CN101697966B - 蓬莪术环二烯在制备治疗由病毒引起的疾病的药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及蓬莪术环二烯在制药领域中的新用途，具体涉及蓬莪术环二烯在制备治疗由疱疹病毒、流感病毒、乙型肝炎病毒引起的疾病的药物中的应用。

Description

蓬莪术环二烯在制备治疗由病毒引起的疾病的药物中的应用
本申请是申请号为200710004543.0，申请日为2007年1月8日，公开日为2008年7月16日、发明名称为“蓬莪术环二烯在制备治疗肿瘤疾病和由病毒引起的疾病的药物中的应用”的专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及蓬莪术环二烯在制药领域中的新用途，具体涉及蓬莪术环二烯在制备治疗由病毒引起的疾病的药物中的应用。
背景技术
蓬莪术环二烯(furanodiene)的化学结构最早是由日本的Hikino，H.等人于1968年报道的，其化学名称为：(5E，9Z)-3，6，10-三甲基-4，7，8，11-四氢化芳癸并[b]呋喃，英文化学名称为：Cyclodeca[b]furan，4，7，8，11-tetrahydro-3，6，10-trimethyl-(5E，9Z)。
化学结构式为：
Figure G2009102050790D00011
分子式为：C15H20O    分子量为：216.15
本品的理化性质：白色结晶性粉末。无臭，无味，在无水乙醇，丙酮，氯仿中易溶，难溶于水。
蓬莪术环二烯是存在于姜科植物蓬莪术(Curcuma zedoaria(Berg)Rose)中的一种天然成分。从蓬莪术根茎中提取的挥发油称为莪术油，用莪术油制成的制剂用于治疗早期宫颈癌有较好疗效。临床上莪术油葡萄糖注射液还可用于治疗小儿病毒性肺炎。据报道，莪术油中的有效成分有莪术醇、莪术酮、莪术烯醇、莪术二酮、α-榄香烯，β-榄香烯和γ-榄香烯油，未见报道蓬莪术环二烯有抗肿瘤或抗病毒活性。莪术提取物经过多次硅胶柱层析分离，可以得到纯度较高的蓬莪术环二烯。
发明内容
本发明的目的是提供蓬莪术环二烯在制备治疗由病毒引起的疾病的药物中的应用，即在制药中的新应用。
本发明还涉及蓬莪术环二烯在制备治疗由疱疹病毒、流感病毒、乙型肝炎病毒引起的疾病的药物中的应用。
适合本发明的口服制剂包括片剂(普通片、含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、肠溶片等)；胶囊剂(硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊等)；丸剂(滴丸、糖丸、小丸)；口服液体制剂(糖浆剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、合剂、露剂或茶剂)；颗粒剂(混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒等)或散剂等。
适合本发明的外用制剂选自栓剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂、膜剂、凝胶剂、贴剂、胶剂、贴膏剂、膏药、软膏剂、搽剂、洗剂、涂抹剂或凝膏剂等制剂。
口服制剂或外用制剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅限于填充剂或稀释剂、润滑剂或助流剂或抗粘着剂、分散剂、湿润剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂等。粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、纤维素及其衍生物、明胶浆、淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮，优选的纤维素衍生物为微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素；填充剂，例如乳糖、糖粉、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、无机钙盐、山梨醇或甘氨酸，优选无机钙盐为硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、沉降碳酸钙；润滑剂，例如微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、氢氧化铝、硼酸、氢化植物油、聚乙二醇；崩解剂，例如淀粉及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素，优选的淀粉衍生物为羧甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、改良淀粉、羟丙基淀粉、玉米淀粉；湿润剂，例如十二烷基硫酸钠、水或醇等。
所述注射用制剂的常用赋形剂或辅料包括但不仅限于：抗氧剂，例如硫代硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、二丁基苯酸或焦亚硫酸钠等；抑菌剂，例如0.5％苯酚、0.3％甲酚、0.5％三氯叔丁醇；pH调节剂，例如氢氧化钾(钠)、枸橼酸钠及缓冲剂磷酸二氧钠和磷酸氢二钠；乳化剂，例如聚山梨酯-80、没酸山梨坦、普流罗尼克F-68，卵磷酯、豆磷脂；增溶剂，例如吐温-80、甘油等。
制备蓬莪术环二烯注射液
取注射用植物油(茶油，大豆油等)1000ml，在150℃干热灭菌1小时，放冷至25℃，取出部分油液加入1g蓬莪术环二烯，搅拌使溶解，最后添加溶媒至全量，用干燥的6号垂溶漏斗过滤，灌封于1ml干燥的灭菌安瓿中，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，制成每支安瓿1ml含蓬莪术环二烯1mg的注射液。
制备蓬莪术环二烯乳注射液
先将磷脂溶解在大豆油中，加入主药蓬莪术环二烯，搅拌使其溶解，再加入油酸搅拌均匀后，孔径0.22μm的微孔滤膜过滤备用，加入注射用水至处方量，均浆机制成初乳，通过匀质机使达到乳剂粒径大小。通过孔径0.22μm的微孔滤膜进行无菌过滤，最后灌封于1ml的干燥的灭菌安瓿中。制成每支安瓿1ml含蓬莪术环二烯10mg的乳剂注射液。
制备蓬莪术环二烯口服乳
先将磷脂溶解在大豆油中，加入主药蓬莪术环二烯，搅拌使其溶解，再加入油酸搅拌均匀后，孔径0.22μm的微孔滤膜过滤备用，加入注射用水至处方量，均浆机制成初乳，通过匀质机使达到乳剂粒径大小。通过孔径0.22μm的微孔滤膜进行无菌过滤，最后灌装到20ml的干燥的灭菌玻璃瓶中，加塞，扎盖。制成每1ml含蓬莪术环二烯20mg的供口服的乳剂。
制备蓬莪术环二烯混悬口服液
称取处方量的蓬莪术环二烯，加入处方量的吐温80，再加入0.5％CMC-Na水溶液(即：羧甲基纤维素钠水溶液)至处方量，再用超声粉碎机超声15分钟，至达到混悬液的要求。最后灌装到20ml的干燥的灭菌玻璃瓶中，加塞，扎盖。制成每1ml含蓬莪术环二烯200mg的供口服的混悬液。
为了更好地了解本发明的实质，以下将蓬莪术环二烯的药理毒理试验及结果来说明其在制药领域中的新用途。
1、蓬莪术环二烯的动物药代动力学试验
本试验选用SD大鼠进行药动学研究，采用高效液相色谱法检测蓬莪术环二烯在体内的血药浓度动态变化，以化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则(CDE)为实验依据，并以中国药理学会3P87程序在电脑上拟合曲线，计算药动学参数。
实验结果见图：
实验结论：按主药蓬莪术环二烯进行计算，
绝对生物利用度F＝53.73％
t1/2＝696.6～805.8min
2、蓬莪术环二烯的急性毒性试验
小鼠试验：
NIH小鼠分别皮下注射(sc)蓬莪术环二烯注射液与口服灌胃蓬莪术环二烯乳剂溶液，各设5个剂量组，每组10只(雌雄各半)，观察14天内的死亡数，按Bliss氏法计算LD50。结果分别为：皮下注射LD50＝584mg/kg；口服灌胃LD50＝965mg/kg。
3、蓬莪术环二烯对多种病毒的体外抑制作用
1)蓬莪术环二烯抗疱疹病毒I、II型筛选实验
测试项目：抗疱疹病毒I、II型(HSV-I、II)活性筛选实验
测试原理：以Vero(非洲绿猴肾)细胞为病毒宿主，测定样品抑制疱疹病毒I、II型引起Vero细胞病变程度。
测试材料和方法：
①.病毒株：HSV-I，VR733株；HSV-II，SAV株；均由ATCC提供。
②.样品处理：样品临用前溶于DMSO配成适当浓度，检测时用培养液作3倍稀释，共8个稀释度。
③.阳性对照药：无环鸟苷(ACV)，由湖北科益制药厂生产。
④.测试方法：Vero细胞种96孔培养板，24小时后分别感染疱疹病毒I型10-3(50倍TCID50感染量、疱疹病毒II型10-4(17倍TCID50感染量)，吸附2小时，弃病毒液，按以上稀释度加入样品及阳性对照药，同时设细胞对照孔和病毒对照孔，48小时观察细胞病变程度(CPE)，用Reed-Muench法分别计算样品对疱疹病毒I、II型的半数抑制浓度(IC50)。
测试结果见表一：
表一、蓬莪术环二烯抗疱疹病毒I、II型的实验研究
Figure G2009102050790D00041
注：TC50：半数有毒浓度；IC50：对病毒半数抑制浓度；SI：选择指数，SI＝TC50/IC50。
结论：样品蓬莪术环二烯在Vero细胞上初筛结果显示有抗疱疹病毒I型活性；有抗疱疹病毒II型活性。
2)蓬莪术环二烯抗流感甲、乙型病毒筛选实验
测试项目：抗流感甲3型病毒90-15株和乙型病毒B/97-13株抑制作用活性筛选。
测试原理：以MDCK(狗肾)细胞为病毒宿主，测定样品抑制流感病毒甲型和乙型病毒引起MDCK细胞病变程度。
测试材料和方法：
①.病毒株：甲3型病毒90-15株，乙型病毒B/97-13株
②.样品处理：样品临用前溶于DMSO配成适当浓度，检测时用培养液作2倍稀释，共8个稀释度。
③.阳性对照药：利巴韦林(RBV)，由湖北科益制药厂生产。
④.测试方法：MDCK细胞种96孔培养板，24小时后感染A/济防/90-15株10和B/97-13株10-2，吸附3小时，弃病毒液，按以上稀释度加入样品及阳性对照药，同时设细胞对照孔和病毒对照孔，30小时观察细胞病变程度(CPE)，用Reed-Muench法分别计算样品对流感病毒甲型和乙型的半数抑制浓度(IC50)。
测试结果见表二：
表二、蓬莪术环二烯抗流感甲、乙型病毒的体外实验研究
Figure G2009102050790D00051
结论：样品蓬莪术环二烯在Vero细胞上初筛结果显示有抗流感甲、乙型病毒活性。
3)蓬莪术环二烯抗乙型肝炎病毒筛选实验
测试项目：抗乙型肝炎病毒活性筛选
测试原理：以2.2.15细胞为乙型肝炎病毒载体，测定样品抑制乙型肝炎病毒进行DNA复制和产生HBsAg、HBeAg的能力。
测试材料和方法：
①.细胞株：2.2.15细胞；由本室保存。
②.样品处理：样品临用前溶于DMSO配成适当浓度，检测时用培养液作3倍稀释，共8个稀释度。
③.阳性对照药：拉米夫定(3TC)，由葛兰素威康公司生产。
④.主要试剂：乙肝病毒e抗原及s抗原放免检测试剂盒，北京北方生物技术研究所提供；α32PdCTP，中国福瑞生物工程有限公司提供；
⑤.测试方法：2.2.15细胞种96孔培养板，36小时后按以上稀释度分别加入样品及阳性对照药，同时设细胞对照孔，加药后96小时后分别更换含不同稀释浓度样品的培养液，于加药后第8天分别收集细胞上清及2.2.15细胞，采用RIA法检测细胞上清中HBsAg、HBeAg的分泌量，点杂交的方法检测细胞中HBV DNA复制程度，分别计算IC50及SI。
测试结果见表三：
表三、蓬莪术环二烯抗乙型肝炎病毒的体外实验研究
Figure G2009102050790D00061
注：表中“-”表示样品在最大无毒剂量无抗病毒活性。
结论：样品蓬莪术环二烯对2.2.15细胞的HBV DNA复制有抑制作用，IC50为：56.57ng/ml；SI为：6.25。其IC50远远低于阳性对照药拉米夫定的IC50值(81.18μg/ml)。
附图说明
图：蓬莪术环二烯静脉注射和口服灌胃药代动力学数据图
具体实施方式：
下面将描述本发明的实施例，但本发明的内容并不局限于此。
实施例1  蓬莪术环二烯的制备
取蓬莪术干燥的根茎1kg，切块粉碎后通过水蒸汽蒸馏装置进行蒸馏，共得到185g油水混合物，用乙醚及石油醚进行萃取，分离油层，弃取水层，并浓缩，得到莪术挥发油16.5g，用硅胶柱进行分离，石油醚洗脱，每瓶100ml收集，合并26～42组分，抽去溶剂，得到黄色晶体8.6g，再上硅胶柱分离，石油醚洗脱，每瓶30ml，合并16～28组分，抽去溶剂，得到白色结晶3.7g，HPLC分析该样品的纯度达到99.7％，高分辨质谱分析正离子检测表明样品的准分子离子峰[M+H]+为217.1583，推断其分子量为216.1505，检元素匹配，其元素组成为C15H20O，误差小于5ppm，即表明该样品的分子式为C15H20O。核磁共振检测显示，在δ7.228ppm，δ4.996ppm，δ4.691ppm，δ3.378ppm，δ3.107ppm，δ2.211ppm，δ2.104ppm，δ1.874ppm，δ1.760ppm，δ1.559ppm，δ1.200ppm处有吸收组峰，通过详细归属解析，证明该分离物为蓬莪术环二烯。
实施例2  蓬莪术环二烯注射液
处方：蓬莪术环二烯1g，注射用植物油(茶油，大豆油等)加至1000ml
制备工艺：：取注射用植物油，在150℃干热灭菌1小时，放冷至50℃，取出部分油液加入蓬莪术环二烯，搅拌使溶解，最后添加溶媒至全量。用干燥的6号垂熔玻璃漏斗过滤，灌封于1ml干燥的灭菌安瓿中，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，制成每支安瓿1ml含蓬莪术环二烯1mg的注射液。
用法用量：肌肉注射，每次0.5～1ml。
实施例3  蓬莪术环二烯乳注射液
处方：蓬莪术环二烯   1g
大豆油         15g
磷脂           7.5g
油酸           1.47g
注射用水       适量
共计           100ml
制备工艺：先将磷脂溶解在大豆油中，加入主药蓬莪术环二烯，搅拌使其溶解，再加入油酸搅拌均匀后，孔径0.22μm的微孔滤膜过滤备用，加入注射用水至处方量，均浆机制成初乳，通过匀质机使达到乳剂粒径大小。通过孔径0.22μm的微孔滤膜进行无菌过滤，最后灌封于1ml的干燥的灭菌安瓿中。制成每支安瓿1ml含蓬莪术环二烯10mg的乳剂注射液。
用法用量：静脉注射，0.5～1ml.
实施例4  蓬莪术环二烯口服乳
处方：蓬莪术环二烯    2g
大豆油          20g
磷脂            12g
油酸            1.85g
注射用水        适量
共计            100ml
制备工艺：先将磷脂溶解在大豆油中，加入主药蓬莪术环二烯，搅拌使其溶解，再加入油酸搅拌均匀后，孔径0.22μm的微孔滤膜过滤备用，加入注射用水至处方量，均浆机制成初乳，通过匀质机使达到乳剂粒径大小。通过孔径0.22μm的微孔滤膜进行无菌过滤，最后灌装到20ml的干燥的灭菌玻璃瓶中，加塞，扎盖。制成每1ml含蓬莪术环二烯20mg的供口服的乳剂。
用法用量：口服，每次5～10ml.
实施例5  制备蓬莪术环二烯混悬口服液
处方：蓬莪术环二烯       20g
吐温80             0.5ml
0.5％CMC-Na水溶液  适量
共计               100ml
制备工艺：称取处方量的蓬莪术环二烯，加入处方量的吐温80，再加入0.5％CMC-Na水溶液(即：羧甲基纤维素钠水溶液)至处方量，再用超声粉碎机超声15分钟，至达到混悬液的要求。最后灌装到20ml的干燥的灭菌玻璃瓶中，加塞，扎盖。制成每1ml含蓬莪术环二烯200mg的供口服的混悬液。
用法用量：口服，每次5～10ml.
实施例6  制备蓬莪术环二烯片
处方：
蓬莪术环二烯           100g
微晶纤维素             80g
羧甲基淀粉钠           10g
微粉硅胶        1g
滑石粉          2g
10％淀粉浆      适量
共计            1000片
制备工艺：称取处方量的蓬莪术环二烯、微晶纤维素及一半处方量的羧甲基淀粉钠，混合，过80目筛三次充分混匀。原辅料混匀后加入10％的淀粉浆适量，制成干湿适宜的软材，18目筛制粒，40～50℃烘干。用20目筛整粒。将处方量的微粉硅胶、滑石粉及一半处方量的羧甲基淀粉钠加入颗粒中，充分混匀，压片即得。每片含蓬莪术环二烯100mg。
实施例7  制备蓬莪术环二烯胶囊
处方：
蓬莪术环二烯          100g
微晶纤维素            80g
羧甲基淀粉钠          10g
10％淀粉浆            适量
共计                  1000粒
制备工艺：称取处方量的蓬莪术环二烯、微晶纤维素及羧甲基淀粉钠，混合，过80目筛三次充分混匀。原辅料混匀后加入10％的淀粉浆适量，制成干湿适宜的软材，18目筛制粒，40～50℃烘干。用20目筛整粒。将颗粒均匀的装入胶囊壳中，共装1000粒。包装即得。
每粒含蓬莪术环二烯100mg。

Claims (6)

1.蓬莪术环二烯在制备治疗由病毒引起的疾病的药物中的应用，其中病毒是指乙型肝炎病毒。
2.根据权利要求1所述的用途，所述的蓬莪术环二烯药物为口服制剂。
3.根据权利要求2所述的用途，所述的蓬莪术环二烯口服制剂为蓬莪术环二烯口服乳或蓬莪术环二烯混悬口服液。
4.根据权利要求1所述的用途，所述的蓬莪术环二烯药物为注射制剂。
5.根据权利要求4所述的用途，所述的蓬莪术环二烯注射制剂为蓬莪术环二烯注射液。
6.根据权利要求4所述的用途，所述的蓬莪术环二烯注射制剂为蓬莪术环二烯乳剂注射液。
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Patentee after: Zhejiang Hongguan Bio-Pharma Co., Ltd.

Address before: 310011, No. 108 Tong Road, Yuhang, Zhejiang, Hangzhou (high tech Zone)

Patentee before: Hangzhou Minsheng Pharmaceutical Co., Ltd.

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Denomination of invention: Application of furanodiene in preparation of medicaments for treating diseases caused by viruses

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Granted publication date: 20111019

Pledgee: Bank of Hangzhou Limited by Share Ltd Tongxiang branch

Pledgor: Zhejiang Hongguan Bio-Pharma Co., Ltd.

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Granted publication date: 20111019

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