CN101790386B - 用于磁性粒子成像的作为示踪物的群聚磁性粒子 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种用于磁性粒子成像的磁性示踪材料及其制造方法。该磁性示踪材料包括成簇的多个磁性粒子，这些磁性粒子以受控方式群聚以形成单独的实体，例如，稳定油滴、固态乳化粒子、脂质体、聚合物体或泡囊、或者诸如细胞或病毒的天然形成的生物体。

Description

用于磁性粒子成像的作为示踪物的群聚磁性粒子
技术领域
本发明涉及在磁性粒子成像(MPI)应用中用作磁性示踪物的磁性粒子组成。
背景技术
磁性粒子成像(MPI)允许磁性材料的直接3D成像。空间图像是通过测量由被引入检查区域的磁性粒子所产生的磁场而形成的。例如US2003/0085703 A1中所述，在检查区域内产生空间上不均匀的磁场，该磁场包括第一区域，在此第一区域内粒子的磁化强度处于不饱和状态。在检查区域其余部分，磁场足够强以维持粒子处于饱和状态。在检查区域内移动第一区域将形成磁化强度的变化，该变化可在外部探测到并包含有关磁性粒子在检查区域内空间分布的信息。便利地，应用一个时变正弦磁场，该时变正弦磁场感应出更高阶谐波，这些更高阶谐波被探测和评价。
MPI中磁性示踪物的信号强度因而与在高频RF场中将磁性示踪物重磁化后拾取的更高阶谐波的强度相关。因此，MPI中磁性示踪物的性能取决于它们在RF场中的磁属性，且还取决于大量粒子之间可能的相互作用，其中该磁属性又与单个粒子的磁属性和材料关联。
WO 2004/091397 A2中描述了一种使用MPI技术确定诸如温度、pH或群聚参数的变化的方法。这种方法利用当磁性粒子接近且因此受彼此磁场影响时磁性粒子改变它们的属性的效应。由于与相邻粒子的磁场耦合，单独粒子对外部磁场的响应发生改变。WO 2004/091397 A2进一步描述了各种适用于其中所描述方法的示踪物，如官能粒子、粒子簇或复合物、凝胶或其它空间分隔的介质中的粒子。但是，仍需要具有改良MPI性能的磁性示踪物。
发明内容
期望提供一种在MPI使用的具有明确磁属性的、新颖和改良的示踪材料，以及制作该材料的方法。
本发明提供了一种在磁性粒子成像中使用的磁性示踪材料以及制造这种磁性示踪材料的方法。该磁性示踪材料包括成簇的多个磁性粒子，它们以受控的方式群聚而形成稳定油滴或固态乳化粒子的单独实体。优选地，磁性粒子具有严格控制的成份，例如Fe2O3、Fe3O4，或一般地FexOy，或者如Co、Ni、Zn、Mn、...：FexOy材料的掺杂材料，或者诸如Fe、Co、Ni的其它磁性材料、或者任何其它磁性材料，例如诸如MnZn的铁氧体。此外，磁性粒子可以用无磁性壳隔离于环境，称为芯-壳粒子。例子是由以上提到的磁性材料形成的磁性核芯样品被厚度为纳米范围的无磁性壳包覆，该无磁性壳例如是金、二氧化硅、无磁性氧化铁或有机涂层。
磁性粒子有适当的大小和形状。对于对MPI信号有贡献的、与其它粒子有或无相互作用的粒子被群聚的情形，粒子的直径优选地应在20-50nm的范围，从而给出足够的MPI信号。优点是在一个点上有高的浓度，在图像采集时形成所谓的热点。粒子之间的相互作用对于MPI信号有益或有害。
备选地，例如直径在5-10nm范围内的较小粒子或颗粒也可有意地被群聚。这些较小的粒子制成具有非常单一分散的分布。对于这些较小粒子被群聚的情形，粒子间的相互作用对于产生良好的MPI信号是必要的，所以易受温度、pH等变化的影响。该效应可被利用以设计灵巧探针，这种探针依据它们的生物环境而改变信号，此生物环境即指发炎组织中上升的温度或者缺氧性肿瘤中或胞液中轻微的酸性pH。群聚的较小的粒子形成大小范围介于几十到几百纳米的单个实体。
群聚的较小的粒子可以进一步形成第一子实体，该第一子实体等价于20-50nm的单个磁性粒子以产生最佳MPI属性。例子包括多颗粒粒子，以及受环境保护中化学上稳定的有序结构，即乳液。这种子实体随后可被群聚成多个单独实体，在单独实体中子实体之间或者不同子实体内的磁性粒子之间的相互作用对于MPI信号有益或有害。
多个单独实体可具有直径介于10-1000nm，优选地介于100-200nm的大小，使得多个单独实体中的一个单独实体可包括多达约1000个或更多个磁性粒子。
多个单独实体因而是由多个严格定义的较小粒子通过受控群聚形成的。为此，很多较小的磁性粒子被收集在空间上分散的介质例如油、泡囊等中。群聚可在受控方式下发生，例如使用温度或磁场控制，使得实体的磁属性(例如大小和/或各向异性)的分散性能够被控制。此外，可存在于溶液中的实体可选地可进一步被稳定。
与单个磁性粒子相比，由于单独实体中磁性粒子的相互作用，在单独实体中排列受控数目的磁性粒子和/或将磁性粒子排列成受控排布将导致整个实体在MPI中新颖的和改良的磁属性。单独实体磁属性中的改进的单一分散性，可为MPI作为一种分子医学成像技术的数值量化和确认提供益处。
本发明的另一个方面涉及这样的可能性，即不群聚的粒子在它们的信号方面不同于受控群聚粒子。从而，粒子的生物感应群聚可允许对诸如细胞摄入粒子的生物过程成像，在此过程中细胞摄入导致细胞内的群聚并因而导致信号改变。该效应的医学应用在于细胞跟踪或巨噬细胞摄入磁性粒子的成像。通过使用例如含有磁性粒子的红血细胞来成像，同样的效应可被利用。提供携带群聚粒子的选择的其它生物体也是可能的，例子是病毒、纳米胶囊等。
本发明的这些和其它方面将从下文所描述的实施例显而易见并结合其得以阐述。
附图说明
图1显示疏水的被包覆的磁性粒子的透射电子显微镜(TEM)相片。
图2显示悬浮于甲苯中的磁性粒子的动态光散射(DLS)测量的结果。
图3显示磁性粒子的X射线衍射测量的结果。
具体实施方式
包含成簇磁性粒子的磁性示踪材料可包含基于乳液的实体。基于乳液的实体可通过以下处理步骤合成：
在第一步骤中，合成一种成份严格受控的磁性粒子，此成份为例如Fe2O3、Fe3O4、或一般地FexOy或者例如Co、Ni、Zn、Mn、...：FexOy材料的掺杂材料；诸如Fe、Co、Ni的其它磁性材料；或者任何合适的且形状和大小严格控制的其它磁性材料，优选地磁性粒子是按照粒子获得疏水表面涂层的方式进行的。合成这类材料的例子在本领域中是已知的。图1中显示疏水的被包覆的氧化铁粒子的TEM相片。图2显示DSL测量的结果，而图3显示大小为20nm、具有油酸的疏水表面涂层的氧化铁粒子的X射线衍射测量的结果。这些粒子稳定并充分地分散在诸如甲苯、庚烷或CH2Cl2的疏水有机溶剂中。
这些粒子在诸如红花油或罂栗籽油或(部分)氟化油的疏水油中，或在例如鱼肝油(compritol)的熔点高于体温(优选高于50℃)的油中在升高的温度下也是稳定的。并在第二步骤中能够容易地分散在这些油中。
将粒子分散于油中后，可用合适的乳化剂，如脂类、嵌段聚合物或泊洛沙姆(poloxamer)、或者其它聚合物在第三步骤中制备含水的乳液作为连续相。未加工的乳液先在ULTRA TURRAX或超声中处理，然后通过高压匀质机处理。后者的例子是如Microfluidizer系统或APV Gaulin系统。如果用了在升温时熔化的油相，则整个过程必须在高温下进行。处理之后，获得一种具有稳定油滴的乳液，每个油滴包含多个磁性粒子。这些油滴的典型大小为直径介于80-500nm，优选地介于100-200nm。通过控制磁性粒子在油相中分散的数量，在单独的乳化滴中的粒子数量可控制到一个良好的(平均)程度。例如，直径约200nm的乳化滴可包含多达1000个粒子，每个粒子直径约20nm，或如果需要的话更小。
假如乳液使用在体温时呈液态的油，那么磁性粒子将在内部随机地分散。对于基于在较高温时熔化而在体温时固化的油的乳化滴，对于低于熔化温度的温度，磁性粒子起初也是被统计学地分散在固化油相中。后一类被称为固态乳化粒子。
以上系统形成了用于MPI的新示踪材料的基础，因为各自具有固有特殊磁属性的受控数目磁性粒子间的相互作用将导致整个实体的新的磁属性。
基于固态乳化粒子的示踪材料可以进一步在磁场中加工以更进一步调整它们在MPI中的磁响应。比如，悬浮在水基介质或任何其它合适的连续相中的固态乳化粒子，可以被带进磁场(AC或DC)并加热到油的熔化温度以上。一旦熔化，磁性粒子例如可磁场中对齐或以特殊方式成团或群聚或相互作用，或在使用AC场的情况下部分对齐。在后一种情况中，仅响应良好的粒子对齐。该系统可随后被淬火低于油的熔化温度以将磁性粒子“冻”在固化油中。当使用各向异性磁性材料时，此类系统的性能变化显著。
上述原理可以被扩展到由例如聚乳酸的薄聚合物壳来稳定的粒子。这些粒子的内部相可以基于其中如上所述分散着磁性粒子的类似的油，该油进行了如上所述的全部进一步处理步骤。但是，在附加步骤中，可通过冷冻干燥将油去除，留下群聚磁性材料在聚合物壳内。这类实体将在MPI中显示新的属性。
磁性示踪材料也可以基于脂质体或聚合物体(polymersome)或泡囊基系统：脂质体或聚合物体或者泡囊基系统由两亲分子形成并自组装成泡囊，泡囊具有通过疏水膜与外界隔离的水的内部体积。参见如上第一步骤描述，被疏水涂层包覆的磁性粒子可并入疏水膜内，因而能基本上排列在球体的表面上。随着磁性粒子相应增加，泡囊的典型大小可为60到500nm。典型的脂质体溶液包含重量分数约2％的脂质。典型例子为60％mol的卵磷脂、30％mol的胆固醇、以及10％mol的磷脂酰乙醇胺或如蛋黄卵磷脂的天然产物。
脂质可溶解于CH2Cl2，分散在CH2Cl2中的一定数量的磁性粒子可被添加。混合物例如在RotorVap在圆底烧瓶中被干燥从而在玻璃上形成膜，之后在真空下干燥。膜可用例如含有稳定剂缓冲液的水的水基溶液来再水化，并未经加工的材料在ULTRA TURRAX中混合。随后，混合物在挤压机中在高压下或者在高压匀质机中处理以形成脂质体系统。由于自组装，磁性粒子被并入疏水膜。这些粒子的二维排列将导致新的磁属性，这导致在MPI中的不同行为。脂质膜具有大约4nm的厚度，且仅允许并入相当小的约2-4nm大小的磁性粒子。如果需要并入较大的磁性粒子，聚合物体提供了优势，因为它们能以更厚的疏水膜制备。
聚合物体可使用例如双亲聚合物来制备。一种广为研究的例子是聚合物嵌段系统聚乙烯氧化物-聚丁烯。疏水分子量分数fphilic，即疏水部分的分子量除以总分子量，需在约0.2＜fphilic＜0.4范围内从而形成泡囊形态。对更高的fphilic值，形成像柱形胶囊或胶囊的其它结构，这些胶囊又提供不同的属性。聚环氧乙烷(PEO)部分的分子量优选在500＜PEO分子量＜5000的范围内。更大的分子量是有可能的，但在体内应用中在生物分布和器官保留时间上会显示次优选的属性。聚合物体的制备遵循以上脂质体的方法要点(recipe)。在挤压聚合物体之前，包括冷冻-解冻循环是有利的，即，通过将未经加工的聚合物-水分散系置于液氮浴中，随后置于60度的水浴中。冷冻解冻循环应重复约5次，以产生随后可以压出的较小泡囊。
备选地，例如Resovist的亲水的磁性粒子可以并入泡囊、脂质体或聚合物体的内部的水隔室。为此，当上述制作顺序中在水化该脂质膜时，在水中加入具有亲水涂层的粒子。在处理之后，磁性粒子被排列在脂质体或聚合物体的内隔室中。外部溶液中剩下的磁性粒子可通过在柱上处理该混合物而去除，从而去除未并入的磁性粒子。这些系统在MPI中将具有新的属性。
本发明已在图和前面的描述中详细地说明和描述，这些说明和描述被认为是说明性或示范性而非限定性；本发明不限于所公开的实施例。在实践所主张保护的发明中，通过对图、公开内容和所附权利要求书的学习，本领域技术人员可理解和实施对所公开实施例的变形。在权利要求中，单词″包含″不排除其它元件和步骤，且不定冠词″一″或″一个″不排除复数。单个处理器或其它单元可实现权利要求中叙述的数项的功能。在互相不同的从属权利要求中描述特定措施这一事实并不表明不能有利地使用这些措施的组合。

Claims (26)

1.一种用于磁性粒子成像的磁性示踪材料，包括多个以受控方式群聚而形成单独实体的磁性粒子，其中该单独实体包括稳定油滴或固态乳化粒子，并且该磁性粒子具有20-50nm的平均尺寸或者该磁性粒子具有5-10nm的平均尺寸，该磁性粒子反过来相互作用形成具有20-50nm等效尺寸的粒子。
2.如权利要求1所述的材料，其中该磁性粒子包括：磁性材料、合成物、或者掺杂材料、或者铁氧体材料。
3.如权利要求2所述的材料，其中所述磁性材料包括Fe、Co或Ni。
4.如权利要求2所述的材料，其中所述合成物包括FexOy。
5.如权利要求4所述的材料，其中所述FexOy包括Fe2O3或Fe3O4。
6.如权利要求2所述的材料，其中所述掺杂材料包括Co、Ni、Zn或Mn:FexOy。
7.如权利要求1所述的材料，其中该单独实体具有直径介于10到1000nm的平均尺寸。
8.如权利要求7所述的材料，其中所述单独实体具有直径介于100到200nm的平均尺寸。
9.一种用于制造在磁性粒子成像中使用的磁性示踪材料的方法，包括下述步骤：
将磁性粒子分散于空间分隔的介质内，以及
以受控方式群聚多个磁性粒子以形成单独实体，
其中该单独实体包括稳定油滴或固态乳化粒子，并且该磁性粒子具有20-50nm的平均尺寸或者该磁性粒子具有5-10nm的平均尺寸，该磁性粒子反过来相互作用形成具有20-50nm等效尺寸的粒子。
10.如权利要求9所述的方法，其中该磁性粒子包括磁性材料、合成物或者掺杂材料、或者铁氧体材料。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述磁性材料包括Fe、Co或Ni。
12.如权利要求10所述的方法，其中所述合成物包括FexOy。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述FexOy包括Fe2O3或Fe3O4。
14.如权利要求10所述的方法，其中所述掺杂材料包括Co、Ni、Zn或Mn:FexOy。
15.如权利要求9所述的方法，其中该磁性粒子用疏水表面涂层包覆。
16.如权利要求9所述的方法，其中该磁性粒子分散于有机溶剂。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述有机溶剂包括疏水性有机溶剂。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述疏水性有机溶剂包括甲苯、庚烷或CH2Cl2。
19.如权利要求16所述的方法，其中受控数量的磁性粒子进一步分散于疏水油。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述的疏水油包括红花油或罂粟籽油或部分氟化油。
21.如权利要求19所述的方法，进一步包括使用乳化剂来制备分散于含水的疏水油中的磁性粒子的乳液，使得群聚磁性粒子的单独实体以包含受控数量磁性粒子的稳定油滴的形式形成于该乳液中。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述乳化剂包括脂质、嵌段聚合物、泊洛沙姆或其它合适的聚合物。
23.如权利要求21所述的方法，其中使用熔点高于体温的油，使得该稳定油滴在低于油的熔点的温度形成固态乳化粒子。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述熔点高于50℃。
25.如权利要求23所述的方法，其中该固态乳化粒子通过下述被进一步加工：将悬浮于介质中的该固态乳化粒子加热高于油的熔点，使悬浮液受外部磁场，以及再次冷却悬浮液以保存磁属性。
26.如权利要求25所述的方法，进一步包括优选地通过冷冻干燥该乳液来去除油的步骤，从而形成稳定在聚合物壳中的群聚磁性粒子。
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Raphael Veyret et al..Preparation and biomedical application of layer-by-layer encapsulated oil in water magnetic emulsion.《Journal of Magnetism and Magnetic Materials》.2005,第293卷 *

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