治疗靶子。怀疑正是通过这种途径，对乙酰氨基苯酚发生作用来降低眼内压。
考虑到对乙酰氨基苯酚对肝脏和肾脏系统的影响，提议将眼用溶液作为向青光眼患者的眼睛递送有效量的对乙酰氨基苯酚的优选的方式。
如下制备眼用溶液：将对乙酰氨基苯酚在磷酸盐缓冲的盐水(pH＝7.4)中的1mg/ml(0.1％)溶液用于一半的试验，并且将对乙酰氨基苯酚在磷酸盐缓冲的丙烯酸悬浮液中的1mg/ml(0.1％)溶液用于兔角膜上的试验。在超过2000个角膜穿透试验中，已经证明了对乙酰氨基苯酚确实良好地穿透角膜。当将对乙酰氨基苯酚悬浮在聚丙烯酸凝胶中时，角膜穿透在统计学上被显著地改善了。这些测试按照以下方式进行。
材料和方法
角膜样本
由于感染例如乙型肝炎和人类免疫缺陷病毒(HIV)而被认为不适合移植的收获的供体角膜，获自南非观测站的眼库基金的6位患者(平均年龄±SD，35±12岁；范围，24-65岁)。此外，兔角膜获自6只新宰杀的兔(Country Lane Nursery Farm，Kraaifontein，Cape Town，SouthAfrica)。切下的角膜被立即放入McCarey-Kaufman溶液中，并在6小时内被转运到实验室。McCarey-Kaufman溶液由培养基199(SigmaChemical Company，St.Louis，MO，U.S.A.)的贮备溶液组成，在使用该溶液来转运角膜样本之前向其中加入碳酸氢钠以及25mM的HEPES和5％葡聚糖。在到达实验室时，将角膜切成对半。一半被立即使用，另一半被急冻在液氮中，并在使用前保存在-85℃不超过6个月。将来自每个样本的至少一片角膜组织置于福尔马林中并保留用于组织学检查。
没有获得任何其中具有能影响角膜的透过性特征的角膜疾病或病理的临床证据。该研究得到了南非开普敦的Stellenbosch大学和TygerbergAcademic医院的卫生学系的伦理委员会的批准。
透过性试验和组织学
在每个透过性试验之前，将组织样本在磷酸盐缓冲的盐水(PBS，pH 7.4)中在室温下解冻。虽然某些损伤可能已经在细胞水平上发生，但是冷冻、保存和解冻的过程在2项早先的研究中展现了对角膜组织的透过性特征没有不利影响(Van der Bijl等人，2001；Van der Bijl等人，2002)。此后，非常小心地将角膜切割成4mm2切片，以便不损伤内皮或上皮表面，并且如早先描述的那样(Van der Bijl等人，1997；Van derBijl等人，1998；Van der Bijl等人，2000)，将其安装在流通扩散池(暴露面积，0.039cm2)中。将使用对乙酰氨基苯酚溶液的每个试验分别对人角膜和兔角膜重复六次。在开始每个透过性试验之前，使组织圆片在扩散池的供应室和接受室中在20℃用PBS(pH 7.4)平衡10分钟。
在平衡之后，从供应室中除去PBS，替换为在pH 7.4的PBS中含有1mg/mL(0.1％)对乙酰氨基苯酚(w/v)的1.0mL的PBS或在商业上可获得的人工泪液凝胶，即
Figure GPA00001078758100041
液体凝胶(Restan Laboratories，Bryanston，South Africa)中的1mg/ml(0.1％)对乙酰氨基苯酚。后者是高度粘性的透明凝胶，具有延长的泪液膜破裂时间。在将凝胶添加到供应室之后，用紧密配合的聚四氟乙烯圆片完全地加帽，并且将1mL的PBS沉积在圆片的顶部。PBS无论如何不与凝胶混合，但是仅仅用于防止凝胶在24小时的试验期间干燥。每克后者凝胶含有2mg的聚丙烯酸和溴棕三甲铵0.01％m/m作为防腐剂。使用
Figure GPA00001078758100042
16通道高精度管式泵以1.5ml/h的速率在20℃将PBS泵送通过接受室，通过ISCO Retriever IV级分采集器以2小时的间隔采集24小时。在沉没条件下进行透过性研究，即，在每次运行的完成时，在接受室中对乙酰氨基苯酚溶液的浓度从不达到供应室中浓度的10％。将含有对乙酰氨基苯酚的样品采集在级分采集器的合适的采样管中。通过带有UV检测的HPLC在Stellenbosch大学卫生学系的药理学部分析样品。对于采集的级分，在完成相应的试验之后直接分析它们的对乙酰氨基苯酚含量。
通量值的计算
通过以下关系式计算跨越膜的通量(J)值
J＝Q/A×t(ng×cm-2×min-1)
其中Q代表跨越膜的物质的数量(用ng表示)；A，暴露的膜面积(按cm2)；t，暴露时间(以分钟表示)。
稳态动力学
当在至少两次连续的时间间隔获得的通量值之间没有统计学上显著性差异(p＜0.05；方差分析和邓肯多差距测验)时，被认为对于特定的角膜样本达到了稳态(平衡动力学)。
统计分析
使用GraphPad Prism，Version 4，2003计算机程序进行非线性回归分析(三次多项式)。使用F测试来比较全部曲线。为了比较的目的，还进行了稳态下的t-测试。将5％的显著性水平用于所有的测试和比较。
对乙酰氨基苯酚的HPLC检测
使用装备有Agilent Eclipse(XDB-C18)Zorbax分析柱(3.5μm颗粒大小)、150×4.6mm(ID)的Hewlett Packard 1100系列高性能二元液相色谱仪(Agilent Technologies，Waldbronn，Germany)来分析在2小时的采样间隔中从灌注设备的接受室采集的、含有透过物的流出的样品。将后者的柱子置于30×2.1mm(ID)C18保卫柱(40-μm颗粒尺寸)之后。将温度维持在40℃，使用流动速度1.0mL/分钟用于整个运行。移动相由2种溶剂A(50mol/L KH2PO4，pH 5.4)和B(乙腈-异丙醇，4∶1vol/vol)的混合物组成。如下顺序地使用A∶B的三个等度混合物：首先持续0到1.0分钟：90％溶剂A/10％溶剂B；第二，持续1到4.0分钟：线性梯度到70％溶剂A/30％溶剂B；第三，持续4.10分钟：回到使用90％溶剂A/10％溶剂B。对于90％溶剂A/30％溶剂B，使用2.5分钟的平衡时间。用于移动相的所有试剂是HPLC级别的(Burdick & Jackson，HoneywellInternational Inc，Muskegon，MI)，并且让所有的无机溶剂通过0.45μm滤器过滤。将去离子水用于制备所有的含水的标准溶液和缓冲溶液。将来自每个级分样品的等分量(15μL)直接注射到柱子上。由于不需要提取操作，不必要测定回收率。在245nm处检测对乙酰氨基苯酚(保留时间，3.45分钟)，而将总运行时间设置在5.0分钟。峰的记录和积分依靠Agilent Chem Station进行。将250ng/ml到4000ng/ml(4.0μg/ml)的预想浓度范围上的尖峰标准随机地包括在可变波探测器(Agilent，Waldbonn，Germany)上的每个批次中。在整个浓度范围上校准是线性的(R2＝0.9999)。
结果
透过性试验
在图1中显示了相对于时间的在水性溶液(PBS)和Teargel(TG)中的0.1％对乙酰氨基苯酚跨越冷冻/解冻的兔和人类角膜的平均通量值。在扩散试验的前几个小时中对乙酰氨基苯酚跨越人类角膜的扩散速率(在PBS和TG中)比跨越兔角膜的值更高。跨越人类角膜的对乙酰氨基苯酚扩散也更早得多地达到稳态。Teargel作为溶质不影响对乙酰氨基苯酚跨越人类角膜的扩散速率，因为图形几乎是相同的。然而，Teargel确实提高对乙酰氨基苯酚跨越兔角膜的扩散速率。
当使用F-测试(三次多项式)比较以下之间的稳态通量值时获得了统计学上的显著性差异(P＜0.05)：跨越兔角膜的对乙酰氨基苯酚(TG)和对乙酰氨基苯酚(在PBS中)(P＜0.0001)；跨越兔和人类角膜的对乙酰氨基苯酚(在PBS中)(P＜0.0001)；以及跨越兔和人类角膜的对乙酰氨基苯酚(TG)(P＝0.0095)。对于跨越人类角膜的对乙酰氨基苯酚(TG)和对乙酰氨基苯酚(在PBS中)没有发现统计学上的显著性差异(P＝0.9939)。
对于来自在PBS中的0.1％对乙酰氨基苯酚的对乙酰氨基苯酚，跨越兔和人类角膜的稳态通量值分别是774±30ng.cm-2.min-1和870±76ng.cm-2.min-1(图1)。对于来自在TG中的0.1％对乙酰氨基苯酚的对乙酰氨基苯酚，跨越兔和人类角膜的稳态通量值分别是860±39ng.cm-2.min-1和860±33ng.cm-2.min-1(图1)。
结论
由于对乙酰氨基苯酚已经被安全地用于人类超过100年，并且它对身体的影响是公知的，本发明提供了在青光眼的治疗中有前途的突破。这特别地对于眼用溶液中的对乙酰氨基苯酚是这样的，其显示了对乙酰氨基苯酚的良好的角膜透过性。这具有的益处是对乙酰氨基苯酚直接作用于青光眼的治疗靶子从而对青光眼的治疗靶子具有直接效果以及降低它对肝脏和肾脏系统的影响。
设想的是，在青光眼的治疗中有效的对乙酰氨基苯酚的剂量将与在这种状况的治疗中使用它的说明书一起被包装。这样的剂量可以意欲被用于口服给药，并且可以由一个或更多个片剂、胶囊等等组成。备选地，所述剂量可以意欲被用于眼部给药，并且可以由意欲单次或重复使用的适合的眼用溶液的一个或更多个容器提供。
要理解的是，存在着落入本发明的范围之内的本发明的许多其他实施方式，特别是就剂型和治疗方案来说。
参考文献
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Claims (5)

1.对乙酰氨基苯酚在制造药物中的用途，所述药物用于治疗青光眼的方法中，所述方法包括向需要这样的治疗的患者给药有效量的对乙酰氨基苯酚。
2.根据权利要求1的用途，其中以口服形式向所述患者给药所述的对乙酰氨基苯酚。
3.根据权利要求1的用途，其中以眼用溶液的形式向所述患者给药所述的对乙酰氨基苯酚。
4.根据权利要求3的用途，其中所述眼用溶液含有0.1到5％之间的对乙酰氨基苯酚。
5.根据权利要求4的用途，其中以每4到6小时一次地向每只眼睛给药一到两滴所述溶液的方式来给药所述的对乙酰氨基苯酚。
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