CN101723931B - 一种合成4-硫代双环[3.1.0]-2-己烯-6-甲酸酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及环丙烷羧酸酯的制备，尤其涉及一种非贵金属催化的温和条件下合成4-硫代双环[3.1.0]-2-己烯-6-甲酸酯的方法。该方法以噻吩与重氮乙酸酯为原料，采用Cu或Co的化合物作催化剂，不含醇羟基，羧酸基，伯、仲氨基的化合物为溶剂，其中按摩尔量计，反应中噻吩用量为重氮乙酸酯的1-200倍，催化剂的用量为重氮乙酸酯的0.0001mol％-100mol％；溶剂体积为噻吩体积的0-50倍，滴加重氮乙酸酯或其溶液到催化剂和噻吩的混合物中并搅拌，反应时间为5min-24h，反应温度为0-120℃，至反应混合物不再放出气体为止，然后蒸出溶剂和过量的噻吩，利用柱层析或减压蒸馏等方法分离得到4-硫代双环[3.1.0]-2-己烯-6-甲酸酯。本发明成本低廉，条件温和，选择性较好，有较高的经济价值。
Description
技术领域
本发明涉及环丙烷羧酸酯的制备，尤其涉及一种非贵金属催化的温和条件下合成4-硫代双环[3.1.0]-2-己烯-6-甲酸酯的方法。
背景技术
谷氨酸受体调控剂(激动剂、拮抗剂)与人类健康密切相关。哺乳动物的大脑皮质皮层锥体细胞以谷氨酸为兴奋递质。老年痴呆症患者的大脑皮质皮层和离皮层的锥体细胞的神经纤维混乱和退化导致神经元受损，功能丧失，出现病症；而传导功能过强，则会产生兴奋性毒性，导致神经元死亡，引起神经退化性疾病。因此，谷氨酸受体调控剂在治疗神经系统疾病中有重要功效。
Monn，J.A.；Valli，M.J.；Massey，S.M.；et al.J.Med.Chem.1999，42(6)，1027-1040；Moher，E.D.；Monn，J.A.；Pedregal-Tercero，C.(Eli Lilly and Company，USA；Collado，Cano Ivan；Blanco-Urgoiti，Jamie Gonzalo).PCT Int.Appl.(2003)，172pp.WO 2003104217 A2 20031218(CN 101084236)及Massey，S.M.；Monn，J.A.；Valli，M.J.(Eli Lilly and Co.，USA)，USP 5688826(1997)中报道了杂环氨基酸化合物1是代谢型谷氨酸II型受体(mGlu2)的激动剂。在小鼠大脑皮层中可有效地、立体选择性地取代代谢型谷氨酸II/III型受体拮抗剂与受体的结合；同时NMDA(N-methyl D-aspartate，N-甲基-D-冬氨酸盐)，AMPA(α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propanoic acid，α-氨基-3-羟基-5-甲基异唑-4-丙酸)等受体对杂环氨基酸化合物1有良好的耐受性，100μM杂环氨基酸化合物1对NMDA，AMPA中离子型谷氨酸识别位点的结合能力没有影响。杂环氨基酸化合物1通过调节受体的功能，可能用于治疗慢性及急性神经衰弱疾病如痉挛、麻木、焦虑、抑郁、呕吐等。因而，杂环氨基酸化合物1可在体外及体内用作探索代谢型谷氨酸受体功能的探针，具有重要的医学价值。
4-硫代双环[3.1.0]-2-己烯-6-甲酸酯(简称噻吩并环丙烷羧酸酯化合物)2是合成化合物1的重要中间体。化合物1和2的结构如下：
利用噻吩与重氮乙酸酯的环丙烷化反应是合成化合物2的最简洁的方法之一。反应需在催化剂的存在下进行。对这一反应，早期文献中采用加热或者光照得到环丙烷化产物，但反应收率低(Steinkopf，W.；Augestad-Jensen，H.Annalen，1922，428，154.)。使用Rh2(OAc)4催化剂的产率为58-71％(Gillespie，R.J.；Porter，A.E.A.J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1979，(11)，2624-2628)。最近，Eli Lilly公司采用1mol％的Rh2(OAc)4催化噻吩与重氮乙酸酯的反应、合成噻吩并环丙烷羧酸酯，70℃反应3h，反应收率为38％。但由于Rh催化剂十分昂贵，导致生产成本过高。
Cu，Co化合物的价格比Rh催化剂便宜得多，Cu化合物是工业生产中应用重氮化合物进行环丙烷化反应的首选低成本催化剂。但对噻吩(呋喃)的环丙烷化反应，其选择性极低。1979年，Porter采用CuCl、CuP(OEt)3I等催化重氮乙酸丁酯与噻吩的环丙烷化反应，使用纯净的重氮乙酸酯进行反应，环丙烷化合物的产率在10-20％；但采用未经纯化的重氮乙酸酯进行反应，产率明显降低。
2005年，Prez采用TpxCu(Tpx)homoscorpionate ligand)催化呋喃与重氮乙酸酯的环丙烷化反应，目标产物的收率为30％左右(Caballero，A.；Daz-Requejo，M.M.；Trofimenko，S.；Belderrain，T.R.；Prez，P.J.J.Org.Chem.，2005，70(15)，6101-6104)；但对以噻吩为底物的反应，未见报道。
目前尚无廉价的、适合于大规模合成4-硫代双环[3.1.0]-2-己烯-6-甲酸酯的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种温和条件下采用低成本催化剂合成4-硫代双环[3.1.0]-2-己烯-6-甲酸酯的方法。
本发明的技术方案是：一种合成4-硫代双环[3.1.0]-2-己烯-6-甲酸酯的方法，以噻吩与重氮乙酸酯为原料，采用Cu或Co的化合物作催化剂，不含醇羟基，羧酸基，伯、仲氨基的化合物为溶剂，其中按摩尔量计，噻吩用量为重氮乙酸酯的1-200倍，催化剂的用量为重氮乙酸酯的0.0001mol％-100mol％，溶剂体积为噻吩体积的0-50倍，反应采取滴加重氮乙酸酯或其溶液到催化剂和噻吩的混合物中并搅拌，反应时间为5min-24h，反应温度为0-120℃，至反应混合物不再放出气体为止，然后蒸出溶剂和过量的噻吩，利用柱层析或减压蒸馏等方法分离得到4-硫代双环[3.1.0]-2-己烯-6-甲酸酯。
所述的重氮乙酸酯的结构为N2CHCO2R，其中R＝CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、C4-C20一级或二级或三级烷基烷基、芳基或取代芳基，这里芳基指苯基、萘基、蒽基或菲基，取代芳基指上述芳基中一个或多H原子被C1-C12烷基、烷氧基或氨基取代的化合物。R也包括C3-C7的环烷基或带取代基的C3-C7非芳香碳环基；R还可以是包括3～6个碳原子和1～2个O或S或N原子组成的杂环烷基。
所述的重氮乙酸酯能够是纯净的重氮乙酸酯，也能够是重氮乙酸酯在二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、沸程30-120℃或其中一部分的石油醚、苯、甲苯、二甲苯、氯代苯、二氯代苯、噻吩或上述任意混合溶剂中的溶液。
所述的Cu或Co化合物催化剂，其结构式为Cu(O3SCF3)2、Cu(ClO4)2·6H2O、[Cu(O3SCF3)2]2C6H6、[Cu(O3SCF3)2]C6H5CH3、CoX2，CuX或CuX2，其中X＝F、Cl、Br、I、BF4、ClO4、CN或O2CR1，其中R1＝CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、C4-C18烷基或H被卤素、硝基或烷氧基取代的一级或二级或三级烷基；
催化剂还包括如下结构的化合物：
其中：M＝Cu或Co，R2、R3＝CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2或C6H11，R4＝R2或C4-C18烷基或H被卤素、硝基或烷氧基取代的一级或二级或三级烷基；
催化剂也能够由下述咪唑盐或咪唑啉盐，在含强碱和MX2的反应体系作用下原位脱质子化、与MX2配位得到，所述的强碱为KOBut、NaOBut、LiBu、NaH、LiN(CHMe2)2或NaN(CHMe2)2，按摩尔比计算，其用量为咪唑盐或咪唑啉盐的0-5倍；
其中：M＝Cu或Co，R2、R3＝CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2或C6H11，R4＝R2或C4-C18烷基或H被卤素、硝基或烷氧基取代的一级或二级或三级烷基；
催化剂也包括如下结构的化合物：
其中：M＝Cu或Co，X＝F、Cl、Br、I、CN或O2CR1，其中R1＝CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、C4-C18烷基或H被卤素、硝基或烷氧基取代的一级或二级或三级烷基，R5、，R6、R7＝F、Cl、Br、I、NO2、CN或R8R9R10N+X-，R8、R9、R10＝H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、苄基、C4-C18烷基或H被卤素、硝基、烷氧基取代的一级或二级或三级烷基。
本发明的有益效果是：采用廉价的铜、钴化合物为催化剂、催化剂易得、成本低廉，环丙烷化反应条件温和、平稳可控，该反应选择性较好，有较高的经济价值，适合实验室、具有高附加值的医药中间体以及大规模工业合成。
具体实施方式
实施例1
给装有滴液漏斗、回流冷凝管的三口烧瓶中加入配体氯化1，3-二(2，6-二异丙基苯基)咪唑盐(0.425g，1.0mmol)、CuCl(0.099g，1.0mmol)和KOC(CH3)3(0.112g，1.0mmol)原位形成催化剂，再加入噻吩(157.5g，1.875mol)，搅拌，加热至回流温度，滴入重氮乙酸乙酯(11.4g，100mmol)的噻吩(157.5g，1.875mol)溶液，反应150min后，蒸出过量的溶剂和噻吩。称残留物重，用内标法分析其中产物含量，产率为31.6％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)6.159(d，J＝5.6Hz，1H).5.880(dd，J＝5.8Hz，2.6Hz，1H)，4.155(q，J＝7.0Hz)，3.500(dd，J＝5.6，1.5Hz)，3.047(dt，J＝7.6，2.8Hz，1H)，1.262(t，J＝7.0Hz，3H)，1.095(t，J＝3.2Hz)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)174.89，127.71，122.85，60.79，38.93.34.03，23.81，14.28；MS(EI，70ev)m/z 170(8)，141(4)，125(6)，97(100)，71(3)，69(3)，53(7).
实施例2
给装有滴液漏斗、回流冷凝管的三口烧瓶中加入氯化1，3-二(2，4，6-三甲基苯基)咪唑盐(0.17g，0.50mmol)、Cu(SO3CF3)2(0.361g，1mmol)和KOC(CH3)3(0.112g，1mmol)原位形成催化剂，再加入噻吩(125.1g，1.49mol)，搅拌，加热至回流温度，滴入重氮乙酸乙酯在二氯甲烷中的溶液(40mL，含重氮乙酸乙酯11.4g，100mmol)，86min滴完，反应10min后，蒸出溶剂和过量的噻吩。称残留物重，用内标法分析其中产物含量，产率为24.5％。
实施例3
给装有滴液漏斗、回流冷凝管的三口烧瓶中加入由1，3-二(2，6-二异丙基苯基)咪唑啉氟硼酸盐(0.0239g，0.050mmol)、CuCl(0.005g，0.050mmol)和KOC(CH3)3(0.0084g，0.075mmol)制得的催化剂，再加入噻吩(53.3g，0.634mol)，搅拌下加热至80℃，滴入重氮乙酸乙酯(2.28g，20mmol)的噻吩(10.7g，0.127mol)溶液，反应24min后，蒸出溶剂和过量的噻吩。称残留物重，用内标法分析其中产物含量，产率为20.6％。
实施例4
给装有滴液漏斗、回流冷凝管的烧瓶中加入一水合乙酸铜(0.099g，0.5mmol)，再加入噻吩(26.6g，0.317mol)，搅拌、加热至60℃，滴入重氮乙酸乙酯(0.67g，5.88mmol)的噻吩(2.934g，0.035mol)溶液，反应25min后，蒸出过量的噻吩。称残留物重，用柱层析法分离其中产物，产率为14.2％。
实施例5
给装有滴液漏斗、回流冷凝管的烧瓶中加入N-丁基邻羟基苯亚胺(0.090g，0.51mmol)，Cu(O2CCH3)2·H2O(0.051g，0.26mmol)，再加入噻吩(56.59g，0.674mol)，搅拌、加热至回流温度，滴入重氮乙酸丁酯(2.86g，25.1mmol)在噻吩(4.91g，0.058mol)中的溶液，反应30min后，通过蒸馏蒸出过量的噻吩并分离出产物，产率12.1％。
实施例6
给装有滴液漏斗、回流冷凝管的烧瓶中加入Co(O2CCH3)2·4H2O催化剂(0.025g，0.10mmol)，再加入噻吩(56.59g，0.67mol)，搅拌、加热至回流温度，滴入重氮乙酸乙酯(2.40g，21.1mmol)在20mL二氯甲烷中的溶液，反应4h后，蒸出过量的噻吩。称残留物重，用柱层析法分离其中产物，产率14.1％。
Claims (1)
1.一种合成4-硫代双环[3.1.0]-2-己烯-6-甲酸酯的方法，其特征在于，4-硫代双环[3.1.0]-2-己烯-6-甲酸酯的结构为：
该方法以噻吩与重氮乙酸酯为原料，采用Cu或Co的化合物作催化剂，不含醇羟基，羧酸基，伯、仲氨基的化合物为溶剂，其中按摩尔量计，噻吩用量为重氮乙酸酯的1-200倍，催化剂的用量为重氮乙酸酯的0.0001mol％-100mol％，溶剂体积为噻吩体积的0-50倍，反应采取滴加重氮乙酸酯或其溶液到催化剂和噻吩的混合物中并搅拌，反应时间为5min-24h，反应温度为0-120℃，至反应混合物不再放出气体为止，然后蒸出溶剂和过量的噻吩，利用柱层析或减压蒸馏的方法分离得到4-硫代双环[3.1.0]-2-己烯-6-甲酸酯；
所述的重氮乙酸酯的结构为N2CHCO2R，其中R＝CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、C4-C20一级或二级或三级烷基、芳基或取代芳基；这里芳基指苯基、萘基、蒽基或菲基；取代芳基指上述芳基中一个或多H原子被C1-C12烷基、烷氧基或氨基取代的化合物；R为C3-C7的环烷基或带取代基的C3-C7非芳香碳环基；R或者是3～6个碳原子和1～2个O或S或N原子组成的杂环烷基；
所述的重氮乙酸酯能够是纯净的重氮乙酸酯，也能够是重氮乙酸酯在二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、沸程30-120℃或其中一部分的石油醚、苯、甲苯、二甲苯、氯代苯、二氯代苯、噻吩或上述任意混合溶剂中的溶液；
所述的Cu或Co化合物催化剂，第一组结构式为Cu(O3SCF3)2、Cu(ClO4)26H2O、[Cu(O3SCF3)2]2C6H6、[Cu(O3SCF3)2]C6H5CH3、CoX2，CuX或CuX2，其中X＝F、Cl、Br、I、BF4、ClO4、CN或O2CR1，R1＝CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、C4-C18烷基或H被卤素或硝基取代的一级或二级或三级烷基；
第二组催化剂的结构式为：
其中：M＝Cu或Co，X＝F、Cl、Br、I、BF4、ClO4、CN或O2CR1，R1＝ CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、C4-C18烷基或H被卤素或硝基取代的一级或二级或三级烷基，R2、R3＝CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2或C6H11，R4＝R2或C4-C18烷基或H被卤素或硝基取代的一级或二级或三级烷基；
第三组催化剂是由下述咪唑盐或咪唑啉盐，在含强碱和MX2的反应体系作用下原位脱质子化、与MX2配位得到，所述的强碱为KOBut、NaOBut、LiBu、NaH、LiN(CHMe2)2或NaN(CHMe2)2，按摩尔比计算，其用量为咪唑盐或咪唑啉盐的0-5倍；
其中：M＝Cu或Co，X＝F、Cl、Br、I、BF4、ClO4、CN或O2CR1，R1＝ CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、C4-C18烷基或H被卤素或硝基取代的一级或二级或三级烷基，R2、R3＝CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2或C6H11，R4＝R2或C4-C18烷基或H被卤素或硝基取代的一级或二级或三级烷基；
第四组催化剂的结构式为：
其中：M＝Cu或Co，X＝F、Cl、Br、I、CN或O2CR1，R1CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、C4-C18烷基或H被卤素或硝基取代的一级或二级或三级烷基，R5、，R6、R7＝F、Cl、Br、I、NO2、CN或R8R9R10N+X-，R8、R9、R10＝H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、苄基、C4-C18烷基或H被卤素或硝基取代的一级或二级或三级烷基。
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| Roger J. Gillespie.The reaction of diazoalkanes with thiophen.《Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 》.1979,(第11期),2624-2628. * |
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