CN101785859A - 抗抑郁药物联合制剂及其应用方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明的名称是抗抑郁药物联合制剂及其应用方法和用途。本发明公开了抗抑郁药物联合制剂，特别是包括曲唑酮与其它抗抑郁药的药物联合制剂；其应用方法；及其在制备用于治疗抑郁症的药物中的用途。本发明的药物联合制剂提供了比单独用药有益的效果。

Description

抗抑郁药物联合制剂及其应用方法和用途

技术领域

本发明涉及抗抑郁药物联合制剂，特别是包括曲唑酮与其它抗抑郁药的药物联合制剂。本发明也涉及所述药物联合制剂的应用方法，及其在制备用于治疗抑郁症的药物中的用途。

背景技术

抑郁症(depression)是一种常见的情感和精神障碍性疾病，以情绪低落、兴趣缺乏、自责自罪、自杀意念和思维迟钝为主要临床特征，常伴随认知或精神运动障碍或若干生理功能的改变。从症状上区别，伴随焦虑、激动者称为焦虑性抑郁症(约占60％)；伴随精神运动与思维迟钝者称为迟缓性抑郁症。抑郁症已成为现代社会的常见病、高发病，其发病率正在迅速攀升。流行病学研究显示，“抑郁”目前在世界致残性疾病中排名第四，至少有3％-5％的患者终身不愈，到2020年将排名上升到第二，仅次于缺血性心脏病。

抑郁症的发病机制比较复杂，至今尚未完全阐明，从最早的单胺假说，到下丘脑-垂体-肾上腺(Hypothalamic-Pituitary-Adrenal，HPA)轴功能亢进假说，再到受体假说等，从不同的角度对抑郁症的发病机制进行了解释，但均不能全面彻底的阐明疾病的本质。

临床较为有效的抗抑郁药，主要有三环和四环类抗抑郁药、单胺氧化酶(MAO)抑制剂和五-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂等。例如，曲唑酮、氟西汀及帕罗西汀为临床常用的有效抑郁症药物，虽然抗抑郁机制不尽相同，但均与5-HT再摄取抑制有关。其中，氟西汀和帕罗西汀均是选择性5-HT再摄取抑制剂，通过抑制突触前膜对5-HT的再摄取来发挥抗抑郁效果。但是，这些药物分别具有各自的副作用。

目前在本领域中，存在着对减少抗抑郁药的副作用的新的疗法的需求。

发明内容

在一个实施方式中，本发明提供了包含曲唑酮与其它抗抑郁药的药物联合制剂。

在另一实施方式中，本发明也提供了使用包含曲唑酮与其它抗抑郁药的药物联合制剂的方法，包括给予所需对象有效量的所述药物联合制剂。

在另一实施方式中，本发明提供了制备包含曲唑酮与其它抗抑郁药的药物联合制剂的方法，包括将有效量的曲唑酮与其它抗抑郁药混合或组合在一起。

在又一实施方式中，本发明进一步提供了包含曲唑酮与其它抗抑郁药的药物联合制剂在制备用于治疗抑郁症的药物中的应用。

在进一步的实施方式中，本发明也提供了曲唑酮在制备用于与其它抗抑郁药联合治疗抑郁症的药物中的应用。

在又一实施方式中，本发明还提供了其它抗抑郁药在制备用于与曲唑酮联合治疗抑郁症的药物中的应用。

在再一实施方式中，本发明提供了包含曲唑酮、其它抗抑郁药和说明书的药盒。在一个实施方式中，药盒还可以包括施用药物所需的工具，所述工具可以是注射器、插管等。

在本发明的各种实施方式中，曲唑酮和其它抗抑郁药可以在一个制剂中。例如，本发明的联合制剂可以是包含曲唑酮、其它抗抑郁药和药学上可接受的载体的组合物(混合物)。曲唑酮和其它抗抑郁药也可以是单独的制剂，例如，它们可以分别为商业可得的制剂。在这种情况下，本发明的联合制剂是曲唑酮制剂和其它抗抑郁药制剂的组合。

在本发明的各种实施方式中，所述其它抗抑郁药包括多种抗抑郁药，其中包括选择性五羟色胺再摄取抑制剂、去甲肾上腺素和特定五羟色胺再摄取抑制剂、和五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，包括：氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、S-异构体依地普仑、氟伏沙明、米氮平、文法拉辛、米那普仑、度洛西汀等，但不限于这些药物。在一个具体实施方式中，其它抗抑郁药是氟西汀；在另一具体实施方式中，其它抗抑郁药是帕罗西汀。事实上，认为本发明精神范围内的所有抗抑郁药都包含在本发明范围内。

在本发明的各种实施方式中所提及的各种药物包含其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、衍生物、类似物等。

在本发明的各种实施方式中，曲唑酮与其它抗抑郁药可以以任何有效量应用，包括它们目前在临床上的单方剂量。例如，曲唑酮的剂量可以是2-200mg、5-100mg、50-200mg、25mg等，可以每日给予1至3次。氟西汀的剂量可以是2-200mg、2-100mg。考虑到对象的体重、年龄、一般状态和疾病的严重程度，以及给药途径和剂型，实施者可以改变所述有效量。

在本发明的各种实施方式中，当所述联合制剂为组合物时，其可以是任何剂型，包括但不限于口服固体制剂，如片剂、胶囊、液体剂、注射剂、输液剂、丸剂、颗粒剂、散剂或膜剂等。当所述联合制剂为曲唑酮与其它抗抑郁药的组合时，其中的曲唑酮与其它抗抑郁药可以分别为任何剂型，包括但不限于口服固体制剂，如片剂、胶囊、液体剂、注射剂、输液剂、丸剂、颗粒剂、散剂或膜剂等。

在本发明的各种实施方式中，上述组合物、曲唑酮和其它抗抑郁药可以以任何药学上可接受的途径应用。包括但不限于：经口应用和胃肠外应用，例如透皮、静脉内、肌内、经鼻、直肠内等。优选口服。

在本发明的各种实施方式中，曲唑酮与其它抗抑郁药可以以任何可接受的顺序应用。在一个实施方式中，曲唑酮与其它抗抑郁药可以同时应用。在另一实施方式中，曲唑酮与其它抗抑郁药也可以分开应用，例如，在应用曲唑酮之前或之后应用其它抗抑郁药。

定义

下面的定义对本发明中的一些术语进行解释。但是，本领域技术人员应该理解，在本发明的精神内的定义也适用于本文，而不限于这些解释。

“曲唑酮”包含曲唑酮及其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、类似物和衍生物等，尤其是盐酸曲唑酮。盐酸曲唑酮的化学式如下：

盐酸曲唑酮属三唑吡啶类抗抑郁药。其对于人体的抗抑郁确切机制目前还没有完全阐明，但一般认为在治疗剂量下，其抗忧郁的药理作用在于选择性地抑制了5-羟色胺(5-HT)的再吸收，并可有微弱的阻止去甲肾上腺素重吸收的作用，但对多巴胺、组胺和乙酰胆碱无作用，亦不抑制脑内单胺氧化酶(MAO)的活性。盐酸曲唑酮同时对5-HT的前体5-羟色胺酸所诱发的行为改变有加强作用，其抗抑郁作用相似于三环类和单胺氧化酶抑制剂(MAOI)，但对心血管系统毒性小，较适用于老年或伴有心血管疾病的病人。本品还具有中枢镇静作用和轻微的肌肉松驰作用，但无抗痉挛和中枢兴奋作用。其能引起血压下降，作用与剂量有关。

“氟西汀”包含氟西汀及其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、类似物和衍生物等，尤其是盐酸氟西汀。盐酸氟西汀的化学式如下：

盐酸氟西汀是一种选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，其能有效地抑制神经元从突触间隙中摄取5-羟色胺，增加间隙中可供实际利用的这种神经递质，从而改善情感状态，治疗抑郁性精神障碍。

“抑郁症”是指抑郁症和相关病症，包括其中抗抑郁药对对象的行为和精神功能具有有益作用的病症。

“联合制剂”是指一种以上药物的组合，所述药物可以为混合形式，也可以是分开的形式。

“对象”是指所有生物体，包括但不限于哺乳动物，例如人类。

“性功能障碍”是指正常性反应模式的紊乱或改变。其中包括与雄性对象的勃起以及雄性或雌性对象的性需求和性反射有关的疾病。例如性冲动下降、勃起功能障碍等。

不限于下述理由，本发明在于发现：其它抗抑郁药——包括氟西汀——主要用于治疗抑郁症精神障碍，但有失眠、焦虑等不良反应，导致病人的依从性差而影响疗效；而盐酸曲唑酮可以治疗伴有抑郁症状的焦虑症，特别适合治疗具有失眠、多梦、早起、不能深睡眠而带抑郁的病人，同时具有增加性功能的作用。但首次大剂量使用，可致患者头晕的副作用。两药合用，可有效克服患者服用其它抗抑郁药——包括氟西汀引起的失眠与焦虑；另外，一般抑郁症患者都具有不同程度的失眠、焦虑及性功能障碍，而曲唑酮具有镇静、抗焦虑及增加性功能的作用，两药合用起协同作用。

具体实施方式

联合制剂配制

处方1

处方2

处方3

处方4

配制过程

盐酸曲唑酮过80目筛，盐酸氟西汀过100目筛，乳糖、羧甲淀粉钠过80目筛，淀粉过100目筛，硬脂酸镁过40目筛。盐酸氟西汀与乳糖混合均匀(A)，A和盐酸曲唑酮再和淀粉混合均匀，用8％淀粉浆制粒，50度烘箱干燥，20目筛整粒，Ф8mm冲压片。

作用效果研究

对抗抑郁药曲唑酮与氟西汀、帕罗西汀联合应用对抗抑郁和镇静催眠作用的影响进行研究。其中，对这三种药物进行单用和联合应用，比较其对抗抑郁作用和镇静催眠作用的影响。方法：曲唑酮与氟西汀、帕罗西汀联合应用和三药单独应用后，采用悬尾、强迫游泳实验比较抗抑郁作用差异，并测定强迫游泳小鼠脑内NO和MAO-A的含量；采用戊巴比妥阈下剂量观察氟西汀、曲唑酮单用及联合应用对协同催眠作用的不同。结果：曲唑酮与氟西汀、帕罗西汀联合应用后，小鼠强迫游泳及悬尾实验的不动时间均比三药单独用药显著缩短，且与帕罗西汀联用效果尤佳；联合应用后脑内NO含量降低更为明显，且呈剂量依赖性，而脑内MAO-A活力均无显著性改变；氟西汀、曲唑酮均增加阈下剂量戊巴比妥入睡小鼠只数，显著缩短入睡潜伏期，延长睡眠时间，其中以曲唑酮作用最强。两药合用，镇静催眠协同作用强于氟西汀，但弱于曲唑酮。结论：曲唑酮与氟西汀、帕罗西汀联合应用，抗抑郁作用增强，即使各减为2/3剂量，其作用仍优于单独用药。而曲唑酮与氟西汀联用时副作用有减轻的趋势。

具体实施方式如下：

1.材料

1.1药物与试剂

盐酸曲唑酮(常州华生制药有限公司产品，批号70108005)；盐酸氟西汀(常州华生制药有限公司产品，批号Y0803001)；盐酸帕罗西汀片(浙江华海药业股份有限公司产品，批号900808008)；NO试剂盒、马斯亮兰试剂盒购于南京建成生物制品研究所；其它试剂均为国产分析纯试剂。

1.2实验动物

ICR小鼠，雄性，体重18-22g，购于浙江省实验动物中心(合格证号：scxk(浙)2003-0001)。动物随机分组分笼饲养，保持昼夜节律，室温22±1℃，食水自由。

1.3仪器与设备

HH-24数显恒温水浴锅(常州国华电器有限公司)；台式高速离心机(美国Sigma公司)；DG3022A型酶联免疫检测仪(南京华东电子管厂)；96孔培养板(Costar，USA)；FSH-2可调高速匀浆机(江苏金坛荣华仪器制造有限公司)；BS 110S型电子天平(Sartorius，德国)；玻璃圆筒(高20cm，直径14cm，海门玻璃仪器厂)；小鼠开野实验装置(直径30cm，高20cm，底部19等分，自制)。

2.方法

2.1动物分组及给药

强迫游泳、悬尾实验小鼠随机分为8组：空白组(Control)、曲唑酮组(TRA，40mg·kg^-1)、氟西汀组(FLU，12mg·kg^-1)、帕罗西汀组(PAR，12mg·kg^-1)、曲唑酮+氟西汀组(全剂量，40mg·kg^-1+12mg·kg^-1)、曲唑酮+氟西汀组(2/3全剂量，26mg·kg^-1+8mg·kg^-1)、曲唑酮+帕罗西汀组(全剂量，40mg·kg^-1+12mg·kg^-1)、曲唑酮+帕罗西汀组(2/3全剂量，26mg·kg^-1+8mg·kg^-1)。

戊巴比妥阈下催眠、开野实验小鼠随机分为5组：空白组、曲唑酮组(40mg·kg^-1)、氟西汀组(12mg·kg^-1)、曲唑酮+氟西汀组(全剂量，40mg·kg^-1+12mg·kg^-1)、曲唑酮+氟西汀组(2/3全剂量，26mg·kg^-1+8mg·kg^-1)。

小鼠每组12只，各组每日上午8时灌胃给药1次，连续7天，空白组给予等容积生理盐水。末次给药30分钟(min)后，进行实验。

2.2行为绝望模型

2.2.1悬尾实验

参照Steru等^[1]的方法，将小鼠尾端2厘米(cm)的部位贴在一根水平木棍上，使动物成倒挂状态，其头部离台面约15cm，用板隔开相邻动物的视线。

判断标准：小鼠被动悬挂期间，无任何活动时，定为不动状态。观察6min，比较各组小鼠在后4min内累计不动时间。

2.2.2强迫游泳实验

参照Porsolt等^[2]的方法，将小鼠置于水深10cm、水温25℃的玻璃圆筒中，观察6min，比较各组小鼠在后4min内的累计不动时间。

判断标准：小鼠漂浮在水面，不努力爬出圆筒，仅做一些必须保持其头部在水面的动作。观察6min，比较各组小鼠在后4min内累计不动时间。

2.3脑内NO、MAO-A含量的测定

小鼠强迫游泳实验结束后立即处死，冰台上迅速分离全脑，准确称取重量，按重量体积比加入磷酸盐缓冲液(pH 7.4)制备成10％的组织匀浆。

2.3.1脑内NO含量测定

组织匀浆2000rpm/min，离心10min，取上清液，严格按NO试剂盒测定说明进行操作，并用考马斯亮兰测定法测定组织中的蛋白含量。

2.3.2脑内MAO-A含量测定

组织匀浆在4℃离心(600×g)10min。弃沉淀，取上清液，4℃离心(15000×g)10min，取沉淀用生理盐水悬浮后，在4℃离心(15000×g)10min，沉淀为重线粒体。将重线粒体稀释至1g/L，作为MAO-A酶原。

取制备的MAO-A酶原200微升(μL)，加入磷酸盐缓冲液(pH 7.4)600μL，37℃恒温水浴振荡20min后，加入200μL底物0.02mol/L的5-HT，40min后加入200μL 1mol/L的HCl终止反应。空白管在保温之前加入200μL1mol/L的HCl。各管分别加3ml乙酸丁酷(提取5-HT产物)振荡1min，4℃放置24h，紫外分光光度计下在242nm、280nm下测光密度值。

定义：酶活力以每毫克组织蛋白的37℃、1h内产生0.01个光密度为一个活力单位，即U/h/mgprot。

公式：MAO-A活力＝测定管光密度÷0.01÷2/3h÷200μL中蛋白毫克(mg)数。

2.4开野实验

参照Archer J等^[3]方法，将动物置于小鼠开阔箱。比较各组小鼠2min内水平得分(穿格次数)、垂直得分(小鼠两前爪腾空或攀附箱壁次数)。

2.5戊巴比妥阈下剂量催眠实验

各组动物腹腔注射戊巴比妥阈下剂量27mg/kg(90％-100％小鼠翻正反射不消失的最大剂量)，观察并记录给予戊巴比妥后30min内各组小鼠入睡的只数(以15min内翻正反射消失达1min以上者为入睡)，并记录入睡小鼠的入睡潜伏期(从注射戊巴比妥开始到翻正反射消失，未入睡小鼠睡眠潜伏期以30min计)以及睡眠时间(从翻正反射消失到翻正反射恢复)。

2.6数据统计

各组数据均以均数±标准差(mean±SD)表示，采用方差齐性检验，组间比较采用t检验。

3.结果

3.1对小鼠悬尾不动时间的影响

结果见表1，与空白组相比，曲唑酮与氟西汀、帕罗西汀联合应用组及三药单用组均能显著缩短不动时间，其中三药单用组间相比没有明显差异，以帕罗西汀的效果最强。联合用药组不动时间比单用组明显缩短，且呈剂量依赖性，其中曲唑酮与帕罗西汀联用效果尤佳。

表1小鼠悬尾试验中对不动时间的影响。(均值±SD，n＝12)

^*P＜0.05，^**P＜0.01，^***P＜0.001，比空白；

P＜0.05，P＜0.01，比TRA；

^#P＜0.05，^##P＜0.01，比FLU；^△P＜0.05，比PAR。

3.2对小鼠强迫游泳不动时间的影响

结果见表2，与空白组相比，三药单用组均能显著缩短不动时间，其作用相比无明显差异。曲唑酮与氟西汀、帕罗西汀联合应用组的不动时间比单用组显著缩短，以曲唑酮与帕罗西汀联用效果最好。

3.3对强迫游泳后小鼠脑内NO、MAO-A含量的影响

3.3.1对脑内NO含量的影响

结果见表3，与空白组相比，各给药组小鼠脑内NO含量明显减少。曲唑酮与氟西汀或帕罗西汀联合用药后，与曲唑酮单用相比，脑内NO含量均明显减少，且呈剂量依赖性。曲唑酮与氟西汀联合后，与氟西汀单用相比，全剂量组呈显著性差异(P＜0.05)，低剂量组无显著性差异；曲唑酮与帕罗西汀联用时，与帕罗西汀单用相比，同样是全剂量组有显著性差异(P＜0.05)，低剂量组没有显著性差异。各单用组、各联合用药组间无显著性差异。

表2小鼠强迫游泳实验中对不动时间的影响(均值±SD，n＝12)

^*P＜0.05，^**P＜0.01，^***P＜0.001，比空白；

P＜0.05，

P＜0.01，比TRA；

^#P＜0.05，^##P＜0.01，比FLU；^△P＜0.05，比PAR。

表3对强迫游泳实验小鼠脑中NO含量的影响(均值±SD，n＝12)

^*P＜0.05，^**P＜0.01，^***P＜0.001，比空白；P＜0.05，P＜0.01，比TRA；

^#P＜0.05，^##P＜0.01，比FLU；^△P＜0.05，比PAR。

3.3.2对脑内MAO-A活力的影响

结果见表4，各给药组与空白组相比均无显著性差别，各联合用药组有抑制MAO-A活力的趋势。

表4对强迫游泳实验小鼠脑中MAO-A活性的影响(均值±SD，n＝12)

3.4对小鼠自发活动的影响

结果见表5，各组小鼠自发活动与空白组相比没有显著性差别，表明曲唑酮、氟西汀单用或联合应用对小鼠自发活动无明显影响，抗抑郁作用有特异性。

表5对小鼠中开野参数的影响，记录2分钟(均值±SD，n＝12)

3.5对戊巴比妥阈下剂量镇静催眠作用的影响

3.5.1对入睡小鼠只数的影响

结果见表6，各组与空白组相比，入睡小鼠只数明显增加，尤以曲唑酮组最多，且与氟西汀合用后入睡只数较单用氟西汀增多。

表6对睡眠动物数的影响(均值±SD，n＝12)

^*P＜0.05，比空白

3.5.2对入睡小鼠入睡潜伏期及睡眠时间的影响

结果见表7，各给药组与空白组相比入睡潜伏期均显著减少，睡眠时间也显著延长，说明氟西汀、曲唑酮均能协同戊巴比妥的催眠镇静作用，且曲唑酮组与其他各组相比，协同戊巴比妥的催眠作用最强。曲唑酮、氟西汀联合用与单用氟西汀相比，其对戊巴比妥阈下剂量镇静催眠的协同作用增强。

表7对小鼠入睡潜伏期和睡眠时间的影响(均值±SD，n＝12)

^*P＜0.05，^**P＜0.01，^***P＜0.001，比空白；

P＜0.05，

P＜0.01，比TRA；

^#P＜0.05，^##P＜0.01，比FLU。

参考文献

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Claims (10)

1.药物联合制剂，包括曲唑酮与其它抗抑郁药。

2.权利要求1的药物联合制剂，其中所述其它抗抑郁药包括：氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、S-异构体依地普仑、氟伏沙明、米氮平、文法拉辛、米那普仑、度洛西汀等、以及它们药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、类似物、衍生物等。

3.权利要求1的药物联合制剂，其中所述曲唑酮的剂量是2-200mg。

4.权利要求3的药物联合制剂，其中所述曲唑酮的剂量是50-200mg。

5.权利要求3的药物联合制剂，其中所述曲唑酮的剂量是5-100mg。

6.权利要求1-5的药物联合制剂，其为包括曲唑酮和其它抗抑郁药的组合物。

7.权利要求6的药物联合制剂，其进一步包括药学上可接受的载体。

8.权利要求6的药物联合制剂，其为片剂、胶囊、液体剂、注射剂、输液剂、丸剂、颗粒剂、散剂或膜剂。

9.权利要求1-5的药物联合制剂，其为曲唑酮制剂和其它抗抑郁药制剂的组合。

10.权利要求9的药物联合制剂，其中所述曲唑酮制剂和其它抗抑郁药制剂分别为片剂、胶囊、液体剂、注射剂、输液剂、丸剂、颗粒剂、散剂或膜剂。