CN101790541A

CN101790541A - 高直链淀粉羧甲基淀粉钠持续释放赋形剂及其制备方法

Info

Publication number: CN101790541A
Application number: CN200880102089A
Authority: CN
Inventors: 法比耶纳·布鲁耶; 贝尔纳·巴塔列; 吉勒·贝拉克; 路易·卡蒂列
Original assignee: Universite de Montreal
Current assignee: Universite de Montreal
Priority date: 2007-06-07
Filing date: 2008-06-05
Publication date: 2010-07-28
Also published as: IL202576A0; BRPI0811350A2; US20100113619A1; WO2008148212A3; CA2689313A1; AU2008258243A1; KR20100020027A; WO2008148212A2; JP2010529238A; EP2158223A2; CA2590821A1; EP2158223A4

Abstract

本发明提供一种用于得到喷雾干燥的高直链淀粉羧甲基淀粉钠的方法，所述高直链淀粉羧甲基淀粉钠包含较大部分的非晶形式和任选地较小部分的结晶V形式。所述方法包括：提供非晶的预凝胶化的高直链淀粉羧甲基淀粉钠(HASCA)；将所述非晶的预凝胶化的HASCA分散于溶液中，所述溶液包含水和至少一种与水混溶并且适用于喷雾干燥的第一药用有机溶剂；和将分散体喷雾干燥，以得到以粉末形式的包含较大部分的非晶形式和任选地较小部分的结晶V形式的喷雾干燥的HASCA。本发明还提供一种喷雾干燥的HASCA持续释放赋形剂。此赋形剂可用于制备用于至少一种药物的持续释放的片剂。

Description

高直链淀粉羧甲基淀粉钠持续释放赋形剂及其制备方法

发明领域

本发明涉及用于药物制剂的持续释放赋形剂。更具体地，本发明涉及作为制药持续药物释放片剂赋形剂的高直链淀粉羧甲基淀粉钠(high-amylose sodium carboxymethyl starch)。本发明还涉及用于制备这样的赋形剂的方法。

现有技术描述

药物控制释放，基体片剂和聚合物

多年来，对于药物给药特征给予了增加的注意力，这导致了允许控制药物释放的新的制药剂型的发展。在许多可用于持续药物释放的口服剂型中，片剂由于其高效率的生产技术而在制药工业中具有主要的兴趣。

通过对药物与聚合物的混合物的直接压缩得到的基体片剂是口服实现活性成分的控制释放的最简单的方式。当然，这些片剂还应当显示良好的力学质量(即片剂硬度和对脆性的抵抗力)以满足生产工艺要求和随后的操作和包装要求。

此外，基体聚合物应当容易得到、生物相容且无毒，条件是可生物降解的合成聚合物具有在降解产物的吸收之后可能有毒的缺点。

淀粉和改性淀粉是目前用于食品和制药工业中的聚合物的实例。各种化学、物理、酶促或它们的组合的淀粉改性方法被用于产生具有特定或改善性质的新的淀粉产物。淀粉被认为是化学反应/转变的良好候选者，原因在于其组成，即直链淀粉和支链淀粉的混合物，两种葡萄糖聚合物提供可用作化学活性官能部分的三种羟基。氧化、乙氧基化和羧甲基化是通常用于制备淀粉衍生物的改性中的一些。

淀粉和改性淀粉

未改性的、改性的、衍生的和交联的淀粉被建议作为片剂中的粘合剂、崩解剂或填料[Short等，美国专利3,622,677和4,072,535；Trubiano，美国专利4,369,308；McKee，美国专利3,034,911]，但是没有描述控制释放性质。更具体地，羧甲基淀粉被公开作为片剂崩解剂[McKee，美国专利3,034,911]。Mehta，A.等[美国专利4,904,476]公开了羟基乙酸淀粉钠作为崩解剂的用途。这两个专利涉及具有低直链淀粉含量的羧甲基淀粉，还公开了崩解剂，其与持续释放体系相反。人们现在知道高直链淀粉含量是得到持续药物释放性质的关键特征[参见Cartilier，L.等，美国专利5,879,707，作为持续药物释放的基体的取代直链淀粉(Substituted amylose as a matrixfor sustained drug release)]。

一些工作公开了物理改性和/或化学改性的淀粉用于持续药物释放的用途。这些论文的作者呈现了通常类型的淀粉，即含有低的直链淀粉量的那些，甚至没有提及直链淀粉的作用或直链淀粉本身[Nakano，M.等，化学制药快报(Chem.Pharm.Bull.)，35，4346-4350(1987)；Van Aerde，P.等，国际制药期刊(Int.J.Pharm.)，45，145-152(1988)]。一些工作甚至将副作用归于在持续药物释放片剂中使用的热改性的淀粉中存在的直链淀粉[Hermann，J.等，国际制药期刊(Int.J.Pharm.)，56，51-63 & 65-70(1989)和国际制药期刊(Int.J.Pharm.)，63，201-205(1990)]。Staniforth，J.等[美国专利5,004,614]公开了一种控制释放器件，其具有不可渗透的涂层并且具有用于药物释放的孔口，所述涂层在分配时期的过程中对环境流体的进入是基本上不可渗透的且对活性试剂的离开是基本上不可渗透的。在其它涂层用材料中建议了交联或非交联的羧甲基淀粉钠。当考虑到包括的结构方面和释放机理时，在此描述的涂覆的控制释放体系完全不同于基体片剂。此外，通过涂层的孔口的存在是必要的。美国专利5,004,614还要求涂层对水性环境是不可渗透的，这样与必然意味着水穿透片剂的亲水性基体体系相反。最后，美国专利5,004,614没有提及具有高直链淀粉含量的必要性。

物理改性直链淀粉和“短链直链淀粉”

还公开了用于制药制剂的直链淀粉的物理改性：非粒状直链淀粉作为粘合剂-崩解剂[Nichols等，美国专利3,490,742]，和玻璃状直链淀粉作为用于由于涂层酶促降解到结肠中的口服缓释组合物的涂层[Alwood等，美国专利5,108,758]。这些专利不涉及高直链淀粉羧甲基直链淀粉作为用于持续药物释放的基体赋形剂。

Wai-Chiu C.等[Wai-Chiu等，美国专利5,468,286]公开了一种用于生产片剂、丸剂、胶囊或颗粒剂的淀粉粘合剂和/或填料。片剂赋形剂通过下列方法制备：用α-1，6-D-葡聚糖水解酶将淀粉酶促去支化(debranching)，以得到至少20重量％的“短链直链淀粉”，即，含有约5至65个葡萄糖单元的直链。对于此赋形剂没有声明控制释放性质。因此，具有高含量的支链淀粉的淀粉显然是优选的，直链淀粉由于其没有分支而无法去支化是不适宜的，所以被拒绝。直链淀粉的作用不仅被忽视而且还被认为是负面的。关于此参考文献，还必须强调不存在“短链直链淀粉”。

交联直链淀粉

若干专利涉及交联的直链淀粉在用于药物控制释放的片剂中或在某些情况下作为粘合剂-崩解剂的用途[Mateescu，M.等，美国专利5,456,921；Mateescu，M.等，美国专利5,603,956；Cartilier，L.等，美国专利5,616,343；Dumoulin，Y.等，美国专利5,807,575；Chouinard，F.等，美国专利5,885,615；Cremer，K.等，美国专利6,238,698]。

Lenaerts，V.等[美国专利6,284,273]公开了使其抗淀粉酶的交联的高直链淀粉(amylose starch)。这样的抗淀粉酶淀粉是通过将高直链淀粉与多元醇共交联得到的。可以用作对高直链淀粉的添加剂以在高直链淀粉的交联之前控制释放的合适试剂包括但不限于聚乙烯醇、β-(1-3)木聚糖、黄原酸胶、刺槐豆胶(locust bean gum)和瓜尔胶。

Lenaerts，V.等[美国专利6,419,957]公开了作为用于制药试剂的缓慢释放的基体的具有官能团的交联的高直链淀粉。此基体片剂赋形剂通过包括以下步骤的方法制备：(a)使高直链淀粉与交联剂反应，在按每100g的高直链淀粉计约0.1g至约40g的交联剂的浓度交联，以提供交联的直链淀粉；和(b)使交联的高直链淀粉与官能团连接剂在按每100g的交联直链淀粉计约75g至约250g的官能团连接剂的浓度下反应，以提供具有官能团的交联的直链淀粉。

Lenaerts，V.等[美国专利6,607,748]公开了用于控制释放制药制剂中的交联的高直链淀粉以及用于其生产的方法。这样的交联的高直链淀粉通过以下方法制备：(a)高直链淀粉的交联和化学改性，(b)凝胶化，和(c)干燥以得到所述控制释放赋形剂的粉末。

Lenaerts，V.等[WO 2004/038428 A2]公开了用于固体剂量制剂中的交联的高直链淀粉，所述固体剂量制剂具有：核，所述核具有分散在第一控制释放基体中的曲马朵.HCl(tramadol.HCl)，从所述第一控制释放基体释放试剂是较慢的；和在核上形成的表皮(coat)，所述表皮具有分散在第二控制释放基体中的试剂，从所述第二控制释放基体释放药物是较快的。第一基体是交联的高直链淀粉而第二基体可以是聚乙酸酯与聚乙烯基吡咯烷酮的混合物。交联的高直链淀粉根据在美国专利6,607,748中公开的方法制备。

根据它们的作者，所有这些专利仅公开了交联的直链淀粉以及它的一些变体，它们与没有显示任何化学交联的直链取代的直链淀粉不同。

取代的直链淀粉

取代的直链淀粉(SA)被介绍作为有前途的用于持续药物释放的制药赋形剂。美国专利5,879,707描述了SA基体片剂，其通过直接压缩制备，即，将药物和SA聚合物干混接着压缩，其是生产口服剂型的最简单方法[还参见Chebli，C.等，在“作为用于持续药物释放的基体的取代直链淀粉(Substituted amylose as a matrix for sustained drug release)”，制药研究(Pharm.Res.)1999，16(9)，1436-1440中]。

含有70％的直链淀粉链和30％的支链淀粉的高直链淀粉玉米淀粉被试验用于通过醚化方法制备SA聚合物。这些聚合物被称为SA，R-n，其中R限定取代基，而n表示取代度(DS)，其表示为取代基的摩尔数/直链淀粉的kg数的比率[参见美国专利5,879,707和Chebli，C.等，制药研究(Pharm.Res.)1999，16(9)，1436-1440]。首先，研究一系列的取代基，例如1，2-环氧丙醇(或缩水甘油＝G)、1，2-环氧丁烷、1，2-环氧癸烷和1-氯丁烷。SA，G聚合物，并且特别是SA，G-2.7显示出作为用于控制药物释放体系的赋形剂的有意义的性质。SA，G-2.7基体允许几乎恒定的药物释放。此外，基于SA，G技术的持续药物释放基体体系表现出大范围的药物装载量、药物溶解度和片剂重量[参见美国专利5,879,707和Chebli，C.等，在“一些物理参数对取代直链淀粉基体的持续药物释放性质的影响(Effect of some physicalparameters on the sustained drug-release properties of substituted amylosematrices)”，国际制药期刊(Int.J.Pharm.)2000，193(2)，167-173中]。对于含有10％的醋氨酚的片剂，释放时间直接与片剂重量(TW)成比例。此赋形剂的另一个优点在于，不存在在0.5至5.0吨/cm²的范围内的压缩力对DS高于1.5的SA，G-n聚合物的释放性质的显著影响。

与如由Rahmouni，M.等在“物理参数和润滑剂对颗粒和非颗粒的交联高直链淀粉的压实性质的影响(Influence of physical parameters andlubricants on compaction properties of granulated and non-granulatedcross-linked high amylose starch)”，化学制药快报(Chem.Pharm.Bull.)2002，50(9)，1155-1162中或由Hancock，B.等在“两种最近开发的形成基体的聚合物的粉末流动和压块力学性质(The powder flow and compactmechanical properties of two recently developed matrix-forming polymers)”，制药药理学期刊(J.Pharm.Pharmacol.)2001，53(9)，1193-1199中描述的已知其差的粘合性质的预凝胶化的淀粉相反，SA，G聚合物显示了良好的压缩行为，这通常导致与作为粘合剂/填料中的参比的微晶纤维素片剂的破碎强度值相比的高的破碎强度值[参见美国专利5,879,707]。对于这些片剂得到的高破碎强度值归因于在压片过程中发生的不寻常的烧结工艺，尽管片剂的外层仅经历致密化、变形和部分熔融[参见Moghadam，S.H.等，在“用于口服药物递送的取代直链淀粉基体(Substituted amylose matrices fororal drug delivery)”，生物医学材料(Biomed.Mater.)2007，2，S71-S77中]。

关于更容易被调节机构接受的赋形剂，提出了使高直链淀粉与代替非离子取代基的氯乙酸钠/氯乙酸反应[参见加拿大专利申请2,591,806和Ungur，M.等，“用于口服药物递送体系的羧甲基直链淀粉的评价：从实验室至中试规模(The evaluation of carboxymethylamylose for oral drug deliverysystems：from laboratory to pilot scale)”，第三届先进生物材料/生物力学国际讨论会(3^rd International Symposium on AdvancedBiomaterials/Biomechanics)，蒙特利尔，加拿大，2005；摘要文集(Book ofAbstracts)，第271页]。实际上，含有低的直链淀粉量的羧甲基淀粉已经在立即释放片剂中起到了崩解剂的作用[Bolhuis，G.K.等，“关于来自不同来源的羟基乙酸淀粉钠的相似性(On the similarity of sodium starchglycolate from different sources)”，Drug.Dev.Ind.Pharm.1986，12(4)，621-630和Edge，S.等，“羟基乙酸淀粉钠(Sodium starch glycolate)”，在制药赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)，第5版中；Rowe，R.C.；Sheskey，P.J.；Owen，S.C.，Eds.制药出版社/美国药剂师协会(Pharmaceutical Press/American Pharmacists Association)：伦敦-芝加哥，2005；第701-704页]。

相反，最近高直链淀粉羧甲基淀粉钠(HASCA)被建议作为用于口服基体片剂的合适材料[参见Cartilier，L.，加拿大专利申请2,591,806；和Ungur，M.等，“用于口服药物递送体系的羧甲基直链淀粉的评价：从实验室至中试规模(The evaluation of carboxymethylamylose for oral drug deliverysystems：from laboratory to pilot scale)”，第三届先进生物材料/生物力学国际讨论会(3^rd International Symposium on AdvancedBiomaterials/Biomechanics)，蒙特利尔，加拿大，2005；摘要文集(Book ofAbstracts)，第271页]。因为聚合物为离子性的，所以这些片剂可以通过添加电解质而有利地改善。这样的添加允许当溶胀的基体片剂被浸入发生pH变化的介质中时保持溶胀的基体片剂的完整性，同时允许具有明显接近线性释放曲线的受控且持续的药物释放，所述pH变化模拟围绕穿过胃肠道的口服制药剂型的环境的pH演变。

因此存在对用于制备作为制药持续药物释放片剂赋形剂的高直链淀粉羧甲基淀粉钠(HASCA)的工业规模方法的需要。

存在对用于制备用于基体片剂的持续药物释放HASCA赋形剂的工业上经济和环境上安全的方法的需要。

发明概述

本发明提供一种用于将非晶的预凝胶化的HASCA转变成合适的基体片剂用持续药物释放赋形剂的原创方法。本发明的方法具有工业上经济和环境上安全的优点。

本发明还提供一种通过本发明的方法得到的具有持续释放性质的制药赋形剂。这样的赋形剂可用作用于口服给药用片剂的基体。

在一个方面中，本发明涉及一种用于得到喷雾干燥的高直链淀粉羧甲基淀粉钠的方法，所述高直链淀粉羧甲基淀粉钠包含较大部分的非晶形式和任选地较小部分的结晶V形式(crystalline V form)。所述方法包括以下步骤：

a)提供非晶的预凝胶化的高直链淀粉羧甲基淀粉钠(HASCA)；

b)将所述非晶的预凝胶化的高直链淀粉羧甲基淀粉钠分散于溶液中，所述溶液包含水和至少一种与水混溶并且适用于喷雾干燥的第一药用有机溶剂；和

c)将分散体喷雾干燥，以得到以粉末形式的包含较大部分的非晶形式和任选地较小部分的结晶V形式的喷雾干燥的高直链淀粉羧甲基淀粉钠。

在一个实施方案中，将在本发明方法的步骤a)中提供的非晶的预凝胶化的高直链淀粉羧甲基淀粉钠预先通过辊式干燥机(roller-dryer)干燥。

在另一个实施方案中，在喷雾干燥步骤之前，将一定量的一种或多种与水混溶且适用于喷雾干燥的第二药用有机溶剂添加到加热的分散体中。例如，第二溶剂的添加可以用于降低分散体的粘度。在此任选步骤加入的一种或多种第二溶剂可以与用于形成HASCA的分散体的一种或多种第一溶剂不同或相同。

在根据本发明的方法中使用的有机溶剂应当是药用的且与水混溶的。这些溶剂还应当适用于喷雾干燥方法。表达“药用溶剂”表示该溶剂可用于制备通常无毒且并非生物不适宜的药物组合物。因此，药用溶剂包括对于兽医用途和/或人类制药用途可接受的溶剂。“水混溶溶剂”是指这样的溶剂，对于该溶剂，在本方法中使用的水相的体积足以溶解使用的有机溶剂的总量。因此，所述有机溶剂必须至少是部分水混溶的。

在根据本发明的方法中还可以使用有机溶剂的组合。将在本发明的方法中使用的溶剂的实例为乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇或丙酮。在一个实施方案中，溶剂为乙醇或异丙醇，或它们的混合物。

在初始溶液(步骤a))中的水和一种或多种有机溶剂的相对量可以变化，但是应当注意本方法意欲是环境安全的，因此使用尽可能少的有机溶剂。因此，在初始溶液中的水与一种或多种有机溶剂的重量比通常高于1。

与常规淀粉相比，根据本发明使用的HASCA包括高浓度的直链淀粉。直链淀粉是具有长链的直链淀粉，所述长链由多于250个葡萄糖单元(在约1,000和约5,000个单元之间)组成，通过α-1，4-D葡萄糖键以直链序列连接。在一个实施方案中，HASCA包括至少约50重量％的直链淀粉。例如，其包括至少约60重量％的直链淀粉。在另一个实施方案中，HASCA包括至少约70重量％的直链淀粉。此外，HASCA取代度(DS)(取代基的摩尔数/葡糖酐的摩尔数)例如被包含在约0.005和约0.070之间。在一个实施方案中，DS为约0.045。

在本发明的上下文中使用的术语“约”意在表示本文中提供的值的±10％的变化。

在另一个方面中，本发明涉及一种通过如上所述的本发明方法得到的喷雾干燥的高直链淀粉羧甲基淀粉钠(喷雾干燥的HASCA)持续释放赋形剂，所述赋形剂包含较大部分的非晶形式和任选地较小部分的结晶V形式。

本发明还涉及一种喷雾干燥的高直链淀粉羧甲基淀粉钠持续释放赋形剂，所述赋形剂包含较大部分的非晶形式和任选地较小部分的结晶V形式，其中所述赋形剂通过将非晶的预凝胶化的高直链淀粉羧甲基淀粉钠在溶液中的分散体喷雾干燥而得到，所述溶液包含水和乙醇，或异丙醇或它们的混合物，所述非晶的预凝胶化的高直链淀粉羧甲基淀粉钠包含至少约60重量％的直链淀粉并且具有约0.045的取代度。

在另一个方面中，本发明涉及如上所述的喷雾干燥的高直链淀粉羧甲基淀粉钠持续释放赋形剂在用于至少一种药物的持续释放的片剂的制备中的用途。

在另一个方面中，本发明提供一种用于至少一种药物的持续释放的片剂，其包含如上所述的喷雾干燥的高直链淀粉羧甲基淀粉钠持续释放赋形剂和至少一种药物。

喷雾干燥的HASCA持续释放赋形剂可以单独或与至少一种电解质组合用于片剂中。例如，可用于本发明中的电解质可以为氯化钙、氯化钾、氯化钠、氯化镁、硫酸钠、硫酸锌或硫酸铝。其它可能的电解质可以为在水性介质中可溶或部分可溶的具有与GI道的pH类似的pH的柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、乙酸盐、磷酸盐(二元的或一元的)、谷氨酸盐、碳酸盐。备选地，电解质可以为葡萄糖酸钙或葡萄糖酸亚铁、乳酸钙、氨基酸衍生物如盐酸精氨酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸或谷氨酸。电解质还可以是另一种赋形剂、药物或它们的混合物。在一个实施方案中，电解质为氯化钠或氯化钾。

可以用于本发明的片剂中的药物包括遵照美国药典的命名法[“美国药典XXIII-国家处方集XVIII(The United States Pharmacopeia XXIII-TheNational Formulary XVIII)”，1995。参见第2071页标题为“说明和溶解度(Description and Solubility)”的表]取得非常可溶、任意可溶、可溶、微溶、略溶和极略溶资格的药物。

本发明及其优点将通过参照附图阅读以下非限制性的详细描述和实施例而更好地理解。

附图简述

-图1显示通过喷雾干燥制备的不同HASCA样品的粉末X-射线衍射图案。出于清晰目的将谱图交错排列。

-图2显示通过辊式干燥机得到的非晶的预凝胶化的HASCA粒子的扫描电子显微镜照片。

-图3显示SD-A HASCA粒子的扫描电子显微镜照片。

-图4显示SD-D HASCA粒子的扫描电子显微镜照片。

-图5是显示对于不同水浓度的起始水-醇溶液，初始水-醇HASCA悬浮液的HASCA-I％w/w对SD HASCA片剂硬度的影响的图(●：65.22％w/w水；■：74.47％w/w水)。

-图6是显示喷雾干燥溶液中的HASCA浓度(％w/w HASCA-II)对SD HASCA片剂硬度的影响的图。

-图7是显示对于不同重量的分散于80g的水-醇溶液中的HASCA粉末，起始水-醇溶液的水％w/w对SD HASCA片剂硬度的影响的图(■：12g HASCA；◆：10g HASCA)。

-图8是表现在标准pH梯度条件下从优化SD HASCA基体(32.5％的SD HASCA，40％的醋氨酚和27.5％的NaCl)体外释放的醋氨酚的累积百分数的图(▲：SD-A，○：SD-D)。

-图9是显示在不同CF下含有40％醋氨酚和27.5％NaCl的SDHASCA基体片剂的片剂重量(TW)对片剂厚度(TT)的影响的图(▲：1吨/cm²，■：1.5吨/cm²，◆：2.5吨/cm²)。

-图10是显示压缩力(CF)对从含有40％醋氨酚和27.5％NaCl的SD HASCA片剂的醋氨酚释放的影响的图(600-mg片剂，CF 1吨/cm²：○；600-mg片剂，CF 1.5吨/cm²：□；600-mg片剂，CF 2.5吨/cm²：△；400-mg片剂，CF 1吨/cm²：●；400-mg片剂，CF 1.5吨/cm²：■；400-mg片剂，CF 2.5吨/cm²：▲)。

-图11是显示TW对从300-mg(点线)、400-mg(短划线)和600-mg(连续线)的含有40％醋氨酚和27.5％NaCl的SD HASCA基体片剂的醋氨酚释放％的影响的图。

-图12是显示TW对从含有40％醋氨酚和27.5％NaCl的SDHASCA片剂的醋氨酚T25％(▲)，T50％(●)和T95％(◆)释放的影响的图。

-图13是显示药物装载量对从含有10％醋氨酚(短划线)或40％醋氨酚(连续线)的在2.5吨/cm²压缩的600-mg SD HASCA片剂的醋氨酚释放的影响的图。

-图14是显示NaCl粒度分布对从含有40％醋氨酚和27.5％NaCl的在2.5吨/cm²压缩的600-mg SD HASCA片剂的醋氨酚释放的影响的图(300-250-μm部分：点线，600-425-μm部分：短划线和600-125-μm部分：连续线)。

-图15提供典型的在2.5吨/cm²压缩的600-mg SD HASCA片剂基体(40％醋氨酚，27.5％NaCl，32.5％HASCA)在模拟胃肠道的pH演变的pH梯度(pH 1.2历时1小时，pH 6.8历时3小时，和pH 7.4直至溶解试验结束)中浸渍之后的照片：a)2小时浸渍b)4小时浸渍c)8小时浸渍d)13小时浸渍e)16小时浸渍和f)22小时浸渍。

-图16是显示在pH梯度介质中从重量为500mg且在2.5吨压缩的SD HASCA片剂基体体外释放的醋氨酚的累积百分数的图(A：醋氨酚30％，SD HASCA 70％；B：醋氨酚30％，SD HASCA 55％，NaCl 15％；C：醋氨酚30％，SD HASCA 55％，KCl 15％)。

-图17是显示在喷雾干燥方法中使用的溶剂对从含有40％醋氨酚和27.5％NaCl的600-mg P7SD HASCA基体片剂的醋氨酚释放％的影响的图(点线＝乙醇；连续线＝异丙醇)。

-图18是显示NaCl含量对从含有40％醋氨酚的600-mg P6 SDHASCA基体片剂的醋氨酚释放％的影响的图(点线＝27.5％NaCl；连续线＝22.5％NaCl)。

-图19是显示从含有40％醋氨酚和17.5％NaCl的500-mg P6 SDHASCA基体片剂的醋氨酚释放％的图。

发明详述

初步考虑

第一实验室规模批次的非离子SA聚合物通过使取代基与高直链淀粉在加热的碱性介质中反应而制备。在悬浮液的中和之后，将所得到的凝胶过滤并且用水和丙酮洗涤。将粉末产物暴露于空气过夜，从而可以收集易于压缩的粉末形式的赋形剂[美国专利5,879,707]。然后根据类似的实验室规模方法制备HASCA[加拿大专利申请2,591,806和Ungur，M.等，“用于口服药物递送体系的羧甲基直链淀粉的评价：从实验室至中试规模(Theevaluation of carboxymethylamylose for oral drug delivery systems：fromlaboratory to pilot scale)”，第三届先进生物材料/生物力学国际讨论会(3rdInternational Symposium on Advanced Biomaterials/Biomechanics)，蒙特利尔，加拿大，2005；摘要文集(Book of Abstracts)，第271页]。在实验室规模制备的SA，G-2.7和HASCA均显示出优异的粘合和持续药物释放性质。

问题

在没有有机溶剂的条件下使用干燥方法以中试规模得到了HASCA。然而，该HASCA似乎不适于压片和持续药物释放。为了得到表现所需粘合和持续药物释放性质的干燥粉末，因而将中试规模HASCA的干燥粉末分散在热水中，然后使用实验室方法用乙醇沉淀，如在美国专利5,879,707或Chebli，C.等，制药研究(Pharm.Res.)1999，16(9)，1436-1440中所述，尽管原始方法使用丙酮来沉淀SA聚合物。结果提供于加拿大专利申请2,591,806和and Ungur，M.等，“用于口服药物递送体系的羧甲基直链淀粉的评价：从实验室至中试规模(The evaluation of carboxymethylamylosefor oral drug delivery systems：from laboratory to pilot scale)”，第三届先进生物材料/生物力学国际讨论会(3^rd International Symposium on AdvancedBiomaterials/Biomechanics)，蒙特利尔，加拿大，2005；摘要文集(Book ofAbstracts)，第271页中。

然而，上述方法即通过非溶剂沉淀的主要缺点在于需要非常大体积的有机溶剂来回收产物，从而产生回收1份的固体需要高达30份以上的乙醇。从环境和工业的角度考虑，这可以被认为是存在缺陷的(redhibitory)。

溶液

可以区别非溶剂的两个主要功能：首先，如果有任何HASCA的话，沉淀和结晶，第二，移除残余的水以提供合适的干燥粉末。第一步是溶解大分子。在直链淀粉的情况下，大分子可以在非常低的浓度下分散于热水中[Whittam，M.A.等，结晶和非晶直链淀粉-醇复合物的水性溶解(Aqueousdissolution of crystalline and amorphous amylose-alcohol complexes)，国际生物大分子期刊(Int.J.Biol.Macromol.，)1989，11(6)，339-344；Yamashita，Y.等，直链淀粉V复合物的单晶，II，具有7₁螺旋构造的晶体(Single crystalsof amylose V complexes.II.Crystals with 7₁ helical configuration)，聚合物科学期刊：部分A-2：聚合物物理(J.Polym.Sci.：Part A-2：Polym.Phys.)1966，4(2)，161-171；Booy，F.P.等，与正丁醇复合的直链淀粉的单晶的电子衍射研究(Electron diffraction study of single crystals of amylose complexedwith n-butanol)，生物聚合物(Biopolymers)1979，18(9)，2261-2266]。然后，通过非溶剂添加使聚合物沉淀。高度稀释的溶液的问题在于它们需要非常大量的非溶剂以沉淀和收集干燥粉末。增加溶液中的淀粉浓度可以解决该问题。然而，由于其羟基的存在，水溶液中的直链淀粉通过氢键形成凝胶。因此，增加水中的淀粉浓度提高溶液的表观浓度和淀粉的凝胶形成[McGrane，S.J.等，氢键在直链淀粉凝胶化中的作用(The role of hydrogenbonding in amylose gelation)，淀粉

2004，56(3-4)，122-131]。解决此问题的方法是采用有机溶剂或水或水/有机溶液作为介质以限制粘性淀粉糊状物的形成[Tijsen，C.J.等，用于淀粉改性的工艺条件的优化(Optimisation of the process conditions for the modification of starch)，化工科学(Chem.Eng.Sci.)1999，54(13-14)，2765-2772；Tijsen，C.J.等，颗粒土豆淀粉在非水性介质中羧甲基化的试验研究(An experimental study on thecarboxymethylation of granular potato starch in non-aqueous media)，碳水化合物聚合物(Carbohyd.Polym.)2001，45(3)，219-226；Tijsen，C.J.等，用于高度取代的颗粒羧甲基淀粉的制备的连续工艺设计(Design of acontinuous process for the production of highly substituted granularcarboxymethyl starch)，化工科学(Chem.Eng.Sci.)2001，56(2)，411-418]。试验了各种有机液体例如乙醇和异丙醇。提出了乙醇通过与淀粉分子上的羟基键合而破坏直链淀粉凝胶结构。与水键合不同，此结合是末端的并且不产生直链淀粉分子之间的连接性，从而降低溶液的表观粘度并且导致在高醇浓度的直链淀粉沉淀[McGrane，S.J.等，氢键在直链淀粉凝胶化中的作用(The role of hydrogen bonding in amylose gelation)，淀粉

2004，56(3-4)，122-131]。

本发明提出了一种更经济的HASCA的工业生产。本发明的方法设计为通过喷雾干燥(SD)将非晶的预凝胶化的HASCA转化成合适的基体片剂用持续药物释放赋形剂，同时显著降低乙醇量。

本发明人之前观察到：1)用作持续释放基体的实验室规模批次的X-射线衍射结果显示了分散于连续非晶相中的较小部分的取代的直链淀粉V-形式的存在，和2)作为预凝胶化的非晶粉末得到的中试规模的HASCA没有显示出任何粘合或持续释放性质。从这些观察考虑，首先想到V-形式对于得到合适的持续药物释放赋形剂是必要的(参见实施例3b)。然而，另外的结果令人惊讶地显示，实际上此V-形式对于得到持续药物释放性质不是必要的，甚至降低SD HASCA的粘合性质。无论如何，在以下各项之间必须保持微妙的平衡：a)适当地分散和/或溶解HASCA以允许一部分的HASCA的结晶重排，从而从非晶态转变成V形式，b)避免过高的粘度增加以保持可接受的SD条件，和c)避免在SD处理之前发生不利的HASCA凝胶形成和/或结晶，因为在HASCA的葡糖苷单元上羧基官能团的存在显著影响通过强氢键的凝胶形成过程。此外，即使初看起来SD似乎是从药物产品容易地移除大量水的实用方法，但是并不显然的是可以将方法和如果有的结果直接应用于HASCA的SD，所述结果关于其取代基性质和/或直链淀粉浓度不同的天然淀粉和淀粉衍生物而得到。因此在意味着特别的热处理和快速干燥的方法的情况下，特别是当非晶/结晶态对于实现良好的压片和持续药物释放性质具有重要性时，试验是必要的。

因此，在第一个步骤中，制备具有不同水/乙醇比率和HASCA粉末浓度的水-醇溶液。水浓度必须保持尽可能低以限制淀粉的溶解，因而避免过高的粘度阻碍搅动和均匀化。因为，首先认为结晶重排，即V-形式部分的存在是必要的[参见对于实施例3b中SA，G-2.7得到的X-射线结果]，加入足够量的乙醇以实现该目标。然后，在加热HASCA悬浮液之后加入一定体积的乙醇。应当注意出于经济、环境和安全原因，选择最终EtOH/HASCA比率为3.2以尽可能限制在方法中的乙醇使用，而仍允许容易的SD。本方法的第二个步骤包括通过SD回收干燥粉末形式的产物。放弃了通过非溶剂添加的常规化学脱水，以避免对大体积的有机溶剂的必需。

在第一个生产步骤，即加热初始水-醇悬浮液的过程中，粉末和水浓度是对于得到优异粘合性质的关键参数。必须在通过高水浓度达到非常高的硬度与通过较高醇浓度限制粘度之间达成妥协。在第二个步骤中，在SD之前的任选的乙醇添加更涉及降低粘度以通过喷雾干燥机容易地处理悬浮液，而不是具有对材料性质的影响。粘合性质似乎不与直链淀粉的Vh晶体形式的存在有关，因为大部分结晶样品[参见实施例3b]是产生最不牢固的片剂[参见表4]的样品。另一方面，高水浓度导致高片剂硬度，即，相反的条件导致直链淀粉的Vh形式(假V-形式)的出现[参见实施例3b和表1]。本发明人假设可以通过首先经由SD降低非晶的预凝胶化的HASCA的粒度而增加片剂硬度。第二，水和乙醇的组合可以具有增塑剂效果，从而帮助赋形剂的部分熔融和压缩下的粒子重排。最后，似乎水-醇组成的变化仅影响压片性质，而令人惊讶地不影响药物释放速率[参见实施例3b和8c，以及图8]。这当然是优点，使得本方法有力且集中于加热HASCA水-醇悬浮液的试验条件，以在工业生产方法的设计中优化片剂强度。

因此，加热水-醇溶液中的非晶的预凝胶化的HASCA，然后任选地将补充体积的水-醇溶液加入前者，然后将所得到的分散体喷雾干燥，允许快速地得到大量适用于持续药物释放的喷雾干燥的HASCA。此外，与之前的实验室方法，即在纯水中分散、加热、添加大量乙醇接着过滤的方法相比，此方法显著减少所需的乙醇量。

为了进一步评估喷雾干燥的HASCA作为用于控制药物释放的可直接压缩赋形剂的效用，还研究了制剂参数例如压缩力(CF)、片剂重量(TW)、药物装载量和电解质粒度对从HASCA-基基体体系的药物释放的影响。

实施例

实施例1-材料

以下材料用于实施例2至15中。非晶的预凝胶化的HASCA以粉末形式从Roquette Frères(Lestrem，法国)得到并且含有约70％的直链淀粉链和30％的支链淀粉。DS等于0.045(取代基的摩尔数/葡糖酐的摩尔数)。无水乙醇购自商业醇公司(Commercial Alcohol Inc.)(Brampton，安大略，加拿大)。SA，G-2.7完全按照美国专利5,879,707中所述得到[关于命名法及其描述，参见同一专利]。醋氨酚取得自Laboratoires Denis Giroux inc.(Ste-Hyacinthe，魁北克，加拿大)，而氯化钠(NaCl)(晶体，实验室级)来自Anachemia Ltd.(蒙特利尔，魁北克，加拿大)。所有化学品为试剂级并且在没有进一步纯化的条件下使用。

实施例2-SD HASCA生产方法

将由各种重量的非晶HASCA和80g的水-醇溶液(含有各种％w/w水/乙醇)构成的悬浮液在70℃加热。在搅拌下将溶液保持在此温度1小时。然后在搅拌下将溶液冷却至35℃。将对应于最终的醇与淀粉比率为4(ml)比1(g)的一定体积的纯乙醇“缓慢且逐渐地”加入溶液。最终的悬浮液在140℃通过Büchi B-190微型喷雾干燥机^TM(Büchi B-190 Mini SprayDryer^TM)(Büchi，Flawill，瑞士)以得到细微、干燥粉末形式的HASCA。喷雾干燥机空气流量为601标准升(Normlitre)/小时。

表1a & b描述在两个操作步骤即初始水-醇悬浮液的加热和最终悬浮液的SD的过程中HASCA悬浮液的组成：其中水％w/w＝在方法开始时粉末分散于其中的起始水-醇溶液中的水的重量百分比。80g的此溶液起到将各个HASCA粉末样品分散的作用。

溶液重量(g)＝用于分散各个HASCA粉末样品的水-醇溶液的重量。

HASCA重量(g)＝加入水-醇溶液的HASCA粉末的重量。

HASCA-I％w/w＝[HASCA重量/(HASCA重量+溶液重量)]*100。

水-I％w/w＝[(水重量)/(HASCA重量+溶液重量)]*100。

EtOH-I％w/w＝[(乙醇重量)/(HASCA重量+溶液重量)]*100。

加入的EtOH(g)＝加入水-醇悬浮液以得到EtOH/HASCA-II比为3.2的SD悬浮液的乙醇的量(g)。

EtOH/HASCA-II＝3.2＝乙醇的总重量与要喷雾干燥的悬浮液中HASCA的重量的比率。

HASCA-II％w/w＝[HASCA重量/(HASCA重量+溶液重量+加入的EtOH)]*100。

水-II％w/w＝[水重量/(HASCA重量+溶液重量+加入的EtOH)]*100。

EtOH-II％w/w＝[EtOH总重量/(HASCA重量+溶液重量+加入的EtOH)]*100。

表1.(a)HASCA初始水-醇悬浮液(加热步骤)和(b)喷雾干燥悬浮液(干燥步骤)的组成

(a)初始水-醇悬浮液

批次	水％w/w	溶液重量(g)	HASCA重量(g)	HASCA-I％w/w	水-I％w/w	EtOH-I％w/w
批次	水％w/w	溶液重量(g)	HASCA重量(g)	HASCA-I％w/w	水-I％w/w	EtOH-I％w/w	A	65.22	80	16	16.67	54.35	28.99
B	65.22	80	12	13.04	56.71	30.25	A	65.22	80	16	16.67	54.35	28.99
B	65.22	80	12	13.04	56.71	30.25	C	65.22	80	10	11.11	57.97	30.92
D	74.47	80	12	13.04	64.75	22.20	C	65.22	80	10	11.11	57.97	30.92
D	74.47	80	12	13.04	64.75	22.20	E	74.47	80	10	11.11	66.19	22.70
F	83.33	80	10	11.11	74.07	14.81	E	74.47	80	10	11.11	66.19	22.70
F	83.33	80	10	11.11	74.07	14.81	G	100.00	80	10	11.11	88.89	0.00

(b)喷雾干燥悬浮液

批次	加入的EtOH(g)	HASCA-II％w/w	水-II％w/w	EtOH-II％w/w	EtOH/HASCA-II
批次	加入的EtOH(g)	HASCA-II％w/w	水-II％w/w	EtOH-II％w/w	EtOH/HASCA-II	A	23.36	13.40	43.71	42.88	3.2
B	10.56	11.70	50.87	37.43	3.2	A	23.36	13.40	43.71	42.88	3.2
B	10.56	11.70	50.87	37.43	3.2	C	4.16	10.62	55.41	33.97	3.2
D	18.00	10.91	54.12	34.97	3.2	C	4.16	10.62	55.41	33.97	3.2
D	18.00	10.91	54.12	34.97	3.2	E	11.60	9.84	58.60	31.56	3.2
F	18.64	9.21	61.36	29.43	3.2	E	11.60	9.84	58.60	31.56	3.2
F	18.64	9.21	61.36	29.43	3.2	G	32.00	8.20	65.57	26.23	3.2

对所有悬浮液进行SD。

实施例3a-X-射线衍射：方法

进行X-射线衍射(XRD)以表征如实施例2中所述得到的结晶或非晶态的SD HASCA粉末样品。粉末XRD图案用由IBM PC(50次取数，3-25°(，1,100点；取数延迟500ms)控制的使用具有镍滤光片的Cu对阴极(K(11.5405)自动Philips衍射仪得到。对谱图施加平滑功能以更好地读取峰。还以相同方式表征SA，G-2.7粉末。

实施例3b-X-射线衍射：结果

从在对应于d＝6.5和4.4

的15°和23.2°(2()的大峰的存在，推断SA，G-2.7具有本质上的非晶特征和较小的结晶部分(数据未显示)。对于实验室规模HASCA是同样正确的(数据未显示)。SA，G-2.7的结晶部分被认为基本上是直链淀粉的V多晶型物。与淀粉的其它结晶形式即A和B多晶型物相比，此多晶型物没有频繁出现于谷物淀粉中[Buléon，A.等，具有低聚合度的直链淀粉的单晶(Single crystals of amylose complexed with alow degree of polymerization)，碳水化合物聚合物(Carbohyd.Polym.)1984，4(3)，161-173]。V-直链淀粉，用于以单螺旋形式得到的结晶直链淀粉的专业术语，与诸如碘、脂肪酸和醇的化合物共结晶[Rundle，R.E.等，淀粉-碘复合物中的淀粉的构造IV.丁醇沉淀的直链淀粉的X-射线衍射研究(The configuration of starch in the starch-iodine complex.IV.An X-raydiffraction investigation of butanol-precipitated amylose)，美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)1943，65，2200-2203；Godet，M.C.等，脂肪酸-直链淀粉复合物的结构特征(Structural features of fatty acid-amylose complexes)，碳水化合物聚合物(Carbohyd.Polym.)，1993，21(2-3)，91-95；Hinkle，M.E.等，取向直链淀粉纤维的X-射线衍射.III.直链淀粉-正丁醇复合物的结构(X-ray diffraction of oriented amylose fibers.III.The structure ofamylose-n-Butanol complexes)，生物聚合物(Biopolymers)1968，6，1119-1128；Buléon，A.等，与异丙醇和丙酮复合的直链淀粉的单晶(Singlecrystals of amylose complexed with isopropanol and acetone)，国际生物大分子期刊(Int.J.Biol.Macromol.)1990，12(1)，25-33]。特别地对于醇，这些类型的复合物主要通过直链淀粉与醇(甲醇、乙醇、正丙醇)在加热的水溶液中的沉淀而发生[Valletta，R.M.等，直链淀粉“V”复合物：低分子量伯醇(Amylose″V″complexes：low molecular weight primary alcohols)，聚合物科学期刊：部分A(J.Polym.Sci.：Part A)1964，2，1085-1094；Bear，R.S.，淀粉的V X-射线衍射图案的重要性(The significance of the V X-raydiffraction patterns of starches)，美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)1942，64，1388-1391；Helbert，W.等，与正丁醇或正戊醇复合的V直链淀粉的单晶：结构特征和性质(Single crystals of V amylose complexed with n-butanol orn-pentanol：structural features and properties)，国际生物大分子期刊(Int.J.Biol.Macromol.)1994，16(4)，207-213；Katz，J.R.等，IX与某种淀粉化合物极为相符的α-二直链淀粉的X-射线光谱(IX Das

der α-Diamylose stimmt weitgehend mit dem gewisser

)，物理化学期刊(Z.Physik.Chem.)1932，A158，337]。这可以解释在根据原始实验室规模方法制备的SA，G-2.7或HASCA中直链淀粉-丙酮或直链淀粉-乙醇复合物的存在。

另一方面，中试规模HASCA显示出非晶粉末的特征图案(数据未显示)，并且出于经济和技术原因这样工业制备。

对于如实施例2中所述得到的典型SD HASCA的XRD结果显示于图1中。V-型复合物在HASCA喷雾干燥批次中的存在由XRD证实。SD-A样品的XRD图揭示了在布拉格角2θ＝6.80°，12.96°，19.92°的反射，以及在2θ＝21.88°处的一个较低强度反射。此XRD图案接近于之前对于纯直链淀粉-乙醇复合物报道的那些[Bear，R.S.，淀粉的V X-射线衍射图案的重要性(The significance of the V X-ray diffraction patterns of starches)，美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)1942，64，1388-1391]。表2报道了这样的峰实际上更具Vh直链淀粉多晶型物的特征，尽管衍射峰更宽[Le Bail，P.等，由水分交换引起的直链淀粉-乙醇结晶复合物的多晶型物转变(Polymorphictransitions of amylose-ethanol crystalline complexes induced by moistureexchanges)，淀粉

1995，47(6)，229-232]。通常称为假V-形式的Vh直链淀粉结构实际上特征在于较大的结构。V-型螺旋是存在于结晶和非晶区域中的有序形式[Veregin，R.P.等，通过高解析度碳-13 CP/MASNMR光谱的结晶“V”直链淀粉复合物的研究(Investigation of thecrystalline″V″amylose complexes by high-resolution carbon-13 CP/MASNMR spectroscopy)，大分子(Macromolecules)1987，20(12)，3007-3012]。

表2.对于HASCA和文献中报道的不同类型的V-直链淀粉复合物观察到的距离

当将不同喷雾干燥悬浮液中的HASCA-I％w/w降低和/或将水-I％w/w增加时，观察到了结晶部分的渐进损失(表1和图1)。实际上，通常需要较高体积的乙醇以得到高度结晶的复合物。在此，与非晶部分相比，结晶部分变得越来越稀，直至其在不能由XRD检测的点。应当注意，SD-F和SD-G不是可从SD-E区分的，并且出于清晰目的不表现在图中。SD样品产生相同类型的图案，并且因而相同类型的结构，即分散于非晶基体中的假V-形式，尽管在此它们的各自的比例不能精确地确定，当然直至假V-形式再不能被检测到。

实施例4a-扫描电子显微镜(SEM)：方法

根据实施例2制备的样品的形貌通过SEM(Hitachi S 4000，Hitachi，日本)研究。在研究之前，将样品安置于双面胶带上并且溅射薄的金钯涂层。

实施例4b-扫描电子显微镜(SEM)：结果

起始材料即以中试水平得到的非晶HASCA的SEM照片显示于图2中。初始产物包含大的、平的且碎片状的粒子。

通过SD得到的产物也通过SEM表征。来自喷雾干燥的悬浮液的样品特征在于或多或少的各种尺寸的崩塌的球形粒子(图3和4)。当在干燥作用下固体形成围绕各个液滴的外壳，从而升高内部蒸汽压时，此典型形状出现。当蒸汽被释放时产生崩塌的粒子。SD-A(图3)含有大的、平滑的、多面体粒子，其具有通常团聚于其上的小的或多或少崩塌的球形粒子。另一方面，SD-D由一起形成较大的团聚体的小的崩塌的球形粒子构成(图4)。这两个样品之间的主要制备差异在于，与SD-D相比，一方面，SD-A的较高的HASCA-I％w/w，和另一方面，SD-A的的较低水-I％w/w(表1)。与SD-D相比，SD-A的两个因素均不有利于HASCA的完全溶解。实际上，对于SD-A，水/乙醇(p/p)比率约等于1.9，而对于SD-D约等于2.9。这可以解释这些大粒子在SD-A中的存在，最可能对应于仅部分溶解的初始非晶粒子。因此，在SD-D的情况下，较大部分的初始淀粉产物在被喷雾干燥之前溶解，并且总的外观更典型地是喷雾干燥产物。一方面，增加水浓度帮助溶解HASCA，这是用于形成假-V-直链淀粉复合物的必要条件，因为为了此目的直链淀粉链必须是自由的。另一方面，被开发以降低乙醇浓度的SD方法不导致可由XRD检测的假-V-直链淀粉的量，即使之前大量的直链淀粉被溶解(图1)。

实施例5a-真密度：方法

采用氦测比重术(多体积侧比重计(Multivolume pycnometer)1305^TM，Micromeritics，Norcross，GA，美国)。样品架体积为5ml，而HASCA样品重量为0.5和1.5g之间。结果表示为g/cm³。

实施例5b-真密度：结果

样品SD-A和SD-D(对于它们的制备参见实施例2)的真密度值列举于表3中。

表3.典型HASCA样品的密度值。

HASCA类型	密度(g/cm³)
HASCA类型	密度(g/cm³)	SD-A	1.26±0.03
SD-D	1.04±0.10	SD-A	1.26±0.03
SD-D	1.04±0.10	非晶起始材料	1.48±0.01

真密度结果可以根据通过SEM取得的信息解释。SD-D具有比SD-A低的真密度。实际上，SD-D由从基本上完全溶解的HASCA的SD产生的小的、或多或少崩塌的球形粒子构成(图4)。之前已经提到，在干燥作用下，溶液中的固体形成包围各个液滴的外壳，从而升高内部蒸汽压。最终，当蒸汽释放时形成崩塌的粒子。这样的结构显然比普通粒子较不致密。实际上，SD-A含有大的、平滑的、多面体粒子，其具有通常团聚于其上的小的或多或少崩塌的球形粒子(图3)。这些大的粒子以普通粒子的形式出现，并且可能不表现出多孔结构，这导致增加的整体真密度。此外，SD-A具有比非晶粒子低的真密度。同样，这可能涉及小粒子的本体方面。归因于表面凝固和蒸汽释放，SD-A小粒子可能变成与非晶粒子不同的具有内部多孔性的封闭结构。实际上，非晶HASCA具有比所有喷雾干燥的样品高得多的密度，这证实了我们对于基于HASCA粒子的开放或封闭的多孔性的真密度值的解释。

实施例6a-表面积：方法

用Micromeritics ASAP 2010TM仪器(Micromeritics，Norcross，GA，USA)测量氪吸附/解吸等温线。在200℃将HASCA样品除气。在0.10至0.28的相对压力范围内从吸附数据计算比表面积，该范围包括在布鲁厄-埃米特-特勒(BET)方程的有效范围内。BET-比表面积根据I.U.P.A.C.建议，从按每个氪分子为0.218nm²的横截面积计算。

实施例6b-表面积：结果

得到了如实施例2中所述制备的典型SD样品即SD-D的比表面积值以获得关于通过SD得到的产物类型的附加信息(S＝2.28m2/g)。

实施例7a-片剂硬度：方法

通过直接压缩制备重量为200mg的SD HASCA片剂。将如实施例2中所述得到的赋形剂在液压机(Workshop Press PRM 8TM类型，RassantIndustries，Chartres，法国)中于2.5吨/cm²的压实负载下以30秒的停留时间(平面冲模组(flat-faced punch die set))压缩。所有片剂的直径均为12.6mm。用硬度试验机(

Type TBH 200，Erweka Gmbh，Heusenstamm，德国)量化片剂硬度(Strong-Cobs或SC)。在此提供的数据是三次测量的平均值。

实施例7b-片剂硬度：结果

即使在非常高的压缩力(高达5吨/cm2)下也无法用初始非晶的预凝胶化的HASCA中试批次得到片剂。表4提供由如实施例2中所述得到的SDHASCA产生的压块的硬度值。清楚地，SD方法制备其力学性质从合适至优异变化的片剂。

表4.对于纯SD HASCA的200-mg片剂( F＝2.5吨/cm ² ) 确定的硬度

HASCA类型	平均值±SD(Strong-Cobbs)
HASCA类型	平均值±SD(Strong-Cobbs)	SD-A	8.5±0.4
SD-B	15.3±0.4	SD-A	8.5±0.4
SD-B	15.3±0.4	SD-C	20.2±0.1
SD-D	20.4±1.3	SD-C	20.2±0.1
SD-D	20.4±1.3	SD-E	24.3±1.2
SD-F	26.0±0.2	SD-E	24.3±1.2

HASCA类型	平均值±SD(Strong-Cobbs)
HASCA类型	平均值±SD(Strong-Cobbs)	SD-G	26.6±0.2

可以强调关于不同化合物在初始水-醇悬浮液和SD悬浮液中的浓度的一些一般趋势。图5-7描述初始水-醇和SD悬浮液的各种参数对片剂硬度的影响。图5图示对于不同的水浓度，初始水-醇HASCA悬浮液的HASCA-I％w/w对HASCA片剂强度的影响。对于11-17％w/w范围，在片剂强度和初始水-醇溶液的HASCA-I％w/w之间观察到了准线性关系。有意思的是，较低的起始水-醇溶液的水浓度平行地跟随相同的趋势但是提供较高的片剂硬度值。我们可以假定降低粉末重量同时保持相同的水浓度允许初始HASCA分散体更好地溶解。考虑到初始HASCA粒子没有显示任何粘合性质，我们可以作出这样的假设，即新形成的小粒子是造成硬度增加的原因。实际上，我们可以推想提高较小粒子的数目增加颗粒产物的表面积，并且因而提供较高数目的粘合点。大HASCA粒子归因于它们由于升高水/HASCA比率而引起的逐渐溶解的逐渐消失因而引起硬度增加。图6描述了SD分散体中的HASCA浓度(HASCA-II％w/w)对片剂强度的影响。允许在SD之前降低悬浮液的表观粘度的最终的乙醇添加没有真正改变较早的观察。令人惊讶地，当将对于不同水浓度得到的值集中时，关系显示为S形，并且最大硬度值在9.5％p/p附近较少HASCA的条件下得到。图7阐明对于不同重量的分散于80g的水-醇溶液中的HASCA粉末，起始水-醇溶液的水％w/w对片剂强度的影响。清楚地，对于相同的粉末量，提高起始水-醇溶液中的水浓度增加片剂硬度直至达到某一极限。

此外，在与SD-G相同的条件下但是不在SD之前添加乙醇而制备HASCA水溶液。此溶液不仅由于其高粘度而难以操作，而且还不能用实验室规模喷雾干燥机终止试验。此溶液的高粘度似乎引发过多的问题，从而确认了水-醇溶液在工业生产情况下的必要性。

因此，对于HASCA优异粘合性质的两个关键参数是在第一个生产步骤即加热初始水-醇悬浮体的过程中的粉末和水浓度。必须在通过高水浓度达到非常高的硬度与通过较高醇浓度限制粘度之间达成妥协。在第二个阶段中，乙醇的添加更涉及降低粘度以通过喷雾干燥机容易地处理悬浮液，而不是对材料性质具有影响。

最后，粘合性质似乎不与直链淀粉的Vh形式有关，因为大部分结晶样品是产生最不牢固的片剂的样品(图1和表4)。另一方面，片剂硬度随水浓度升高，尽管这些条件不导致直链淀粉的Vh形式的出现。可以假设通过首先经由SD降低非晶HASCA的粒度而得到片剂硬度增加。第二，水和乙醇的组合可以具有增塑剂效果，从而帮助赋形剂的部分熔融和压缩下的粒子重排。特别的熔融方法之前在SA，G-2.7的情况下通过SEM和孔隙度测定法示出，尽管没有提供解释[Moghadam，S.H.；Wang，H.W.；Saddar El-Leithy，E.；Chebli，C.；Cartilier，L.，用于口服药物递送的取代直链淀粉基体(Substituted amylose matrices for oral drug delivery).生物医学材料(Biomed.Mater.)2007，2，S71-S77]。

实施例8a-药物释放评价：片剂制各

通过直接压缩制备基体片剂。在研钵中将SD HASCA(如实施例2中所述制备)、醋氨酚和NaCl人工干混。制备含有40％的作为模型药物的醋氨酚、27.5％的NaCl和32.5％的SD HASCA的600-mg片剂，以研究热处理和SD对SD HASCA片剂的释放特征的影响。它们在液压机(WorkshopPress PRM 8类型，Rassant Industries，Chartres，法国)中制备。所有片剂均在2.5吨/cm2压缩30秒。片剂的直径为1.26cm。

实施例8b-药物释放评价：方法

一些典型SD HASCA基体片剂的药物释放性质通过体外溶解试验评价。因为HASCA是用于口服持续药物释放的离子聚合物，所以在模拟胃肠道的pH演变的pH梯度中进行体外释放试验。在配置有旋转叶片(50rpm)的U.S.P.XXIII溶解装置2号中，将片剂分别放置在37℃的900ml的模拟胃的pH的盐酸介质(pH 1.2)中。然后将它们转移至模拟空肠pH的磷酸盐缓冲介质(pH 6.8)中，最后转移至模拟回肠pH的另一种磷酸盐缓冲介质(pH 7.4)中，直至试验结束。溶解装置和所有其它试验条件保持相同。pH梯度条件为：pH 1.2历时1小时，pH 6.8历时3小时，和pH 7.4直至溶解试验结束(24小时)。用分光光谱法(244nm)跟踪在预定的时间间隔释放的醋氨酚的量。所有制剂均三重测定。药物释放结果以作为时间(小时)的函数的累积％的形式表示。

实施例8c-药物释放评价：结果

从由喷雾干燥的HASCA制成的基体片剂的典型药物释放曲线显示于图8中。选择SD-A和SD-D是因为它们表现不同的结晶水平和不同的粘合性质。对于两个样品发现醋氨酚释放类似。用于95％药物释放的时间等于16:30小时，并且可以说SD HASCA基体体系显示出持续药物释放性质。因此，与HASCA水-醇悬浮液的加热结合，SD方法能够恢复粘合和持续药物释放性质。此外，在此方案的限度内，似乎水-醇组成的变化仅影响压片性质，而不影响药物释放速率。HASCA的Vh形式的存在对于得到持续药物释放似乎是不必要的(图1和8)，并且其浓度不影响药物释放过程，条件是其保持为非晶基体中的较小组分。这当然是优点，因为其使得本方法有力且允许我们集中于加热HASCA水-醇悬浮液的试验条件，以在工业生产方法的设计中优化片剂强度。

实施例9-SD HASCA-生产方法

首先，于70℃在搅拌下将10g的非晶的预凝胶化的HASCA分散在80克的水-醇溶液(乙醇16.66％w/w)中(对材料的描述参见实施例1)。在搅拌下将溶液保持在此温度1小时。然后在搅拌下将溶液冷却至35℃。将23.5ml体积的纯乙醇“缓慢且逐渐”加入溶液。应当注意最终的乙醇与淀粉的比率w/w为3.2(或4ml/g)。最终的溶液在140℃通过Büchi B-190微型喷雾干燥机^TM以得到干燥粉末形式的HASCA。喷雾干燥机空气流量为601标准升/小时且液体流量为0.32升/小时。

实施例10-片剂制备方法

通过以下方法制备直径为1.26cm的片剂：在研钵中将醋氨酚、SDHASCA(如实施例9中所述制备)和氯化钠(NaCl)直接压缩即人工干混，接着在30吨人工气动压机(C-30 Research & Industrial Instruments Company，伦敦，英国)中压缩。片剂的准确组成进一步描述于实施例11b、12、13、14、15、16a和17中。尽管粉末流动性质差，但是没有向制剂中加入润滑剂，因为从在此涉及的特定的压片方法即人工气动压缩考虑，其是不必要的。此外，之前示出了标准水平的硬脂酸镁不影响含有NaCl的HASCA基体片剂的体外释放曲线以及它们的完整性[参见Cartilier，L.等，用于持续药物释放的片剂制剂(Tablet formulation for sustained drug-release)，加拿大专利申请2,591,806，2005年12月20日]。

实施例11a-片剂硬度试验：方法

在PHARMATEST^TM型PTB301硬度试验机中量化片剂硬度。这些试验在直径为1.26cm的200-mg SD HASCA(如实施例9中所述生产)片剂上进行，所述片剂在30吨人工气动压机(C-30 Research & IndustrialInstruments Company，伦敦，英国)中于2.5吨/cm²的CF下得到。还分析了典型的含有醋氨酚和NaCl的片剂(根据实施例10中所述的方法制备)。结果以Strong-Cobs(SC)表示。

实施例11b-片剂硬度试验：结果

由10个纯200-mg SD HASCA片剂确定了27.0±1.5SC(等于189N)的平均硬度值。对于含有40％醋氨酚、27.5％NaCl和32.5％SD HASCA的制剂，对于在2.5吨/cm²压缩的400-mg片剂，硬度值为16.9SC，而对于600-mg制剂，其为39.7SC。考虑到SD HASCA仅代表32.5％的总粉末，而NaCl已知具有差的压实性质，这些结果证明了SD HASCA用于工业压片应用的可能性。这样的良好压实性质的另一个优点在于不需要粘合剂，这简化了配方优化。

研究了片剂重量(TW)和压缩力(CF)相对于片剂厚度(TT)之间的关系以理解SD HASCA的良好粘合性质。在片剂制备的过程中，对于各个TW保持直径相同，因而，在此必须考虑的唯一的几何变量为TT。这些结果提供于表5和图9中，它们揭示了TW和TT之间的完美线性关系。

表5.压缩力(CF)对片剂厚度(TT)的影响。

TW，片剂重量

^*试验仅对两个样品进行

即使对于最低的CF，即1吨/cm²，斜率也保持几乎相同。因此，对于所有CF的致密化相同，表示即使在低CF下粒子重排也是最优的，并且发生一些特定现象，从而导致强烈的致密化过程。此现象已经在SA，G-2.7的情况下进行了报道，其中看到了通过完全或部分熔融处理的烧结，这还证实了之前对于SA，G-n片剂记录的优异的粘合性质。另一方面，表5示出，CF实际上不影响TT。CF对TT的非常轻微的影响仅在600-mg片剂的情况下是明显的，即对应于CF从1增加至2.5吨，TT降低7％。应当注意，片剂不含有任何润滑剂。在这些情况下，CF可能不足以允许最大致密化。实际上，已经观察到了即使对于较大TW，向SA，G-2.7添加润滑剂也完全移除了CF对TT的轻微影响[参见Wang，H.W.，涂覆有干燥的基底取代直链淀粉的片剂的进展和评价(Développement et évaluation de comprimés enrobés àsec，àbase d’amylose substitué)，硕士论文(Mémoire M.Sc.)，药学系(Facultédepharmacie)，蒙特利尔大学(Universitéde Montréal)，2006年8月]。

实施例12-药物释放评价：CF对溶解速率的影响

如实施例10中所述制备含有40％的作为模型药物的醋氨酚，27.5％的NaCl和32.5％的SD HASCA(如实施例9中所述制备)的片剂以研究CF对溶解速率的影响。它们重量分别为400或600mg并且对其施加各种CF：1、1.5和2.5吨/cm²历时30秒。通过已经在实施例8b中描述了的体外溶解试验评定SD HASCA基体片剂的药物释放性质。药物释放曲线再现性优异，因为对于释放的药物％-时间观察到的标准-偏差值一般低于1％，对于实施例12至15中描述的试验在0.2至2.4％的范围内。在图中为了清晰而省略标准-偏差条(bars)。

图10图示了CF对600-和400-mg HASCA基体片剂的醋氨酚释放曲线的影响。在1和2.5吨/cm²之间，CF没有显著影响从HASCA基体的药物释放。选择此范围的CF是因为其涵盖在工业水平采用的压实力的正常范围。对于400-mg片剂在低CF即1和1.5吨/cm²下药物释放速率的略微增加可以由以下事实解释：400-mg溶胀基体非常薄并且由于在溶解测试仪中栅格(grid)上的片剂移动而受到轻微侵蚀。对于600-mg片剂侵蚀不明显。

SD HASCA基体具有一些关于CF对水和药物传输机理的特别特征。SD HASCA基体不显示任何CF对破裂作用的幅度、对时滞，或对于药物释放速率的重要性。另一方面，一些典型的亲水性基体如较高植物水胶体(hydrocolloidal)基体的凝胶性质和药物释放速率受压缩变化的显著影响[Kuhrts，E.H.，美国专利5,096,714；Ingani H.和A.，黄原酸胶在亲水性基体的制剂中的用途(Utilisation de la gomme xanthane dans laformulation des matrices hydrophiles)，第4届制药技术国际会议文集(Proceedings of the 4th International Conference on PharmaceuticalTechnology)，APGI，巴黎，1986年6月，第272-281页]。此外，已经报道了在许多情况下，至少超过某CF水平，CF对从HPMC亲水性基体片剂的药物释放速率没有影响或有非常小的影响[Varma，M.V.S.等，影响从基体基口服控制药物递送体系的药物释放的机理和动力学的因素(Factorsaffecting the mechanism and kinetics of drug release from matrix-based oralcontrolled drug delivery systems)，美国药物递送期刊(Am.J.Drug Deliv.)，2(1)，43-57(2004)；Ford，J.L.等，药物类型、片剂形状和加入的稀释剂对从羟丙基甲基纤维素基体片剂的释放动力学的重要性(Importance of drugtype，tablet shape and added diluents on release kinetics from hydroxypropylmethylcellulose matrix tablets)，国际制药期刊(Int.J.Pharm.)，40，233-234(1987)；Velasco，M.V.等，药物的影响：羟丙基甲基纤维素比率、药物和聚合物粒度以及压缩力对从HPMC片剂释放双氯芬酸钠的影响(Influenceof drug：hydroxypropylmethylcellulose ratio，drug and polymer particle sizeand compression force on the release of diclofenac sodium from HPMCtablets)，J.Contr.Rel.，57，75-85(1999)]，而在其它情况下，CF具有对此参数的影响[Levina，M.，填料、压缩力、膜涂层和储存条件对羟丙甲纤维素基体的性能的影响(Influence of fillers，compression force，film coatingsand storage conditions on performance of hypromellose matrices)，药物递送技术(Drug Deliv.Technol.)，4(1)，1月/2月，赋形剂新信息(Excipient update)，(2004)]或仅对准稳态扩散建立之前的时滞有影响[Salomon，J.-L.等，压缩力、示踪剂粒度和片剂厚度的影响(Influence de la force de compression，dela granulométrie du traceur et de l′épaisseur du comprimé)，Pharm.Acta Helv.，54(3)，86-89(1979)]。

从CF的药物释放曲线的独立性是SD HASCA的非常有意义的特征，因为它促进其工业应用并且人们不需要关注在工业生产的过程中出现的CF的通常轻微的变化。

实施例13-药物释放评价：TW对溶解速率的影响

还如实施例10中所述制备含有40％的醋氨酚、27.5％的NaCl和32.5％的SD HASCA(如实施例9中所述制备)的片剂以研究TW对溶解速率的影响。它们重量为300、400或600mg并且全部在2.5吨/cm²压缩30秒。SDHASCA基体片剂的药物释放性质通过已在实施例8b中描述的体外溶解试验进行评价。

TW对从SD HASCA基体的药物释放曲线的影响示出于图11中。总药物释放时间随着TW升高而增加。每日一次，用SD HASCA技术非常容易地得到持续药物释放剂型。

药物释放对TW的强依赖性还在图12中确认。与用于95％的药物释放的时间相比，用于25％的药物释放的时间(T25％)受TW变化的影响显著更小。此T25％时间值涉及破裂作用，并且因而依赖于在片剂表面上可用于立即溶解和在介质中释放的药物的量。此外，理论上，当TW加倍时，片剂高度和药物含量加倍，而药物％保持恒定，但是总表面仅增加25％；实践中，在此情况下表面的增加为约20％(例如，600-mg片剂的外表面仅为300-mg片剂的表面的1.2倍，分别为3.72cm²和3.11cm²)。然而，用于95％的释放的时间增加3.4倍，显示了在表面和释放时间之间存在的非线性关系。相反，显著的是在TW和释放时间之间观察到了线性关系。在破裂时期之后，围绕干燥的核形成凝胶层，从而阻碍向内的水渗透和向外的药物扩散。因此，药物释放被其通过凝胶层的扩散所控制。人们可能认为凝胶层的表面、厚度和结构对于各个TW几乎相同，因为洗脱介质以相同的速率渗透到片剂的一定深度，与其尺寸无关，在那里发生水合、聚合物松弛和分子重排，从而允许凝胶形成[Varma，M.V.S.等，影响从基体基口服控制药物递送体系的药物释放的机理和动力学的因素(Factorsaffecting the mechanism and kinetics of drug release from matrix-based oralcontrolled drug delivery systems)，美国药物递送期刊(Am.J.Drug Deliv.)，2(1)，43-57(2004)]。然而，干燥和/或部分水合的核以TW的函数增加。此核可以看做药物储存器。因此，需要更多的时间将其排空，并且其与内部储存器的浓度成比例，因而与TW成比例，这通过由T95％，T50％和T25％显示出的线性关系反映。

实施例14-药物释放评价：药物装载量对溶解速率的影响

如实施例10中所述制备含有10或40％的作为模型药物的醋氨酚、27.5％的NaCl和SD HASCA(如实施例9中所述制备)的片剂以研究药物装载量对溶解速率的影响。它们重量各自为600mg并且受到2.5吨/cm²的CF历时30秒。SD HASCA基体片剂的药物释放性质通过已在实施例8b中描述了的体外溶解试验进行评价。

图13报告了药物装载量对从在2.5吨/cm²压缩的含有10％或40％醋氨酚的600-mg HASCA片剂的醋氨酚释放的影响。药物装载量的增加对应于总释放时间的增加(与对于40％装载量的23小时相比，对于10％装载量为17小时)。通常，用亲水性基体进行相反的观察。应当指出，尽管从第7个小时开始在片剂表面上逐渐出现小裂纹(参见实施例16b)，但是在含有10％的醋氨酚的片剂制剂的药物释放曲线中不能检测到破裂(图13)。我们假设HASCA基体片剂在裂纹形成和新表面暴露于外部介质之后[参见Cartilier，L.等，持续药物释放的片剂配方(Tablet formulation for sustaineddrug-release)，加拿大专利申请2,591,806，2005年12月20日]，将迅速地形成能够保持对药物释放的控制的紧密粘结凝胶。以某种方式，这就像控制药物释放的凝胶层能够“愈合(heal)”一样，因而保护内部药物储存器，尽管无疑剂型生产方法产生基体。此外，如果我们假定独特的凝胶层围绕干燥且部分凝胶化的核形成，则我们可以认为增加基体药物装载量将核中的药物浓度提高近似相同的大小，并且需要较长的时间将此较高的药量排出到溶胀的基体外。

然而，本工作证实了SD HASCA基体具有对于高浓度的可溶药物如醋氨酚的控制药物释放的良好能力。

实施例15-药物释放评价：NaCl粒度对溶解速率的影响

将作为模型电解质的NaCl加入片剂配方中以保持HASCA溶胀基体的完整性[Cartilier，L.等，持续药物释放的片剂配方(Tablet formulation forsustained drug-release)，加拿大专利申请2,591,806，2005年12月20日]。NaCl作为HASCA基体片剂的配方中的重要组分，有意义的是评价NaCl粒度在典型制剂的释放速率中的作用。在与实施例9和10中描述的相同条件下制备含有40％的药物和27.5％的NaCl的600-mg SD HASCA片剂以考察NaCl粒度对药物溶解速率的影响。在这些试验中检测的各种颗粒部分为：600-125微米(用于本工作中的所有其它试验的一般粒度分布)，600-425微米和300-250微米。SD HASCA基体片剂的药物释放性质通过已在实施例8b中描述的体外溶解试验评估。

图14显示不存在NaCl粒度对从含有40％醋氨酚和27.5％NaCl的600-mg片剂的醋氨酚释放曲线的影响，这是这种片剂的另外的优点。

实施例16a-溶胀片剂完整性的评价：方法

之前已经报道了当在水溶液中溶胀时，特别是当经历pH梯度时，HASCA基体片剂裂开并且分离成在它们的中心松散连接的两部分，或者甚至分裂成若干部分。电解质的添加提供溶胀基体结构的完全稳定化，或至少显著延缓上述问题的出现和/或降低它们的强度[参见Cartilier，L.等，用于持续药物释放的片剂配方(Tablet formulation for sustaineddrug-release)，加拿大专利申请2,591,806，2005年12月20日]。因此，设计标准化的方法以描述在片剂浸渍在水溶液中的过程中发生的变化。

在具有旋转叶片(50rpm)的U.S.P.XXIII溶解装置2号中，将类似于对于药物释放进行测试的那些的SD HASCA基体片剂(参见表6)各自放置在37℃的900ml的盐酸溶液(pH＝1.2)中。在酸性溶液中停留1小时之后，将片剂转移至在同一具有旋转叶片(50rpm)的U.S.P.XXIII溶解装置2号中的37℃的磷酸缓冲溶液(pH＝6.8)中3小时，然后转移至在类似条件下的磷酸缓冲溶液(pH＝7.4)直至试验结束。为了防止片剂粘结在玻璃器具上，将小的弯曲的栅格放置在容器的底部，使得药物释放可以从基体的所有侧面发生。所有制剂均三重测定。

在表中将宏观转变的观察标准化，所述表具有描述宏观变化并且记录它们出现的时间(小时)的特定定性项目。记录了两种事件的顺序。片剂中的一个或多个裂纹通常跟随有更剧烈的基体结构的变化，破裂为部分的或全部的。采用下列术语：C1＝裂纹类型1；nC1＝多个裂纹类型1；C2＝裂纹类型2。C1表示沿圆柱体的径向表面(radial surface)出现的单一裂纹。nC1表示沿片剂的径向表面出现的多个裂纹。C2表示在片剂的一个或两个面部表面(face surface)上出现一个或多个裂纹。侵蚀过程不与裂纹的出现相连。这允许考虑更确切的半定量的方法，应当记住片剂完全裂开的越多，不适宜的体外破裂释放的风险就越高。

实施例16b-溶胀片剂完整性的评价：结果

表6显示对于相同量的电解质如NaCl，增加非电解质浓度改善了溶胀基体的力学质量。实际上，对于含有27.5％NaCl的片剂，与对于20％醋氨酚的10小时相比，对于10％醋氨酚浓度在浸渍7小时之后出现裂纹。最后，当醋氨酚浓度升高至40％时，它们根本没有出现。这证实了由电解质稳定的SD HASCA可以用于配制持续药物释放基体。

表6.药物装载量和NaCl含量对SD HASCA溶胀基体片剂的完整性的影响

实施例17-典型SD HASCA基体的方面

如实施例10中所述制备含有40％的作为模型药物的醋氨酚，27.5％的NaCl和32.5％的SD HASCA(如实施例9中所述制备)的片剂，以研究SDHASCA基体片剂在浸渍于模拟胃肠道的pH演变的pH梯度(pH 1.2历时1小时，pH 6.8历时3小时，和pH 7.4直至试验结束)中之后的宏观方面。它们各自重量为600mg并且经历2.5吨/cm²CF历时30秒。

图15，从(a)至(f)，提供上述SD HASCA片剂基体在浸渍于模拟胃肠道的pH演变的pH梯度中之后的照片：a)2小时浸渍b)4小时浸渍c)8小时浸渍d)13小时浸渍e)16小时浸渍和f)22小时浸渍。SD HASCA当与基体片剂中的正确量的电解质和药物结合时缓慢且逐渐地形成凝胶。片剂不受侵蚀也不开裂。水合SD HASCA基体表现相当适度的溶胀，特别是当与其它典型亲水性基体相比时。

实施例18-配制具有电解质的SD HASCA基体片剂

使用实施例1中描述的材料在与实施例2中描述的批次SD-A相同的条件下制备喷雾干燥的HASCA。使用下列配方如实施例8a中所述得到重量为500mg且在2.5吨压缩的SD HASCA片剂基体：A)醋氨酚30％，HASCA 70％B)醋氨酚30％，HASCA 55％，NaCl 15％C)醋氨酚30％，HASCA 55％，KCl 15％。持续药物释放评价在与实施例8b中描述的条件类似的条件下以三重测定进行，不同之处在于将片剂在酸性介质(pH＝1.2)中浸渍30分钟，然后转移至磷酸盐缓冲溶液(pH＝6.8)直至试验结束。

图16显示在pH梯度介质中从上述SD HASCA片剂基体体外释放的醋氨酚的累积百分数(A：醋氨酚30％，HASCA 70％；B：醋氨酚30％，HASCA 55％，NaCl 15％；C：醋氨酚30％，HASCA 55％，KCl 15％)。因此，可以将除NaCl以外的其它电解质与SD HASCA一起使用以配制基体片剂。图16显示添加相同量的氯化钠或氯化钾使得可以比在不含它们的情况下更好地保持基体片剂的完整性并且控制药物释放。对于含有NaCl或KCl的片剂可以观察到较长的持续药物释放。此外，在没有电解质的情况下约300-400分钟的释放速率的突然加速对应于片剂中较大裂纹的出现。在含有NaCl或KCl的片剂中没有观察到这样的问题。

实施例19-改变HASCA生产条件

使用实施例1中描述的材料在与实施例2中描述的批次SD-D相同的条件下制备喷雾干燥的HASCA。生产条件的唯一差别在于将喷雾干燥机的温度设定为160℃代替140℃。

根据实施例7a中描述的方法对200mg SD HASCA片剂进行硬度控制(

F：2.5吨，压缩时间：30秒)：22.2±0.4SC(三重测试)。

实施例20-改变HASCA生产条件

使用实施例1中描述的材料在与实施例2中描述的批次SD-D相同的条件下制备喷雾干燥的HASCA。生产条件的唯一差别在于将喷雾干燥机的泵的速度设定为2代替5。

根据实施例7a中描述的方法对200mg SD HASCA片剂进行硬度控制(□：12.6mm，F：2.5吨，压缩时间：30秒)：21.3±1.3SC(三重测试)。

实施例21-改变SD HASCA制备中的有机溶剂和高直链淀粉类型

材料与实施例1中描述的那些相同，不同之处在于a)使用异丙醇代替乙醇b)测试由Roquette Frères(Lestrem，法国)以粉末形式提供的两种不同类型的非晶的预凝胶化的HASCA：

1.从EURYLON VII得到的预凝胶化的非晶HASCA(＝P7)，即一种含有约70％的直链淀粉和30％的支链淀粉的特别类型的淀粉。

2.从EURYLON VI得到的预凝胶化的非晶HASCA(＝P6)，即一种含有约60％的直链淀粉和40％的支链淀粉的特别类型的淀粉。

对于每一批次，取代度相同，即0.045。

将由10g的非晶的预凝胶化的HASCA和80g的水-醇溶液(含有83.58％p/p水/异丙醇)构成的悬浮液在70℃的温度加热。在搅拌下将溶液保持在此温度1小时。此时，在搅拌下将溶液冷却至35℃。将对应于3.2w/w的最终的异丙醇与淀粉比率的一定体积的纯异丙醇“缓慢且逐渐地”加入溶液。最终的悬浮液在140℃的温度通过Büchi B-190微型喷雾干燥机^TM(Flawill，瑞士)以得到细微干燥粉末形式的HASCA。喷雾干燥机空气流量为601标准升/小时。

表7a&b描述在两个主要操作步骤即初始水-醇悬浮液的加热和最终悬浮液的喷雾干燥的过程中HASCA悬浮液的组成，其中水％w/w＝在方法开始时粉末分散于其中的起始水-醇溶液中的水的重量百分比。80g的此溶液用于将各个HASCA粉末样品分散。

HASCA重量(g)＝加入水-醇溶液的HASCA粉末的重量。

HASCA-I％w/w＝[HASCA重量/(HASCA重量+溶液重量)]*100

水-I％w/w＝[(水重量)/(HASCA重量+溶液重量)]*100。

异丙醇-I％w/w＝[(异丙醇重量)/(HASCA重量+溶液重量)]*100。

加入的异丙醇(g)＝加入水-醇悬浮液中以得到异丙醇/HASCA-II比率为3.2的喷雾干燥悬浮液的异丙醇的量(g)。

异丙醇/HASCA-II＝3.2＝异丙醇的总重量与要喷雾干燥的悬浮液中的HASCA的重量的比率。

HASCA-II％w/w＝[HASCA重量/(HASCA重量+溶液重量+加入的异丙醇)]*100

水-II％w/w＝[水重量/(HASCA重量+溶液重量+加入的异丙醇)]*100

异丙醇-II％w/w＝[异丙醇总重量/(HASCA重量+溶液重量+加入的异丙醇)]*100

表7.a)HASCA初始水-醇悬浮液(加热步骤)和b)喷雾干燥悬浮液(干燥步骤)的组成

实施例22-测试SD HASCA片剂硬度

通过直接压缩制备重量为200mg的SD HASCA片剂。将如实施例21(异丙醇)中所述得到的赋形剂在液压机(Workshop Press PRM 8类型，Rassant Industries，Chartres，法国)中在2.5吨/cm²的压实负载以30秒的停留时间(平面冲模组)压缩。所有片剂的直径均为12.6mm。用硬度试验机(

结果提供于表8中。从表7和8推论，不仅使用异丙醇和含有较低量即60％的直链淀粉的淀粉可以得到SD HASCA粉末，而且按照上述方法得到的这种SD HASCA导致良好的片剂强度。

表8.对于四个纯SD HASCA的200mg片剂(

F＝2.5吨/cm ² ) 确定的硬度

HASCA类型	平均值±SD (Strong-Cobbs)
HASCA类型	平均值±SD (Strong-Cobbs)	P7	17.8±2.3
P6	15.2±1.9	P7	17.8±2.3

实施例23-测试SD HASCA片剂持续药物释放性质：改变在生产方法中使用的有机溶剂的效果

使用下列配方如实施例8a中所述得到重量为600mg并且在2.5吨压缩的SD HASCA片剂基体：40％醋氨酚，27.5％NaCl和加至100％的P7 SDHASCA(如实施例21中所述得到)。持续药物释放评价在与实施例8b中描述的条件类似的条件下以三重测定进行，不同之处在于将片剂在酸性介质(pH＝1.2)中浸渍30分钟，然后转移至磷酸盐缓冲溶液(pH＝6.8)直至试验结束。

图17显示在喷雾干燥过程中使用的溶剂对从含有40％醋氨酚和27.5％NaCl的600-mg P7SD HASCA基体片剂的醋氨酚释放％的影响(点线＝乙醇；连续线＝异丙醇)。以与对于异丙醇描述的和在实施例21中描述的条件类似的条件下得到用乙醇作为有机溶剂得到的样品。在加热和喷雾干燥过程中将乙醇变成异丙醇没有影响SD HASCA片剂的持续药物释放性质。乙醇可以有利地被异丙醇代替。对于喷雾干燥生产方法使用异丙醇代替乙醇已经逐渐被认为是较便宜和较安全的。

实施例24-测试SD HASCA片剂持续药物释放性质：改变在生产方法中使用的高直链淀粉的效果

使用下列配方如实施例8a中所述得到重量为600mg并且在2.5吨压缩的SD HASCA片剂基体：40％醋氨酚，22.5或27.5％NaCl和加至100％的P6SD HASCA(如实施例21中所述得到)。持续药物释放评价在与实施例8b中描述的条件类似的条件下以三重测定进行，不同之处在于将片剂在酸性介质(pH＝1.2)中浸渍30分钟，然后转移至磷酸盐缓冲溶液(pH＝6.8)直至试验结束。

图18显示了NaCl含量对从含有40％醋氨酚的600-mg P6 SD HASCA基体片剂的醋氨酚释放％的影响(点线＝27.5％ NaCl；连续线＝22.5％NaCl)。应当指出P6 SD HASCA是通过将从EURYLON^TM VI得到的非晶的预凝胶化的HASCA喷雾干燥得到的。从Eurylon^TM VI得到的喷雾干燥HASCA使得可以得到持续药物释放片剂。看起来降低直链淀粉含量加速药物释放但是降低电解质量可以降低药物释放速率从而补偿该效果。

实施例25-测试SD HASCA片剂持续药物释放性质：改变在生产方法中使用的高直链淀粉的效果

使用下列配方如实施例8a中所述得到重量为500mg并且在2.5吨压缩的SD HASCA片剂基体：40％醋氨酚、17.5％NaCl和加至100％的P6 SDHASCA(如实施例21中所述得到)。持续药物释放评价在与实施例8b中描述的条件类似的条件下以三重测定进行，不同之处在于将片剂在酸性介质(pH＝1.2)中浸渍30分钟，然后转移至磷酸盐缓冲溶液(pH＝6.8)直至试验结束。

图19显示从含有40％醋氨酚和17.5％NaCl的500-mg P6 SD HASCA基体片剂的醋氨酚释放％。应当指出P6 SD HASCA是通过将从EURYLONVI得到的预凝胶化的非晶HASCA喷雾干燥得到的。已知取代的直链淀粉以片剂重量的函数的形式降低其总药物释放时间。在此显示了归因于片剂重量降低的总药物释放时间的损失可以由NaCl含量的降低补偿(也参见图18)。因此，与至今为止在美国专利5,879,707和加拿大专利申请2,591,806中描述的淀粉起始材料相比，SD HASCA可以包含较低比例的直链淀粉，尽管明显的是人们仍然需要具有高直链淀粉含量的淀粉。

尽管描述和示出了本发明的具体实施方案，但是对于本领域技术人员明显的是，可以在不偏离本发明的范围的情况下进行许多变化和改变。

Claims

1.一种用于得到喷雾干燥的高直链淀粉羧甲基淀粉钠的方法，所述高直链淀粉羧甲基淀粉钠包含较大部分的非晶形式和任选地较小部分的结晶V形式，所述方法包括以下步骤：

a)提供非晶的预凝胶化的高直链淀粉羧甲基淀粉钠；

2.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤a)中提供的所述非晶的预凝胶化的高直链淀粉羧甲基淀粉钠经辊式干燥机干燥。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述至少一种第一有机溶剂为乙醇、异丙醇或它们的任何混合物。

4.根据权利要求1至3中的任一项所述的方法，其中在所述喷雾干燥步骤c)之前，将一定量的与水混溶的第二药用有机溶剂添加到所述分散体中，所述第二药用有机溶剂与所述至少一种第一有机溶剂不同或相同。

5.根据权利要求4所述的方法，其中不同或相同的所述至少一种第一有机溶剂和第二有机溶剂为乙醇、异丙醇或它们的任何混合物。

6.根据权利要求1至5中的任一项所述的方法，其中在步骤a)中，所述水与一种或多种有机溶剂的重量比高于1。

7.根据权利要求1至6中的任一项所述的方法，其中所述非晶的预凝胶化的高直链淀粉羧甲基淀粉钠包含至少约50重量％的直链淀粉并且具有被包含在约0.005和约0.070之间的取代度。

8.一种喷雾干燥的高直链淀粉羧甲基淀粉钠持续释放赋形剂，所述赋形剂包含较大部分的非晶形式和任选地较小部分的结晶V形式，其特征在于，它通过权利要求1至7中的任一项所述的方法得到。

9.一种喷雾干燥的高直链淀粉羧甲基淀粉钠持续释放赋形剂，所述赋形剂包含较大部分的非晶形式和任选地较小部分的结晶V形式，所述赋形剂通过将非晶的预凝胶化的高直链淀粉羧甲基淀粉钠在溶液中的分散体喷雾干燥而得到，所述溶液包含水和乙醇，或异丙醇或它们的混合物，所述非晶的预凝胶化的高直链淀粉羧甲基淀粉钠包含至少约60重量％的直链淀粉并且具有约0.045的取代度。

10.如权利要求8或9中限定的所述的喷雾干燥的高直链淀粉羧甲基淀粉钠持续释放赋形剂在用于至少一种药物的持续释放的片剂的制备中的用途。

11.一种用于至少一种药物的持续释放的片剂，所述片剂包含如权利要求8或9中限定的所述的喷雾干燥的高直链淀粉羧甲基淀粉钠持续释放赋形剂和至少一种药物。

12.根据权利要求11所述的片剂，所述片剂还包含至少一种电解质。

13.根据权利要求12所述的片剂，其中所述电解质为另一种赋形剂、另一种药物或它们的混合物。