CN101687899B - 含有咪唑立宾的溃疡性结肠炎治疗药 - Google Patents

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Abstract

本发明的课题在于提供一种含有咪唑立宾的溃疡性结肠炎治疗药，该治疗药对于溃疡性结肠炎具有治疗效果，并且在溃疡性结肠炎的缓解维持中不用担心副作用，可长期投与。本发明涉及一种含有咪唑立宾的溃疡性结肠炎治疗药，其特征在于，其为含有咪唑立宾的溃疡性结肠炎治疗药，该治疗药对于正在施行白细胞除去法、并且至少在开始白细胞除去法以后没有投与咪唑立宾以外的免疫抑制剂的溃疡性结肠炎的患者使用，开始投与上述治疗药的时期为白细胞除去法的施行中、且在临床症状改善的时间点以后，以至少1次/天进行投与，使得咪唑立宾的最高血药浓度为0.6μg/ml以上且不到1.5μg/ml。

Description

含有咪唑立宾的溃疡性结肠炎治疗药
技术领域
本发明涉及一种含有咪唑立宾的溃疡性结肠炎治疗药。尤其是涉及一种与白细胞除去法组合使用的、含有咪唑立宾的溃疡性结肠炎治疗药。
背景技术
在炎症性肠疾病中，溃疡性结肠炎和克罗恩病为在肠粘膜中形成糜烂或溃疡的慢性炎症性疾病，呈现出症状减轻的缓解期和频繁发生腹泻、便血的活动期反复出现的症状，为患者人数逐年增加的疾病。推算日本约有10万人、美国约有100万人患病。作为这些疾病的原因，虽然被推测为细菌或病毒感染、遗传因素、消化道的血管或淋巴管的障碍等，但真正的原因尚不明了。在日本，这些疾病被厚生劳动省指定为特定难治性疾病，对于溃疡性结肠炎的治疗，使用甾体药物、柳氮磺胺吡啶(Salazosulfapyridine)、5-氨基水杨酸(以下称为“5-ASA”)、硫唑嘌呤(Azathioprine)、环孢素(Cyclosporine)和白细胞除去法等，并根据症状而增减使用量(非专利文献4)，另外，对于克罗恩病的治疗，使用成分营养剂、类固醇激素、柳氮磺胺吡啶、5-ASA、硫唑嘌呤和英夫利昔单抗(Infliximab)等，并根据症状而增减使用量(非专利文献5)。
这样，作为炎症性肠疾病的药物，除了具有炎症抑制作用的柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪(Mesalazine)以外，主要使用甾体药物。但是，甾体药物不十分奏效的难治例(甾体无效例)也不少，一直以来使用作为免疫抑制药的6-巯基嘌呤(以下，称为“6-MP”)和硫唑嘌呤。此外，在对甾体药物有反应、但减量时症状恶化的甾体依赖性的克罗恩病和溃疡性结肠炎中，为了避免长期大量投与甾体药物，也常常并用6-MP和硫唑嘌呤。
但是，在使用6-MP和硫唑嘌呤时，必须注意骨髓抑制(各类血细胞减少、血小板减少等)、休克样症状(恶寒、战栗、血压下降等)、感染症、肝功能障碍、黄疸、间质性肺炎、重度腹泻等重度副作用的出现。这些之中，为了确认骨髓抑制这一副作用的出现，在开始投与后3个月就需要1～2周监测1次白细胞数，其后也需要2～3个月监测1次(非专利文献1)。这对于诊治外来患者的医生来说，为了确保患者的安全性和对此进行控制需要很大的劳力。
用于维持炎症性肠疾病缓解的药剂，当然容易确保严重副作用方面的安全性，但由于是长期投与，因此希望具有缓解维持效果、且副作用更少、可长期安全地投与的药剂。
除了上述治疗方法以外，还有报道称咪唑立宾对于炎症性肠疾病的维持疗法有效(非专利文献7)。这里，咪唑立宾的化学名为5-羟基-1-beta-D-呋喃糖基-1H-咪唑-4-羧酰胺(4-carbamoyl-1-β-D-ribofuranosyl imidazolium-5-olate)，是从属于正青霉属(Eupenicillium)的布雷正青霉(Eupenicilliumbrefeldianum)M-2166株(FERM P-1104)的培养液中发现的核酸相关物质，为易溶于水、且在200℃左右为褐色并发泡分解的弱酸性物质，作为其制造方法，已知有多种方法(非专利文献2～3、专利文献1～4)。另外，咪唑立宾具有免疫抑制作用，对于抑制肾移植时的排斥反应、起因于原发性肾小球疾病的肾病综合症、狼疮性肾炎、慢性风湿性关节炎有效。
根据咪唑立宾制剂Bredinin(注册商标)(旭化成フア一マ(株))至批准时的调查以及销售后的调查，咪唑立宾副作用的出现频率小，为14.65％(719例/4,909例)，其中，主要为：腹痛、食欲不振等消化系统障碍4.95％(243例)、白细胞减少等血液系统障碍2.46％(121例)、发疹等过敏症2.42％(119例)，其中贫血为0.63％(31例)(非专利文献6)。不仅如此，在临床实践中副作用的实际情况是，与6-MP和硫唑嘌呤相比，咪唑立宾具有更强的出现骨髓抑制的倾向。
在将咪唑立宾的一天最大投与量设为200mg/天、可将血药浓度维持在1.5μg/mL以上的小儿溃疡性结肠炎患者以及小儿克罗恩病患者的病例中，即使减少甾体药物的投与量，也不会复发，可以中止甾体药物的内服。但是，在1例小儿溃疡性结肠炎患者中，由于开始投与咪唑立宾后，口述有发热，因此中止投与咪唑立宾(非专利文献7)。与前述6-MP和硫唑嘌呤相比较，虽然可以说咪唑立宾为副作用少的药剂，但希望建立更安全的投与方法。
专利文献1：日本特开昭48-56894号公报
专利文献2：日本特开昭51-1693号公报
专利文献3：日本特开昭50-121275号公报
专利文献4：日本特开昭50-121276号公报
非专利文献1：Gastroenterology 130；935-939(2006)
非专利文献2：J.Antibiotics，27(10)，775(1974)
非专利文献3：Chem.Pharm.Bull.，23，245(1975)
非专利文献4：棟方昭博.平成17年度潰瘍性大腸炎治療指針改訂案(厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服対策研究事業“難治性炎症性腸管障碍に関する調查研究”平成17年度研究報告書)p13-15，2006
非专利文献5：飯田三雄.クロ一ン病治療指針改定案(2006)(厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服対策研究事業“難治性炎症性腸管障碍に関する調查研究”平成17年度研究報告書)p26-28，2006
非专利文献6：ブレデイニン錠：制品情報概要，旭化成株式会社(2001年12月制作)
非专利文献7：大谷清孝等、日本小児栄飬消化器肝臓学会雑誌(p51，第20卷增刊号，2006)
发明内容
发明要解决的问题
本发明鉴于上述现有技术的问题，目的在于提供一种含有咪唑立宾的溃疡性结肠炎治疗药，该治疗药对溃疡性结肠炎具有治疗效果，并且在溃疡性结肠炎的缓解维持中不需要担心副作用，可以长期投与。
用于解决问题的方案
本发明人等为了解决上述问题，对更安全的咪唑立宾的投与方案等进行了深入研究。其结果发现，如果对处于进行白细胞除去法期间的溃疡性结肠炎患者投与咪唑立宾，则咪唑立宾对溃疡性结肠炎的治疗和缓解维持显示出充分的效果，并且可以将咪唑立宾的投与量抑制得很低，因此副作用与以前相比极低，从而完成了本发明。即，本发明涉及以下内容。
(1)一种含有咪唑立宾的溃疡性结肠炎治疗药，其特征在于，其为含有咪唑立宾的溃疡性结肠炎治疗药，该治疗药对于正在施行白细胞除去法、并且至少在开始白细胞除去法以后没有投与咪唑立宾以外的免疫抑制剂的溃疡性结肠炎的患者使用，开始投与上述治疗药的时期为白细胞除去法的施行中、且在临床症状改善的时间点以后，以至少1次/天进行投与，使得咪唑立宾的最高血药浓度为0.6μg/ml以上且不到1.5μg/ml。
(2)根据(1)所述的含有咪唑立宾的溃疡性结肠炎治疗药，含有咪唑立宾的溃疡性结肠炎治疗药为经口投与用的溃疡性结肠炎治疗药，其中，咪唑立宾的最高血药浓度为经口投与上述治疗药后2～4小时的咪唑立宾血药浓度。
(3)根据(1)或(2)所述的含有咪唑立宾的溃疡性结肠炎治疗药，其中，上述临床症状改善的时间点为Lichtiger(里奇泰格)临床活动指数改善的时间点。
(4)根据(1)～(3)中任一项所述的含有咪唑立宾的溃疡性结肠炎治疗药，其中，上述白细胞除去法包括以下工序：从患者采集血液，通过白细胞除去单元除去该血液中的白细胞后，将血液回输给该患者。
(5)根据(4)所述的含有咪唑立宾的溃疡性结肠炎治疗药，其中，上述白细胞除去单元为离心分离机或者对白细胞具有亲和性的载体中的任意一者。
(6)根据(5)所述的含有咪唑立宾的溃疡性结肠炎治疗药，其中，上述对白细胞具有亲和性的载体选自包括醋酸纤维素在内的纤维素衍生物、聚酯、聚烯烃、聚偏氟乙烯、聚酰胺、聚酰亚胺、聚氨酯、聚砜或聚丙烯腈所构成的组。
(7)一种治疗溃疡性结肠炎的方法，其特征在于，其为使用含有咪唑立宾的免疫抑制剂治疗溃疡性结肠炎的方法，
对正在施行白细胞除去法、并且至少在开始施行白细胞除去法以后没有投与咪唑立宾以外的免疫抑制剂的溃疡性结肠炎的患者，
在上述白细胞除去法的施行中、且在临床症状改善的时间点以后开始投与含有咪唑立宾的免疫抑制剂，
以至少1次/天进行投与，使得咪唑立宾的最高血药浓度为0.6μg/ml以上且不到1.5μg/ml。
(8)根据(7)所述的治疗溃疡性结肠炎的方法，其为经口投与含有咪唑立宾的免疫抑制剂治疗溃疡性结肠炎的方法，
其中，咪唑立宾的最高血药浓度为经口投与后2～4小时的咪唑立宾血药浓度。
(9)根据(7)或(8)所述的治疗溃疡性结肠炎的方法，其中，上述临床症状改善的时间点为Lichtiger临床活动指数改善的时间点。
(10)根据(7)～(9)中任一项所述的治疗溃疡性结肠炎的方法，其中，上述白细胞除去法包括以下工序：从患者采集血液，通过白细胞除去单元除去该血液中的白细胞后，将血液回输给该患者。
(11)根据(10)所述的治疗溃疡性结肠炎的方法，其中，上述白细胞除去单元为离心分离机或对白细胞具有亲和性的载体中的任意一者。
(12)根据(11)所述的治疗溃疡性结肠炎的方法，上述对白细胞具有亲和性的载体选自包括醋酸纤维素在内的纤维素衍生物、聚酯、聚烯烃、聚偏氟乙烯、聚酰胺、聚酰亚胺、聚氨酯、聚砜或聚丙烯腈所构成的组。
发明的效果
本发明的含有咪唑立宾的溃疡性结肠炎治疗药，在应用于正在施行白细胞除去法的溃疡性结肠炎患者时，具有治疗效果和缓解维持效果。并且，与不并用白细胞除去法而单独使用咪唑立宾的情况相比，由于咪唑立宾的投与量被抑制得更低，因此即使长期投与本发明的含有咪唑立宾的溃疡性结肠炎治疗药，也不用担心副作用，很安全。
具体实施方式
以下，对本发明的含有咪唑立宾的溃疡性结肠炎治疗药的实施方式进行说明，但本发明不限于这些实施方式。
炎症性肠疾病主要是指在消化道中发生原因不明的炎症的慢性疾病的总称，主要包括溃疡性结肠炎和克罗恩病两种疾病。溃疡性结肠炎是以伴随直肠出血、粘膜性隐窝脓肿(mucosalcrypt abscess)、炎性假息肉、腹痛、腹泻的结肠和直肠的溃疡为特征的疾病，常常引发贫血、低蛋白血症、电解质异常。克罗恩病主要是在口腔到肛门的整个消化道中发生非连续性的炎症和溃疡的疾病，其病变侵入消化道的从粘膜到浆膜的全部层，继续发展的话，由于肠道变窄的狭窄症而引起肠梗阻，或者脓液积存在开孔于肠道的穿孔或瘘管中而产生脓肿。任一种疾病均反复出现症状减轻的缓解期、和频繁发生腹泻和便血的活动期。从缓解期进入活动期称为复发。
本发明所说的含有咪唑立宾的溃疡性结肠炎治疗药是指至少含有咪唑立宾作为有效成分之一的制剂，通过与白细胞除去法并用，可以适用于炎症性肠疾病的治疗和缓解维持。以前认为：将咪唑立宾与白细胞除去法组合时，咪唑立宾会被白细胞除去法中使用的基材吸附，其血药浓度可能降低。但与以前相比，通过本发明的溃疡性结肠炎治疗药，可以将咪唑立宾的使用浓度抑制得更低，并且可以有效用于溃疡性结肠炎的治疗和缓解维持。
这里，溃疡性结肠炎的治疗是指使溃疡性结肠炎的症状从活动期进入到缓解期，溃疡性结肠炎的缓解维持是指使缓解期持续而不反复出现活动期的状态。
咪唑立宾可以适当利用常规的制剂化技术制成胶囊剂、颗粒剂等经口投与用制剂，栓剂、经皮吸收制剂或注射剂。作为本发明的含有咪唑立宾的溃疡性结肠炎治疗药，优选使用市售的咪唑立宾经口投与用制剂Bredinin(注册商标)(旭化成フア一マ(株))。
本发明的含有咪唑立宾的溃疡性结肠炎治疗药需要以使得咪唑立宾的最高血药浓度为0.6μg/ml以上且不到1.5μg/ml的方式进行投与。关于为了维持溃疡性结肠炎的缓解而应该服用咪唑立宾到何时，没有明确的判断基准，由于可能会长期投与咪唑立宾，因此使咪唑立宾的最高血药浓度不到1.5μg/ml。只要咪唑立宾的最高血药浓度为0.6μg/ml以上且不到1.5μg/ml，溃疡性结肠炎的缓解维持效果在任何患者中都能充分发挥，且出现副作用的可能性变为最小限度。更优选的是，咪唑立宾的最高血药浓度为0.8μg/ml以上且1.3μg/ml以下。咪唑立宾的最高血药浓度不到0.6μg/ml时，溃疡性结肠炎的治疗效果或/和缓解维持效果并不充分，即使暂时进入缓解期，也有症状复发的可能性。此外，咪唑立宾的最高血药浓度为1.5μg/ml以上时，相较于溃疡性结肠炎的治疗效果或/和缓解维持效果的优点，可能出现副作用的缺点更明显。但是，不需要每次投与咪唑立宾时都测定最高血药浓度，只要在治疗开始前或治疗开始时通过设定经口投与量来使得咪唑立宾的最高血药浓度在上述范围内即可。
为了恰当进行经口投与量的设定，希望在开始投与后的早期测定咪唑立宾的血药浓度，其结果，血药浓度低时则增大投与量，血药浓度高时则减少投与量，从而将咪唑立宾的最高血药浓度控制在上述范围内。具体而言，可以通过每增加1片含有咪唑立宾的某单位量的制剂后确认血药浓度，从而来设定投与量。
只要使咪唑立宾的最高血药浓度为0.6μg/ml以上且不到1.5μg/ml，则任何投与方式均可。经口投与时，由于投与后2～4小时达到最高血药浓度，因此在该时期内采集血液并测定血药浓度。咪唑立宾的血药浓度测定方法可以是任何方法，例如可以优选使用J Chromatogr.1988 Nov 18；432：340-345所记载的方法。
本发明的咪唑立宾的经口投与量因每个患者而异，成人的情况下，设成1天1次，每次3mg/kg以上且不到6mg/kg；或者1天1次，每次150mg以上且不到300mg。
本发明中的咪唑立宾投与的开始必须是在施行白细胞除去法的过程中、且在临床症状改善的时间点以后。虽然开始投与咪唑立宾的时期只要是在临床症状改善的时间点以后且为施行白细胞除去法的过程中的任何时期均可，但优选早一点进行。临床症状改善的时间点是指表征溃疡性结肠炎的病态的血便次数、腹泻的次数、血便次数、腹痛、全身状态、大肠内窥镜检查所见等改善的时间点。作为表征病态改善的综合性指标可使用任何指标，但优选为Rachmilewitz临床活动指数(以下省略为CAI)、DAI(Disease Activity Index，疾病活动指数)、Lichtiger CAI(Lichtiger S et al.Cyclosporine in severe ulcerative colitis refractory to steroid therapy.N EnglJ Med.1994；330(26)：1841-1845)，最优选为Lichtiger CAI。举出更具体的例子，可以将Lichtiger CAI中改善了3分以上的时间点作为临床症状改善的时间点。其后，病态进入缓解期后，为了维持缓解最好是继续投与。另外，缓解维持期的咪唑立宾投与量可以与开始期的投与量相同。
在日本国内，白细胞除去法对于溃疡性结肠炎是适用保险的，通常，以将每周1次的治疗连续实施5周的方案作为1疗程，并进行1疗程至2疗程。本发明中，白细胞除去法的施行中是指处于正在进行该1疗程至2疗程的白细胞除去法的期间。
白细胞除去法有以下2种方法：使用离心分离机并利用红细胞与白细胞比重的差异进行分离的方法；以及，使用填充有对白细胞具有亲和性的载体的血液循环用柱(column)以除去白细胞的方法。本发明中可以使用上述方法中的任一种。使用填充有对白细胞具有亲和性的载体的血液循环用柱也可以除去白细胞，这里所使用的对白细胞具有亲和性的载体，可以列举迄今为止在白细胞除去法中使用的各种载体，例如可以例示纤维素、包括醋酸纤维素在内的纤维素衍生物，聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二酯等聚酯，聚乙烯、聚丙烯等聚烯烃，聚偏氟乙烯、聚酰胺、聚酰亚胺、聚氨酯、聚砜、聚丙烯腈等高分子材料等。其中，优选使用聚酯无纺布、纤维素系珠(bead)等。作为这些载体的形状，可以是纤维(无纺布状、织布状)、多孔质体、颗粒(粒状或珠状)、薄膜、平板膜、中空纤维等形态。作为这样的柱子，具体而言，可以列举临床上已经用于各种白细胞除去法的柱，例如由旭化成メデイカル(株)以Cellsorba E(注册商标)的贩卖名市售的白细胞去除柱、以及由(株)JIMRO以Adacolumn(注册商标)的贩卖名市售的颗粒球去除柱等。
实施例
通过以下的实施例对本发明进行详细说明。这些是本发明的优选实施方式，但本发明不限于这些实施例。
[实施例1]
(1)对象患者
以本发明人所属医院(大分赤十字病院，以下相同)的4名溃疡性结肠炎(UC，ulcerative colitis)患者为对象进行研究。将患有因厚生劳动省重症度分类中的中等症以上的溃疡性结肠炎而内服6-MP或硫唑嘌呤导致过去出现过副作用的药物史的患者作为病例序号1～4。以下，比较例1、比较例2中作为对象的溃疡性结肠炎患者也具有同样的药物史。
(2)咪唑立宾最高血药浓度的测定方法
咪唑立宾最高血药浓度的测定按照通常的方法(JChromatogr.1988 Nov 18；432：340-5)进行。对患者经口投与咪唑立宾后，在经过能获得最高血药浓度的2～4小时后，采集2ml患者血液，在冷处保存30分钟～60分钟后，使用离心机将血细胞和血清分离，将1ml该血清冷冻于-20℃下，作为最高血药浓度测定用的样品。
(3)副作用出现的判断方法
投与咪唑立宾期间副作用的出现根据一般临床检查值、临床症状进行判断。
即，通过将白细胞数(基准值4000～8000/μl)、血红蛋白浓度(基准值：男性13.5～17.6g/dl，女性11.3～15.2g/dl)、血小板数(基准值15～35×104/μl)与基准值比较来判断骨髓抑制副作用的出现。另外，当白细胞数变为3000/μl以下时，可能出现严重的感染症、出血倾向等，是禁忌的。
(4)治疗内容和结果
以每周1次对上述患者连续实施白细胞除去法(Cellsorba E(注册商标)、使用聚酯作为载体)5周，将其作为1疗程，进行2个疗程。所有患者在白细胞除去法开始以后均没有投与咪唑立宾以外的免疫抑制剂。在白细胞除去法的施行中出现血便等临床症状改善倾向的时间点、具体而言Lichtiger CAI改善了3分以上的时间点，以1天1次每次3片开始投与1片中含有50mg咪唑立宾的片剂(Bredinin(注册商标))，即以150mg/天开始进行投与，以后继续。在病例序号1～4的病例中，咪唑立宾的最高血药浓度为0.6μg/ml以上且不到1.5μg/ml。
通过该治疗，可以使4名患者全部进入缓解期。在缓解维持期间保持开始用量地服用咪唑立宾。溃疡性结肠炎的病型和重症度根据厚生劳动省的溃疡性结肠炎的分类来进行。
以上结果示于表1。病例序号1～4的患者的缓解维持期间达到33个月以上。进而，全部4例患者中，投与咪唑立宾期间均未观察到骨髓抑制等严重副作用，关于其它的发热等副作用，也没有观察到。
[比较例1]
(1)对象患者
以本发明人所属医院的1名溃疡性结肠炎患者为对象，作为病例序号5进行研究。
(2)治疗内容和结果
除了减少咪唑立宾的投与量使得咪唑立宾的最高血药浓度为0.11μg/ml以外，与实施例1同样地进行白细胞除去法和咪唑立宾的投与。结果示于表1。患者的症状虽然暂时缓解，但2个月后复发。
[表1]
Figure G2008800208680D00121
[比较例2]
(1)对象患者
以本发明人所属医院的5名溃疡性结肠炎患者为对象，作为病例序号6～10进行研究。
(2)治疗内容和结果
除了以30mg/天以上投与6-MP来代替咪唑立宾以外，与实施例1同样地进行白细胞除去法。血细胞数的监测在投与开始后的3个月内1～2周进行1次，之后1个月进行1次。
以上的结果示于表2。表2的白细胞数、血红蛋白浓度、血小板数为将30mg/天以上的6-MP投与表2所示时间后的测定值。所有患者均出现骨髓抑制的副作用，结果不得不将6-MP的投与量减少至30mg/天以下或者中止6-MP的投与。另外，在日本确认到缓解维持效果的6-MP的投与量为30mg/天，低于该量的话，复发的可能性很高。此外，本发明人所属医院中，因6-MP或硫唑嘌呤引起骨髓抑制而导致无反应的溃疡性结肠炎患者约占总体的3成。
[表2]
Figure G2008800208680D00131
产业上的可利用性
本发明的含有咪唑立宾的溃疡性结肠炎治疗药可以优选用作溃疡性结肠炎患者的治疗药、缓解维持药。

Claims (6)

1.一种溃疡性结肠炎的联合治疗组件，其特征在于，所述联合治疗组件为由含有咪唑立宾的溃疡性结肠炎治疗药和白细胞除去单元构成的联合治疗组件。
2.根据权利要求1所述的溃疡性结肠炎的联合治疗组件，其中，含有咪唑立宾的溃疡性结肠炎治疗药为经口投与用的溃疡性结肠炎治疗药。
3.根据权利要求1或2所述的溃疡性结肠炎的联合治疗组件，其中，上述白细胞除去单元为离心分离机或者对白细胞具有亲和性的载体中的任意一者。
4.根据权利要求3所述的溃疡性结肠炎的联合治疗组件，其中，上述对白细胞具有亲和性的载体选自包括醋酸纤维素在内的纤维素衍生物、聚酯、聚烯烃、聚偏氟乙烯、聚酰胺、聚酰亚胺、聚氨酯、聚砜或聚丙烯腈所构成的组。
5.根据权利要求1所述的溃疡性结肠炎的联合治疗组件，其特征在于，所述溃疡性结肠炎治疗药对于正在施行白细胞除去法、并且至少在开始白细胞除去法以后没有投与咪唑立宾以外的免疫抑制剂的溃疡性结肠炎的患者使用，开始投与上述治疗药的时期为通过所述白细胞除去单元的白细胞除去法的施行中、且在临床症状改善的时间点以后。
6.根据权利要求5所述的溃疡性结肠炎的联合治疗组件，其特征在于，所述溃疡性结肠炎治疗药以至少1次/天进行投与，使得咪唑立宾的最高血药浓度为0.6μg/ml以上且不到1.5μg/ml。
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