CN101810540A - 一种用于牙齿表面防龋修复的组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种用于牙齿表面防龋修复的组合物及其制备方法，涉及一种组合物。提供以磷酸四钙和磷酸氢钙为主要原料的一种用于牙齿表面防龋修复的组合物及其制备方法。所述组合物包括钙化剂粉末和固化液，按质量比，钙化剂粉末比固化液为0.1～10；钙化剂粉末包括磷酸四钙粉末和磷酸氢钙粉末，钙化剂粉末的粒度可为≤50μm，磷酸氢钙可以是二水磷酸氢钙或无水磷酸氢钙等，固化液选自水溶性磷酸盐溶液、柠檬酸溶液、海藻酸钠溶液等中的至少一种，用于牙齿表面防龋修复的组合物的pH值可为5～9。制备时，将磷酸四钙粉末和磷酸氢钙粉末混合，研磨，得钙化剂粉末；配制固化液；将钙化剂粉末与固化液混合，得用于牙齿表面防龋修复的组合物。

Description

一种用于牙齿表面防龋修复的组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种组合物，尤其是涉及一种可用于牙齿表面防龋修复的组合物及其制备方法。

背景技术

龋齿是龋病的俗称，它是一种由口腔中多种因素复合作用所导致的牙齿硬组织进行性病损，表现为无机质的脱矿和有机质的分解。对龋齿的认识有多种学说，包括化学细菌学说、蛋白分解学说、蛋白分解-螯合学说、糖原学说、四联因素论。目前，公认的是四联因素论，它指出龋齿的发病与宿主、细菌、食物和时间四大因素有关，即龋病的发生要求敏感的宿主、口腔致龋菌丛以及适宜的底物，而这些底物又必须存在足够的时间。

目前，用于早期的龋齿预防和治疗主要有以下三种方法：

1)氟化物防龋：低浓度(1％～2％NaF)氟化钠溶液或使用其他含氟药物防龋，进行防龋和治龋。近年来，研究显示，氟化物在体内的累积对儿童智力及身体的发育都有影响，引起骨科疾病和癌症等的发生率增高。

2)窝沟封闭防龋：采用复合树脂和酸蚀技术相结合的综合治疗防龋技术，可以防止微生物和食物残渣在窝沟内堆积。但是耐磨性较差，与唾液接触易发生降解，产生蠕变，增大继发龋的概率，应定期进行复查。

3)预防性充填：使用手工器械去除龋坏牙体组织以及龋洞内的所有腐质，再用高强度玻璃离子材料严密封闭龋洞，该材料既有粘结性又能释放氟离子，可有效地预防和阻止继发龋的发生。其操作简单易行，但不足之处在于要去除多余的健康牙齿部分。

龋齿治疗的方法从拔牙发展至手术修复，再发展到早期龋的诊断和非手术治疗，包括再矿化等。龋齿的治疗原则是尽量保存患牙，维持牙列的完整。因此，龋齿治疗应能终止龋齿发展，恢复牙的外形和生理功能。近年来，国内外在牙齿仿生修复和龋病防治方面取得了显著进展。

2005年日本科学家K.Yamagishi等(K.Yamagishi et al.，Nature，2005，433(7028)：819)研制了一种含有钙、磷和氟离子的糊剂，在牙釉质耗损少的情况下，对早期釉质龋进行了有效修复。但采用此方法所涉及的条件酸度较大(pH＜2)，因此在临床应用时糊剂若与牙龈接触可能会引起一些不良的炎症反应，给临床应用带来不便。

另一种采用涂剂法(中国专利CN 100488485C；中国专利CN 100464728C)对牙釉质表面早期龋损修复，该涂剂由缺钙羟基磷灰石或氟基磷灰石与混合液混合，该混合液是高浓度的磷酸(H₃PO₄)与高浓度的双氧水(H₂O₂)混合配制的，得到白色糊状物质。牙齿在经过酸性预处理后，快速将白色糊剂涂敷在牙釉质表面得到二水磷酸氢钙(DCPD)涂层，涂层厚度约为60～80μm。其显微硬度值约为125VHN，是正常牙釉质的40％左右。此法的不足之处在于糊剂的酸性过大，可能会对口腔粘膜有所损伤。

S.Busch等(美国专利US 20050220724A1；S.Busch，Angew.Chem.Int.Ed，2004，43(11)：1428-1431)从仿生矿化的思路出发，在明胶体系中，通过调控钙、磷和氟离子的扩散过程，经多次循环操作，10天后在牙釉质表面得到约为5μm厚的氟基磷灰石涂层，此法的不足之处在于反应周期过长，且操作不方便。

发明内容

本发明的目的旨在提供以磷酸四钙和磷酸氢钙为主要原料的一种用于牙齿表面防龋修复的组合物及其制备方法。

本发明所述用于牙齿表面防龋修复的组合物包括钙化剂粉末和固化液，按质量比，钙化剂粉末比固化液为0.1～10，最好为0.1～0.2；所述钙化剂粉末包括磷酸四钙粉末和磷酸氢钙粉末，磷酸四钙粉末和磷酸氢钙粉末中，按质量比，钙磷比为1.50～1.70，最好为1.62～1.67；所述钙化剂粉末的粒度可为≤50μm，最好为≤20μm；所述磷酸氢钙可以是二水磷酸氢钙或无水磷酸氢钙等，最好为无水磷酸氢钙；所述固化液选自水溶性磷酸盐溶液、柠檬酸溶液、海藻酸钠溶液等中的至少一种，所述固化液最好由磷酸氢二钠和柠檬酸组合配制而成；所述水溶性磷酸盐可以是K₃PO₄、K₂HPO₄、KH₂PO₄、Na₃PO₄、Na₂HPO₄、NaH₂PO₄、(NH₄)₂HPO₄、NH₄H₂PO₄等中的一种，最好为Na₂HPO₄或NaH₂PO₄；所述用于牙齿表面防龋修复的组合物的pH值可为5～9，最好pH为6～8，这样可以保证使用条件在人体生理可以接受的范围内。所述磷酸氢二钠的质量百分比浓度可为5wt.％～20wt.％，所述柠檬酸的质量百分比浓度可为1wt.％～10wt.％。

本发明所述用于牙齿表面防龋修复的组合物的制备方法包括以下步骤：

1)将磷酸四钙粉末和磷酸氢钙粉末混合，研磨，得钙化剂粉末；

2)配制固化液；

3)将钙化剂粉末与固化液混合，得用于牙齿表面防龋修复的组合物。

利用本发明制备的一种用于牙齿表面防龋修复的组合物，在人体生理条件下(生理温度37℃，pH值为人体组织接受范围)，均匀涂覆于经预处理过需进行修复的局部牙表面，经3～6h后，用蒸馏水清洗干净牙表面，通过实验表征手段观察，在牙表面可得到沿外延有序生长的羟基磷灰石涂层，该修复涂层与牙釉质结合紧密，与基底牙釉质没有明显缝隙；涂层比较致密，厚度约为5～20μm；涂层硬度约为200～300VHN，与天然牙釉质的硬度相当，可以达到良好的保护修复效果。

本发明所用的磷酸氢钙在生物体内作为最终向羟其磷灰石转化的中间过渡相，在酸性条件下稳定存在，在碱性条件易转换为羟基磷灰石。磷酸四钙在水溶液中不稳定会转化成羟基磷灰石，因此被认为是一种良好的生物活性陶瓷。由于其优良的生物相容性，钙磷比Ca/P＝2，常与其他磷酸钙盐复合后被广泛地应用于自固化骨水泥。

附图说明

图1为修复涂层的扫描电子显微镜(SEM)图片。在图1中，a为预处理后的牙表面形貌图，b为修复后的牙表面形貌图，c为修复涂层的横截面图；各图标记为10μm。

图2为修复横截面涂层的能谱图(EDS)。

图3为修复前后牙样品表面的X射线衍射表征(XRD)衍射图谱的比较。在图3中，横坐标为衍射角2Theta(degree)，纵坐标为衍射强度Intensity(a.u.)；a为修复后的涂层表面XRD，b为修复前的牙釉质表面XRD。

图4为组合物在牙表面作用6h后的剩余粉末XRD图谱。在图4中，各标记代表的衍射峰：◆羟基磷灰石(HAP)，●磷酸四钙(TTCP)，▲无水磷酸氢钙(DCPA)；由图4可知，该组合物反应后的产物主要为羟基磷灰石。

图5为组合物在牙表面作用6h后的剩余粉末产物的傅立叶变换红外光谱(FT-IR)图。在图5中，横坐标为波数Wave numbers(cm^-1)，纵坐标为透过率Transmittance(a.u.)。

具体实施方式

下面通过实施例进一步阐明本发明的内容，但这些实施例并不限制本发明的保护范围。

实施例1

在进行修复前应先对牙表面进行预处理，在此为了便于实验进一步表征，采取离体的牙样品进行实验举例(取自口腔科因正畸需要拔除的健康磨牙)。首先用乙醇对局部牙表面进行去脂，再用含有37％磷酸的酸蚀剂作用30s，接着用蒸馏水洗涤并擦干，然后用0.05mol/L的氢氧化钠碱性溶液处理10min。

按照钙磷比Ca/P＝1.67，称取0.73g的磷酸四钙和0.27g的无水磷酸氢钙，将这两种粉末均匀混合研磨，并过325目筛，得钙化剂粉末。按质量比，钙化剂比固化液为0.2，将上述钙化剂粉末加入2wt.％的磷酸氢二钠固化液，均匀混合，即得牙齿表面防龋及修复用的组合物，其pH值约为8.0。

将上述刚制备的组合物，立即均匀涂覆于经预处理过的牙表面，并将牙样品置于人体温度37℃水浴常压环境下，经6h后，用蒸馏水清洗牙表面，除去吸附物，即得羟基磷灰石修复涂层。其结果表征如下：

1)图1为扫描电子显微镜图片，图1a和b对比可以看出，修复涂层将预处理后的牙釉柱粗糙表面完全覆盖。

2)由图1c可以看出，涂层与牙釉质结合紧密，界面出无明显缝隙，由于实验条件的不同，涂层厚度约为5～20μm。

3)图2为横截面涂层的能谱图，由线扫描可知存在明显涂层，其中涂层处的Ca/P＝1.61，基底处的Ca/P＝1.46，由于EDS表征手段的误差，会使结果偏小，涂层的钙磷比与羟基磷灰石的理论比值1.67基本一致。

4)图3为修复前后样品表面的XRD表征，修复后002、004的衍射峰强度有所提高，可知涂层中的羟基磷灰石沿c轴方向存在一定地择优取向生长。

5)对涂层进行维氏显微硬度测试，其硬度值为230.6±12.4VHN，说明可以对牙釉质进行有效的保护修复效果。

6)图4为对修复后的剩余粉末进行XRD表征图谱，可知反应后的产物主要为羟基磷灰石，说明原料磷酸四钙与磷酸氢钙在修复过程中已经基本反应生成羟基磷灰石

7)图5为对修复后的剩余粉末进行FT-IR图谱，各峰所表达的基团信息如表1所示：

表1

在875cm^-1位置没有出现HPO₄ ^2-吸收峰，说明产物中不存在磷酸氢钙，可知原料磷酸四钙与磷酸氢钙已经基本反应生成羟基磷灰石，其结果与XRD图谱的结论一致。

实施例2

按照钙磷比Ca/P＝1.67，称取0.73g的磷酸四钙和0.27g的无水磷酸氢钙，将这两种粉末均匀混合研磨，并过325目筛，得钙化剂粉末。按质量比，钙化剂比固化液为0.2，将上述钙化剂粉末加入5wt.％柠檬酸与12wt.％磷酸氢二钠组成的固化液，均匀混合，即得牙齿表面防龋及修复用的组合物，其pH值约为6.0。将上述刚制备的组合物，立即均匀涂覆于经预处理过的牙表面，并将牙样品置于人体温度37℃水浴常压环境下，经3h后，用蒸馏水清洗牙表面，除去吸附物，即得羟基磷灰石修复涂层。

实施例3

按照钙磷比Ca/P＝1.67，称取0.73g的磷酸四钙和0.27g的无水磷酸氢钙，将这两种粉末均匀混合研磨，并过325目筛，得钙化剂粉末。按质量比，钙化剂比固化液为0.1，将上述钙化剂粉末加入5wt.％柠檬酸与12wt.％磷酸氢二钠组成的固化液，均匀混合，即得牙齿表面防龋及修复用的组合物，其pH值约为6.0。将上述刚制备的组合物，立即均匀涂覆于经预处理过的牙表面，并将牙样品置于人体温度37℃水浴常压环境下，经6h后，用蒸馏水清洗牙表面，除去吸附物，即得羟基磷灰石修复涂层。

实施例4

按照钙磷比Ca/P＝1.67，称取0.68g的磷酸四钙和0.32g的二水磷酸氢钙，将这两种粉末均匀混合研磨，并过325目筛，得钙化剂粉末。按质量比，钙化剂比固化液为0.3，向上述钙化剂粉末加入2wt.％的磷酸氢二钠固化液，均匀混合，即得牙齿表面防龋及修复用的组合物，其pH值约为8.0。将上述刚制备的组合物，立即均匀涂覆于经预处理过的牙表面，并将牙样品置于人体温度37℃水浴常压环境下，经6h后，用蒸馏水清洗牙表面，除去吸附物，即得羟基磷灰石修复涂层。

实施例5

按照钙磷比Ca/P＝1.5，称取0.5737g的磷酸四钙和0.4263g的无水磷酸氢钙，将这两种粉末均匀混合研磨，并过325目筛，得钙化剂粉末。按质量比，钙化剂比固化液为0.2，将上述钙化剂粉末加入2wt.％的磷酸氢二钠固化液，均匀混合，即得牙齿表面防龋及修复用的组合物，其pH值约为8.0。将上述刚制备的组合物，立即均匀涂覆于经预处理过的牙表面，并将牙样品置于人体温度37℃水浴常压环境下，经6h后，用蒸馏水清洗牙表面，除去吸附物，即得羟基磷灰石修复涂层。

实施例6

按照钙磷比Ca/P＝1.5，称取0.5737g的磷酸四钙和0.4263g的无水磷酸氢钙，将这两种粉末均匀混合研磨，并过325目筛，得钙化剂粉末。按质量比，钙化剂比固化液为5.0，向上述钙化剂粉末加入5wt.％柠檬酸与12wt.％磷酸氢二钠组成的固化液，均匀混合，即得牙齿表面防龋及修复用的组合物，其pH值约为6.0。将上述刚制备的组合物，立即均匀涂覆于经预处理过的牙表面，并将牙样品置于人体温度37℃水浴常压环境下，经6h后，用蒸馏水清洗牙表面，除去吸附物，即得羟基磷灰石修复涂层。

实施例7

按照钙磷比Ca/P＝1.5，称取0.5155g的磷酸四钙和0.4845g的二水磷酸氢钙，将这两种粉末均匀混合研磨，并过325目筛，得钙化剂粉末。按质量比，钙化剂比固化液为0.15，将上述钙化剂粉末加入2wt.％柠檬酸与15wt.％磷酸氢二钠组成的固化液，均匀混合，即得牙齿表面防龋及修复用的组合物，其pH值约为6.0。将上述刚制备的组合物，立即均匀涂覆于经预处理过的牙表面，并将牙样品置于人体温度37℃水浴常压环境下，经6h后，用蒸馏水清洗牙表面，除去吸附物，即得羟基磷灰石修复涂层。

本发明在使用前，可先对需进行修复的局部牙表面进行预处理。过程如下：首先用乙醇对局部牙表面进行去脂，再用含有37％磷酸的酸蚀剂作用10～60s，以30s为佳，接着用蒸馏水洗涤并擦干，然后用0.05～1mol/L的氢氧化钠碱性溶液处理5～30min，以10min为佳。

预处理的目的旨在去除牙表面的菌斑及牙垢，暴露出清洁新鲜的牙釉质表面(如图1中a所示)，同时由于牙表面的羟基磷灰石部分溶解，牙表面的粗糙度、表面能增加，牙表面基底的取向性更明显，提高了反应活性。有利于在牙表面异相成核生长羟基磷灰石涂层。用氢氧化钠碱性溶液处理为了使修复牙表面附近局域的pH值上升，氢氧根离子增多，部分羟基产生定向排列，使牙表面呈现出一定的极性功能化，这样更有利于羟基磷灰石涂层在牙表面定向生长。

Claims (10)

1.一种用于牙齿表面防龋修复的组合物，其特征在于包括钙化剂粉末和固化液，按质量比，钙化剂粉末比固化液为0.1～10；所述钙化剂粉末包括磷酸四钙粉末和磷酸氢钙粉末，磷酸四钙粉末和磷酸氢钙粉末中，按质量比，钙磷比为1.50～1.70；所述钙化剂粉末的粒度为≤50μm。

2.如权利要求1所述的一种用于牙齿表面防龋修复的组合物，其特征在于所述钙化剂粉末比固化液为0.1～0.2。

3.如权利要求1所述的一种用于牙齿表面防龋修复的组合物，其特征在于所述钙磷比为1.62～1.67。

4.如权利要求1所述的一种用于牙齿表面防龋修复的组合物，其特征在于所述钙化剂粉末的粒度为≤20μm。

5.如权利要求1所述的一种用于牙齿表面防龋修复的组合物，其特征在于所述磷酸氢钙为二水磷酸氢钙或无水磷酸氢钙，优选无水磷酸氢钙。

6.如权利要求1所述的一种用于牙齿表面防龋修复的组合物，其特征在于所述固化液选自水溶性磷酸盐溶液、柠檬酸溶液、海藻酸钠溶液中的至少一种。

7.如权利要求1或6所述的一种用于牙齿表面防龋修复的组合物，其特征在于所述固化液由磷酸氢二钠和柠檬酸组合配制而成。

8.如权利要求6所述的一种用于牙齿表面防龋修复的组合物，其特征在于所述水溶性磷酸盐选自K₃PO₄、K₂HPO₄、KH₂PO₄、Na₃PO₄、Na₂HPO₄、NaH₂PO₄、(NH₄)₂HPO₄、NH₄H₂PO₄中的一种，优选Na₂HPO₄或NaH₂PO₄。

9.如权利要求1所述的一种用于牙齿表面防龋修复的组合物，其特征在于其pH值为5～9，优选pH为6～8。

10.如权利要求1所述用于牙齿表面防龋修复的组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1)将磷酸四钙粉末和磷酸氢钙粉末混合，研磨，得钙化剂粉末；

2)配制固化液；

3)将钙化剂粉末与固化液混合，得用于牙齿表面防龋修复的组合物。

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