CN101679451A

CN101679451A - 包含c-13烷氧基醚大环内酯类化合物和苯基吡唑类化合物的组合物

Info

Publication number: CN101679451A
Application number: CN200780053395A
Authority: CN
Inventors: M·D·索尔; A·伯克; N·舒伯
Original assignee: Merial Ltd
Current assignee: Merial Ltd
Priority date: 2007-05-03
Filing date: 2007-05-03
Publication date: 2010-03-24
Also published as: EP2155755B1; CA2684926A1; AU2007352619B2; EP2155755A1; BRPI0721629B1; WO2008136791A1; MX2009011852A; ES2595499T3; AU2007352619A1; CA2684926C; JP2010526065A; BRPI0721629A2

Abstract

提供了新颖的伊维菌素衍生物和用于治疗或预防哺乳动物类或禽类中寄生虫感染的组合物，该组合物包含：(A)药学有效量的1－N－苯基吡唑化合物；(B)药学有效量的式(II)伊维菌素衍生物；其中：R₁₄代表－(CH₂)_s－O－Z其中，s是1或2；Y代表－CH(OR₁₅)－、－C(＝O)－或－C(＝NOR₁₅)；R₁₅代表氢、烷基或苯基；和R₁₆代表－CH₃或－CH₂CH₃；Z是烷基、烯基、炔基、酰基、烷基烷氧基、芳基、烷酰基氧基、烷氧基羰基、烯酰基、炔酰基或芳酰基。

Description

包含C-13烷氧基醚大环内酯类化合物和苯基吡唑类化合物的组合物

相关申请

本申请参考12/22/2005提交的美国申请序列号11/317,932以及2002年10月24日提交的美国申请序列号10/279,356，现已承认，其为2002年5月24日提交的美国申请序列号10/155,397的部分继续申请，现为美国专利号6,962,713，其为1999年8月17日提交的美国申请序列号09/376,736的分案申请，现为美国专利号6,426,333，其为1999年3月17日提交的美国申请序列号09/271,470的部分继续申请，现为美国专利号6,482,425，其为1997年9月15日提交的国际申请号PCT/FR97/01548部分继续申请，并指定美国，并且要求1996年9月19日提交的法国申请号96/11446的优先权。

任何上述申请，以及在那里引述或其诉讼期间引述的所有资料(申请引述的资料)以及在该申请引述的资料中引述或参考的所有资料，以及在本文引述或参考的所有资料(“本文引述的资料”)，以及在本文引述的资料中所引述或参考的所有资料，连同对于本文提及的任何产品或者通过引用并入本文的任何资料中的任何制造商的技术说明书、描述、产品说明书和产品宣传单，均在此通过引用并入本文，并且可以用于实施本发明。

发明领域

本发明涉及用于抗禽类和哺乳动物类的寄生虫的包含N-苯基吡唑和新颖的伊维菌素(ivermectin)衍生物的组合物。本发明还提供了用于根除、控制和预防禽类和哺乳动物类的寄生虫感染的改进的方法。本发明还提供了新颖的伊维菌素衍生物。

发明背景

动物例如哺乳动物类和禽类经常遭受寄生虫感染。这些寄生虫可能是体外寄生虫例如昆虫类，以及体内寄生虫例如丝虫和蠕虫。

家养动物例如猫和狗经常感染一种或多种以下的体外寄生虫：

-猫和狗蚤(猫栉头蚤，栉头蚤属等等)，

-蜱(扇头蜱属、硬蜱属、革蜱属、钝眼蜱属(Amblyoma sp.)等等)，和

-螨(脂螨属、疥螨属、耳螨属等等)，

-虱(啮毛虱属、姬螯螨属、毛虱属(Lignonathus sp.)等等)，

-蚊子(伊蚊属、库蚊属、按蚊属等等)和

-苍蝇(黑角蝇属(Hematobia sp.)、家蝇属、刺蝇属、肤蝇属、Coclyomia属等等)。

蚤是一个特别的问题，因为它们不仅对动物或人的健康产生不良影响，而且会产生巨大心理压力。此外，蚤还是动物致病体例如犬绦虫(犬复殖孔绦虫)和人致病体的媒介物。

类似地，蜱也对动物或人的生理和心理健康有害。然而，与蜱相关的最严重的问题在于它们是致病体媒介物，所述的致病体导致人和动物疾病。由蜱导致的主要疾病包括疏螺旋体病(borreliose)(因伯氏疏螺旋体导致的莱姆病)、巴贝虫病(或因巴贝虫属导致的梨浆虫病)和立克次体病(也称作落矶山斑疹热)。蜱还释放导致宿主炎症或瘫痪的毒素。这些毒素有时对宿主是致命的。

此外，特别难以对抗螨和虱，因为几乎没有对这些寄生虫起作用的活性物质，并且它们需要频繁治疗。

同样，家畜也易受到寄生虫感染。例如，牛受到大量寄生虫感染。在家畜中极为流行的寄生虫为蜱的牛蜱属，尤其是那些微小(microplus)(牛蜱)、脱色(decoloratus)和环状(anulatus)的种类。蜱例如微小牛蜱特别难以控制，因为它们生活在家畜吃草的牧场上。将其它牛和绵羊的重要寄生虫按照重要性递减的顺序列举如下：

-蝇蛆病，例如人肤蝇(在巴西称作Berne)和嗜人锥蝇(Cochlyomia hominivorax)(绿蝇)；绵羊蝇蛆病，例如丝光绿蝇；铜绿蝇(在澳大利亚、新西兰和南非称作绿头苍蝇感染)。它们是幼虫构成动物寄生虫的蝇；

-蝇本身，即成虫构成寄生虫的那些，例如扰血蝇(角蝇)；

-虱，例如牛颚虱(Linognathus vitulorum)等；和

-螨，例如疥螨和羊痒螨。

上述列举并未穷尽且其它对动物和人有害的外寄生虫是本领域众所周知的。例如，它们包括随季节移居的双翅幼虫。

动物和人还可受内寄生虫感染，包括例如蠕虫病，它最常见的是由一组描述为线虫或蛔虫的寄生蠕虫导致。这些寄生虫可以在猪、绵羊、马和牛中产生严重的经济损失并影响家畜和家禽。在动物和人胃肠道中出现的其它寄生虫包括钩口线虫属、板口线虫属、蛔虫属、类圆线虫属、毛线虫属、毛细线虫属、弓蛔虫属、弓蛔线虫属、毛首线虫属(trichiris)、蛲虫属和在血液或其它组织和器官中发现的寄生虫例如丝虫和肠外阶段的类圆线虫属、弓蛔虫属和毛线虫属。

本领域中存在许多治疗寄生虫的杀虫药。这些杀虫药在其对特定的寄生虫的有效性及其成本方面不同。然而，这些杀虫药的效果并非始终令人满意，例如这是因为在例如使用氨基甲酸酯类、有机磷化合物和拟除虫菊脂的情况中，寄生虫对治疗剂发生耐药性。此外，目前没有真正有效的方法控制蜱和蠕虫，并且控制上述组寄生虫仍然少有有效方法。因此，本领域中对治疗和防护动物例如哺乳动物类、鱼和禽类的广泛寄生虫的更有效抗寄生虫制剂存在需求。此外，本领域中对易于应用在任何类型的家畜上而无论其大小及其皮毛性质且不需要洒在哺乳动物类、鱼或禽类整个身体上的抗寄生虫制剂存在需求。

基于1-N-苯基吡唑类化合物一族新的杀虫剂描述于专利EP-A-295,217和EP-A-352,944中。在这些专利中定义的该族化合物是特别有效的，并且这些化合物中的一种，即1-[2，6-Cl₂-4-CF₃苯基]-3-CN-4-[SO-CF₃]-5-NH₂吡唑或者氟虫腈是特别有效的，不但可对抗农作物寄生虫，而且可对抗哺乳动物类和禽类的体外寄生虫。不排除其它方面，氟虫腈对抗蚤和蜱是特别有效的。

本领域已知显示一定程度的有效抗诸多体内寄生虫的抗体内外寄生虫(Endectocidal)化合物。这些化合物具有大环内酯环，并且本领域已知它们抗体外寄生虫特别有效，所述体外寄生虫包括虱、绿头苍蝇、蝇、蚊、螨、迁移的双翅幼虫和蜱以及例如线虫和蛔虫的体内寄生虫。这组化合物包括阿凡曼菌素类、米尔倍霉素类和这些化合物的衍生物，例如伊维菌素或依马菌素。此类物质例如描述于美国专利3,950,360；4,199,569；4,879,749和5,268,710。

虽然本领域已知有时候可能组合不同的杀寄生虫药，以便扩大抗寄生虫谱，但是不可能预见，一种推测(a priori)，此类组合可用于特定的动物或疾病状态。由于这一原因，不同组合的结果不能经常成功，并且本领域需要更有效的容易施用于动物的制剂。包含1-N-苯基吡唑衍生物和大环内酯驱虫剂或驱寄生虫剂例如阿凡曼菌素类、伊维菌素类和米尔倍霉素的在特定宿主中抗体内寄生虫或体外寄生虫的制剂的有效性是特别难以预见的，原因是众多且复杂的宿主寄生虫间相互作用。

专利申请AU-A-16 427/95在关于极大量的多种类型的杀虫剂或杀寄生虫药(包括氟虫腈)的讨论中非常广泛地提及取代的1-N-吡唑衍生物与阿凡曼菌素、伊维菌素或莫昔克丁的组合。然而，此专利申请未给本领域技术人员提供特别教导关于如何配制1-N-吡唑衍生物和阿凡曼菌素或米尔倍霉素型化合物，更不必说如何配制包括这些化合物的点注组合物(spot-on composition)。此外，该申请未提出哪种特定的寄生虫对哪种特定的组合物敏感。

配制抗寄生虫制剂的许多方法是本领域已知的。这些制剂包括口服制剂、饵剂、饮食补充剂、粉末、香波、糊剂、浓缩溶液、混悬液、微乳、乳剂等。定位局部使用的抗寄生虫制剂的配方也是本领域已知的。

包含1-N-苯基吡唑例如氟虫腈的即用型溶液是本领域已知的，并且描述于美国专利6,395,765，通过引用并入本文。

包含1-N-苯基吡唑例如氟虫腈的浇淋溶液(pour-on solutions)是本领域已知的，并且描述于美国专利6,010,710，通过引用并入本文。

点注制剂(spot-on fomulation)是用于局部投递抗寄生虫药给宿主有限区域的公知技术。包含1-N-苯基吡唑和大环内酯的点注制剂描述于美国专利6,426,333。

糊剂也是给宿主一定区域投递抗寄生虫药的有效方式。糊剂制剂描述于美国专利6,787,342。

虽然包含1-N-苯基吡唑和大环内酯的组合物是本领域通常已知的，但是本文所述应用的伊维菌素衍生物是新颖的化合物。此外，如果用于抗寄生虫的组合物能够快速起效并且长期有效以便减少抗寄生虫所必须的应用次数，则这将是有益的。此外，公知的是，寄生虫有发展为耐已知治疗剂的倾向，并且这对于开发新的抗寄生虫的组合物是有益的。

为了本申请的目的，除非在说明书中另有说明，否则以下术语具有以下所述定义：

(1)烷基是指直链或支链碳链；个别烷基特指直链(例如丁基＝正丁基)。在烷基的一个实施方案中，碳原子的数目为1-20，在烷基的另一个实施方案中，碳原子的数目为1-8个碳原子，并且在烷基的再另一个实施方案中，碳原子的数目为1-4碳原子。碳数目的其它范围也是考虑的，这取决于在该分子中的烷基部分的位置。

(2)烯基是指直链或支链碳链，其具有至少一个碳-碳双键。在烯基的一个实施方案中，双键的数目为1-3个，在烯基的另一个实施方案中，双键的数目为1个。在烯基的一个实施方案中，碳原子的数目为2-20，在烯基的另一个实施方案中，碳原子的数目为2-8，并且在烯基的再另一个实施方案中，碳原子的数目为2-4。碳-碳双键和碳数目的其它范围也是考虑的，这取决于在该分子中的烯基部分的位置。

(3)炔基是指直链或支链碳链，其具有至少一个碳-碳叁键。在炔基的一个实施方案中，叁键的数目为1-3个；在炔基的另一个实施方案中，叁键的数目为1个。在炔基的一个实施方案中，碳原子的数目为2-20，在炔基的另一个实施方案中，碳原子的数目为2-8，，并且在炔基的再另一个实施方案中，碳原子的数目为2-4。碳-碳双键和碳数目的其它范围也是考虑的，这取决于在该分子中的烯基部分的位置。

(4)芳基是指C₆-C₁₀芳香环结构。在芳基的一个实施方案中，该部分是苯基、萘基、四氢萘基、苯基环丙基和茚满基；在芳基的另一个实施方案中，该部分是苯基。

(5)烷氧基是指-O-烷基，其中烷基定义如(1)；烷基烷氧基是指-烷基-O-烷基，其中烷基定义如(1)；

(6)烷酰基或酰基是指甲酰基(-C(＝O)H)以及-C(＝O)-烷基，其中烷基定义如(1)；

(7)烷酰基氧基是指-O-C(＝O)-烷基，其中烷酰基定义如(6)；

(8)烷酰基氨基是指-NH₂-C(＝O)-烷基，其中烷酰基定义如(6)，并且氨基(NH₂)部分可被如(1)中定义的烷基取代；

(9)氨基羰基是指-NH₂-C(＝O)，其中该氨基(NH₂)部分可被如(1)中定义的烷基取代；

(10)烷氧基羰基是指-C(＝O)-O-烷基，其中烷氧基定义如(5)；

(11)烯酰基是指-C(＝O)-烯基，其中烯基定义如(2)；

(12)炔酰基是指-C(＝O)-炔基，其中炔基定义如(3)；

(13)芳酰基是指-C(＝O)-芳基，其中芳基定义如上文；

(14)作为前缀的环(例如环烷基、环烯基、环炔基)是指饱和或不饱和的环状环结构，其在环中具有3至8个碳原子，该范围意欲分开和区分以上芳基的定义。在环的一个实施方案中，环大小的范围为4-7个碳原子，在环的另一个实施方案中，环大小的范围为3-4个。其它范围的碳数目也是考虑的，这取决于在该分子中的环部分的位置。

(15)卤素表示原子氟、氯、溴和碘。指明“卤素”(例如在术语卤代烷基中所述的)是指从单个取代至全卤取代的取代的所有程度(例如以甲基说明，如氯甲基(-CH₂Cl)、二氯甲基(-CHCl₂)、三氯甲基(-CCl₃))；

(16)杂环、杂环状或杂环是指完全饱和的或不饱和的，包括芳香族(即″杂芳基″)环状基团，例如4至7元单环、7至11元双环、或10至15元三环状环系统，其在含有至少一个碳原子的环中具有至少一个杂原子。含有杂原子的该杂环基团的每一个环可具有1、2、3或4个选自氮原子、氧原子和/或硫原子的杂原子，其中该氮和硫杂原子可任选被氧化并且该氮杂原子可任选被季铵化。该杂环基团可在该环或环系统的任何杂原子或碳原子上连接。

示例性的单环杂环基团包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂

基、氮杂

基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、1，3-二氧戊环和四氢-1，1-二氧代噻吩基、三唑基、三嗪基等等。

示例性的双环杂环基团包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹噁啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基]或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(例如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、四氢喹啉基等等。

示例性的三环杂环基团包括咔唑基、苯并吲哚基(benzidolyl)、菲啰啉基、吖啶基、菲啶基、呫吨基等等。

除非另有指明或者是上下文显然的，在本说明书中使用的“活性剂”或“活性成分”或“治疗剂”表示本发明的C-13烷氧基醚大环内酯类化合物或苯基吡唑化合物。

应指出，本公开以及在权利要求和/或段落中，本发明的C-13烷氧基醚大环内酯类化合物以及用于描述本发明的术语“苯基吡唑化合物”意欲包括其所有立体异构体和结晶型(其包括水合形式、多晶型和具有至多15％wt的结晶结构的无定形形式)。

应指出，在本公开以及在权利要求，例如“包含(comprises)”、“包含(comprised)”、“包含(comprising)”等等的术语可具有在美国专利法中所述的含义，例如，它们可表示“包括(includes)”、“包括(included)”、“包括(including)”等等；并且，例如“基本上由......组成”和“组成基本上为”的术语具有在美国专利法中所述的含义，例如它们容许有未明确引述的要素，但排除现有技术已发现的要素或者影响本发明基本的或新颖的特征的要素。

要进一步指出，本发明将不把任何以前公开的产品、制备该产品的方法或者使用该产品的方法包括在本发明范围内，其符合书写说明并且能够满足USPTO(35U.S.C.112，第一段落)或者EPO(EPC第83条)要求，这样，申请人保留了权益并且因此公开放弃任何以前描述的产品、制备该产品的方法或者使用该产品的方法。

发明概述

本发明提供了用于治疗或预防哺乳动物类和禽类特别是猫、狗、马、鸡、羊和牛的寄生虫的组合物，目的是清除这些宿主的所有通常由哺乳动物类和禽类遇到的寄生虫。本发明还提供了有效和长效破坏体外寄生虫例如蚤、蜱、螨如疥螨、蚊子、苍蝇和虱，以及有效和长效破坏动物和人的消化道的体内寄生虫、线虫类如丝虫、钩虫、鞭虫和蛔虫。

特别地本发明提供用了于治疗或预防哺乳动物类或禽类的寄生虫感染的新颖组合物，其包含：

(A)有效量的1-N-苯基吡唑衍生物；

(B)有效量的伊维菌素衍生物；和

(C)药学有效的载体。

本发明还提供了在哺乳动物类或禽类中治疗寄生虫感染或者预防寄生虫感染的容易的方法，其包括局部施用给所述哺乳动物类或禽类有效量的本发明制剂。

本发明还提供了包含1-N-苯基吡唑衍生物和伊维菌素衍生物的组合的组合物，其在与仅含有一类治疗剂的制剂相比显示出抗寄生虫的协同活性。

本发明还提供了一种新颖的伊维菌素衍生物的化合物，制备该化合物及含有该化合物的组合物的方法。

本发明非常高效的方法和组合物/制剂在治疗哺乳动物或禽类之后不但提供了高的即时有效性，而且提供了长期的有效性。该组合物/制剂还提供了相对于其它商用抗寄生虫制剂例如(氟虫腈)和(吡虫啉/扑灭司林)而言的备选方案，所述商用抗寄生虫制剂会发展为对这些制剂抗药。

为了本发明的目的，术语“药学”/”制药学”意欲包括动物类、人类和禽类的治疗。

公开了这些和其它实施方案，或者根据以下详细描述使这些和其它实施方案是显而易见的，并且包含在这些详细描述中。正如将会显而易见的是，本发明一个方面的优选特点和特征是能适用于本发明的许多其它方面。

在本申请公开中，“包含”、“包括”、“含有”和“具有”等等可具有美国专利法中针对它们的含义，并且可表示“包括”、“包括”等等；“基本上由...组成”或“组成基本上为”等具有美国专利法中针对它们的含义，并且该术语是开放式的，容许存在多于其引述的内容，只要所引述的基本的或新颖的特征不会因存在多于其引述的内容而改变，但包括现有技术的实施方案。

附图简述

本发明多种优选的特点和实施方案即将以非限制性实例的方式并且参考所附附图作更详细的描述，其中：

图1比较了在狗中施用含氟虫腈组合物对比含氟虫腈和伊维菌素衍生物组合物之后抗蜱的效果。

图2比较了施用含氟虫腈组合物对比含氟虫腈和伊维菌素衍生物组合物之后无蚤狗的数目。

图3比较了在狗中施用含氟虫腈组合物对比含氟虫腈和伊维菌素衍生物组合物之后抗蚤的效果。

图4比较了施用含氟虫腈组合物对比含氟虫腈和伊维菌素衍生物组合物之后无蚤狗的数目。

图5比较了在猫中施用含氟虫腈组合物对比含氟虫腈和伊维菌素衍生物组合物之后抗蚤的效果。

图6比较了施用含氟虫腈组合物对比含氟虫腈和伊维菌素衍生物组合物之后无蚤的猫的数目。

发明详述

本发明提供了用于治疗或预防禽类或哺乳动物类中寄生虫感染的组合物，其包含：

(A)药学有效量的至少一种式(I)化合物

其中：

R₁是卤素、CN或烷基；

R₂是S(O)_nR₃、4，5-二氰基咪唑-2-基或卤代烷基；

R₃是烷基或卤代烷基；

R₄代表氢、卤素、NR₅R₆、S(O)_mR₇、C(O)R₇、C(O)OR₇、烷基、卤代烷基、OR₈基或-N＝C(R₉)(R₁₀)基；

R₅和R₆独立地代表氢、烷基、卤代烷基、C(O)烷基、S(O)_rCF₃、烷氧基羰基；或者

R₅和R₆可一起形成二价亚烷基，其任选被一个或两个二价杂原子中断；

R₇代表烷基或卤代烷基；

R₈代表烷基、卤代烷基或氢；

R₉代表烷基或氢；

R₁₀代表任选取代的芳基或任选取代的杂芳基基团；

R₁₁和R₁₂相互独立地代表氢、卤素、CN或NO₂；

R₁₃代表卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、S(O)_qCF₃或SF₅；

m、n、q和r相互独立地代表等于0、1或2的整数；

X代表三价氮原子或者C-R₁₂基团，所述的碳原子的三个其它价形成芳环的部分；

(B)药学有效量的式(II)的伊维菌素衍生物：

其中：

R₁₄代表-(CH₂)_s-O-Z

其中，

s是1或2；

Y代表-CH(OR₁₅)-、-C(＝O)-或-C(＝NOR₁₅)；

R₁₅代表氢、烷基或苯基；和

R₁₆代表-CH₃或-CH₂CH₃；

Z是烷基、烯基、炔基、酰基、烷基烷氧基、芳基、烷酰基氧基、烷氧基羰基、烯酰基、炔酰基或芳酰基

(C)药学可接受的载体。

在本发明针对式(II)化合物的另一实施方案中，用于治疗或预防禽类或哺乳动物类中寄生虫感染的该组合物包含：

(A)药学有效量的至少一种式(I)化合物

其中：

R₁是卤素、CN或C₁-C₈烷基；

R₂是S(O)_nR₃或C₁-C₈卤代烷基；

R₃是C₁-C₈烷基或C₁-C₈卤代烷基；

R₄代表氢、卤素、NR₅R₆、S(O)_mR₇、C(O)R₇、C(O)OR₇、C₁-C₈烷基、C₁-C₈卤代烷基、OR₈基；

R₅和R₆独立地代表氢、C₁-C₈烷基、C(O)烷基；或

R₇代表C₁-C₈烷基或C₁-C₈卤代烷基；

R₈代表C₁-C₈烷基、C₁-C₈卤代烷基或氢；

R₁₁和R₁₂相互独立地代表氢、卤素、CN或NO₂；

R₁₃代表卤素、C₁-C₈卤代烷基、C₁-C₈卤代烷氧基、S(O)_qCF₃或SF₅；

m、n、q和r相互独立地代表等于0、1或2的整数；

X代表三价氮原子或者C-R₁₂基，所述的碳原子的三个其它价形成芳环的部分；

(B)药学有效量的式(II)的伊维菌素衍生物：

其中：

R₁₄代表-(CH₂)_s-O-Z

其中，

s是1或2；

Y代表-CH(OR₁₅)-、-C(＝O)-或-C(＝NOR₁₅)；

R₁₅代表氢或C₁-C₈烷基；和

R₁₆代表-CH₃或-CH₂CH₃；

Z是C₁-C₈烷基、C₁-C₈酰基或C₁-C₈烷基烷氧基，

(C)药学可接受的载体。

(A)药学有效量的至少一种式(I)化合物

其中：

R₁是卤素、CN或C₁-C₄烷基；

R₂是S(O)_nR₃或C₁-C₄卤代烷基；

R₃是C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基；

R₄代表氢、氟、氯、溴、NR₅R₆、S(O)_mR₇、C(O)R₇、C(O)OR₇、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、OR₈基；

R₅和R₆独立地代表氢、C₁-C₄烷基、C(O)烷基；或

R₇代表C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基；

R₈代表C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基或氢；

R₁₁和R₁₂相互独立地代表氢、卤素、CN或NO₂；

R₁₃代表卤素、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、S(O)_qCF₃或SF₅；

m、n、q和r相互独立地代表等于0、1或2的整数；

(B)药学有效量的式(II)的伊维菌素衍生物：

其中：

R₁₄代表-(CH₂)_s-O-Z

其中，

s是1；

Y代表-CH(OR₁₅)-、-C(＝O)-或-C(＝NOR₁₅)；

R₁₅代表氢或C₁-C₈烷基；和

R₁₆代表-CH₃或-CH₂CH₃；

Z是C₁-C₄烷基、C₁-C₄酰基或C₁-C₄烷基烷氧基，

(C)药学可接受的载体。

在本发明针对式(II)的一个实施方案中，用于治疗或预防禽类或哺乳动物类中寄生虫感染的该组合物包含：

(A)药学有效量的至少一种式(I)化合物

其中：

R₁是CN；

R₂是S(O)_nR₃；

R₃是CF₃；

R₄代表NR₅R₆；

R₅和R₆独立地代表氢；

R₁₁和R₁₂代表Cl；

R₁₃代表CF₃；

n是1；

X代表C-R₁₂

(此化合物亦称为氟虫腈)；和

(B)药学有效量的式(II)的伊维菌素衍生物：

其中：

R₁₄代表-(CH₂)_s-O-Z

其中，

s是1；

Y代表-CH(OR₁₅)-、-C(＝O)-或-C(＝NOR₁₅)；

R₁₅代表氢或C₁-C₈烷基；和

R₁₆代表-CH₃或-CH₂CH₃；

Z是C₁-C₄烷基、C₁-C₄酰基或C₁-C₄烷基烷氧基，

(C)药学可接受的载体。

在本发明针对式(IIa)的另一实施方案中，用于治疗或预防禽类或哺乳动物类中寄生虫感染的该组合物包含：

(A)药学有效量的至少一种式(I)化合物

其中：

R₁是卤素、CN或烷基；

R₂是S(O)_nR₃、4，5-二氰基咪唑-2-基或卤代烷基；

R₃是烷基或卤代烷基；

R₇代表烷基或卤代烷基；

R₈代表烷基、卤代烷基或氢；

R₉代表烷基或氢；

R₁₀代表任选取代的芳基或任选取代的杂芳基基团；

R₁₁和R₁₂相互独立地代表氢、卤素、CN或NO₂；

R₁₃代表卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、S(O)_qCF₃或SF₅；

m、n、q和r相互独立地代表等于0、1或2的整数；

(B)药学有效量的式(IIa)的伊维菌素衍生物：

其中：

R₁₄代表-(CH₂)_s-O-Z

其中，

s是1或2；

Y代表-CH(OR₁₅)-、-C(＝O)-或-C(＝NOR₁₅)；

R₁₅代表氢、C₁-C₄烷基或苯基；和

R₁₆代表-CH₃或-CH₂CH₃；

Z是烷基、烯基、炔基、酰基、烷基烷氧基、芳基、烷酰基氧基、烷氧基羰基、烯酰基、炔酰基或芳酰基；和

(C)药学可接受的载体。

在本发明针对式(IIa)化合物的另一实施方案中，用于治疗或预防禽类或哺乳动物类中寄生虫感染的该组合物包含：

(A)药学有效量的至少一种式(I)化合物

其中：

R₁是卤素、CN或C₁-C₈烷基；

R₂是S(O)_nR₃或C₁-C₈卤代烷基；

R₃是C₁-C₈烷基或C₁-C₈卤代烷基；

R₅和R₆独立地代表氢、C₁-C₈烷基、C(O)烷基；或

R₇代表C₁-C₈烷基或C₁-C₈卤代烷基；

R₈代表C₁-C₈烷基、C₁-C₈卤代烷基或氢；

R₁₁和R₁₂相互独立地代表氢、卤素、CN或NO₂；

m、n、q和r相互独立地代表等于0、1或2的整数；

(B)药学有效量的式(IIa)的伊维菌素衍生物：

其中：

R₁₄代表-(CH₂)_s-O-Z

其中，

s是1或2；

Y代表-CH(OR₁₅)-、-C(＝O)-或-C(＝NOR₁₅)；

R₁₅代表氢或C₁-C₈烷基；和

R₁₆代表-CH₃或-CH₂CH₃；

Z是C₁-C₈烷基、C₁-C₈酰基或C₁-C₈烷基烷氧基，

(C)药学可接受的载体。

(A)药学有效量的至少一种式(I)化合物

其中：

R₁是卤素、CN或C₁-C₄烷基；

R₂是S(O)_nR₃或C₁-C₄卤代烷基；

R₃是C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基；

R₅和R₆独立地代表氢、C₁-C₄烷基、C(O)烷基；或

R₇代表C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基；

R₈代表C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基或氢；

R₁₁和R₁₂相互独立地代表氢、卤素、CN或NO₂；

m、n、q和r相互独立地代表等于0、1或2的整数；

(B)药学有效量的式(IIa)的伊维菌素衍生物：

其中：

R₁₄代表-(CH₂)_s-O-Z

其中，

s是1；

Y代表-CH(OR₁₅)-、-C(＝O)-或-C(＝NOR₁₅)；

R₁₅代表氢或C₁-C₈烷基；和

R₁₆代表-CH₃或-CH₂CH₃；

Z是C₁-C₄烷基、C₁-C₄酰基或C₁-C₄烷基烷氧基，

(C)药学可接受的载体。

在本发明针对式(IIa)的一个实施方案中，用于治疗或预防禽类或哺乳动类中生虫侵袭的该组合物包含：

(A)药学有效量的至少一种式(I)化合物

其中：

R₁是CN；

R₂是S(O)_nR₃；

R₃是CF₃；

R₄代表NR₅R₆；

R₅和R₆独立地代表氢；

R₁₁和R₁₂代表Cl；

R₁₃代表CF₃；

n是1；

X代表C-R₁₂

(此化合物亦称为氟虫腈)；和

(B)药学有效量的式(IIa)的伊维菌素衍生物：

其中：

R₁₄代表-(CH₂)_s-O-Z

其中，

s是1；

Y代表-CH(OR₁₅)-、-C(＝O)-或-C(＝NOR₁₅)；

R₁₅代表氢或C₁-C₈烷基；和

R₁₆代表-CH₃或-CH₂CH₃；

Z是C₁-C₄烷基、C₁-C₄酰基或C₁-C₄烷基烷氧基，

(C)药学可接受的载体。

在本发明针对式(IIa)的一个实施方案中，用于治疗或预防禽类或哺乳动物类中寄生虫感染的该组合物包含：

(A)药学有效量的至少一种式(I)化合物

其中：

R₁是CN；

R₂是S(O)_nR₃；

R₃是CF₃；

R₄代表NR₅R₆；

R₅和R₆独立地代表氢；

R₁₁和R₁₂代表Cl；

R₁₃代表CF₃；

n是1；

X代表C-R₁₂

(此化合物亦称为氟虫腈)；和

(B)药学有效量的式(III)的伊维菌素衍生物：

其中：

R₁₆代表-CH₃或-CH₂CH₃；和

(C)药学可接受的载体。

在本发明针对式(IIb)的另一实施方案中，用于治疗或预防禽类或哺乳动物类中寄生虫感染的该组合物包含：

(A)药学有效量的至少一种式(I)化合物

其中：

R₁是卤素、CN或烷基；

R₂是S(O)_nR₃、4，5-二氰基咪唑-2-基或卤代烷基；

R₃是烷基或卤代烷基；

R₇代表烷基或卤代烷基；

R₈代表烷基、卤代烷基或氢；

R₉代表烷基或氢；

R₁₀代表任选取代的芳基或任选取代的杂芳基基团；

R₁₁和R₁₂相互独立地代表氢、卤素、CN或NO₂；

R₁₃代表卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、S(O)_qCF₃或SF₅；

m、n、q和r相互独立地代表等于0、1或2的整数；

(B)药学有效量的式(IIb)的伊维菌素衍生物：

其中：

R₁₄代表-(CH₂)_s-O-Z

其中，

s是1或2；

Y代表-CH(OR₁₅)-、-C(＝O)-或-C(＝NOR₁₅)；

R₁₅代表氢、C₁-C₄烷基或苯基；和

R₁₆代表-CH₃或-CH₂CH₃；

(C)药学可接受的载体。

在本发明针对式(IIb)化合物的另一实施方案中，用于治疗或预防禽类或哺乳动物类中寄生虫感染的该组合物包含：

(A)药学有效量的至少一种式(I)化合物

其中：

R₁是卤素、CN或C₁-C₈烷基；

R₂是S(O)_nR₃或C₁-C₈卤代烷基；

R₃是C₁-C₈烷基或C₁-C₈卤代烷基；

R₅和R₆独立地代表氢、C₁-C₈烷基、C(O)烷基；或

R₇代表C₁-C₈烷基或C₁-C₈卤代烷基；

R₈代表C₁-C₈烷基、C₁-C₈卤代烷基或氢；

R₁₁和R₁₂相互独立地代表氢、卤素、CN或NO₂；

m、n、q和r相互独立地代表等于0、1或2的整数；

(B)药学有效量的式(IIb)的伊维菌素衍生物：

其中：

R₁₄代表-(CH₂)_s-O-Z

其中，

s是1或2；

Y代表-CH(OR₁₅)-、-C(＝O)-或-C(＝NOR₁₅)；

R₁₅代表氢或C₁-C₈烷基；和

R₁₆代表-CH₃或-CH₂CH₃；

Z是C₁-C₈烷基、C₁-C₈酰基或C₁-C₈烷基烷氧基，

(C)药学可接受的载体。

(A)药学有效量的至少一种式(I)化合物

其中：

R₁是卤素、CN或C₁-C₄烷基；

R₂是S(O)_nR₃或C₁-C₄卤代烷基；

R₃是C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基；

R₅和R₆独立地代表氢、C₁-C₄烷基、C(O)烷基；或

R₇代表C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基；

R₈代表C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基或氢；

R₁₁和R₁₂相互独立地代表氢、卤素、CN或NO₂；

R₁₃代表氢、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、S(O)_qCF₃或SF₅；

m、n、q和r相互独立地代表等于0、1或2的整数；

(B)药学有效量的式(IIa)的伊维菌素衍生物：

其中：

R₁₄代表-(CH₂)_s-O-Z

其中，

s是1；

Y代表-CH(OR₁₅)-、-C(＝O)-或-C(＝NOR₁₅)；

R₁₅代表氢或C₁-C₈烷基；和

R₁₆代表-CH₃或-CH₂CH₃；

Z是C₁-C₄烷基、C₁-C₄酰基或C₁-C₄烷基烷氧基，

(C)药学可接受的载体。

在本发明针对式(IIb)的一个实施方案中，用于治疗或预防禽类或哺乳动物类中寄生虫感染的该组合物包含：

(A)药学有效量的至少一种式(I)化合物

其中：

R₁是CN；

R₂是S(O)_nR₃；

R₃是CF₃；

R₄代表NR₅R₆；

R₅和R₆独立地代表氢；

R₁₁和R₁₂代表Cl；

R₁₃代表CF₃；

n是1；

X代表C-R₁₂

(此化合物亦称为氟虫腈)；和

(B)药学有效量的式(IIb)的伊维菌素衍生物：

其中：

R₁₄代表-(CH₂)_s-O-Z

其中，

s是1；

Y代表-CH(OR₁₅)-、-C(＝O)-或-C(＝NOR₁₅)；

R₁₅代表氢或C₁-C₈烷基；和

R₁₆代表-CH₃或-CH₂CH₃；

Z是C₁-C₄烷基、C₁-C₄酰基或C₁-C₄烷基烷氧基，

(C)药学可接受的载体。

(A)药学有效量的至少一种式(I)化合物

其中：

R₁是CN；

R₂是S(O)_nR₃；

R₃是CF₃；

R₄代表NR₅R₆；

R₅和R₆独立地代表氢；

R₁₁和R₁₂代表Cl；

R₁₃代表CF₃；

n是1；

X代表C-R₁₂

(此化合物亦称为氟虫腈)；和

(B)药学有效量的式(IV)的伊维菌素衍生物：

其中：

R₁₆代表-CH₃或-CH₂CH₃；和

(C)药学可接受的载体。

对于以上每个实施方案，药学可接受的载体是根据组合物的形式选择的，该组合物可包括口服制剂、饵剂、饮食补充剂、粉末、香波、糊剂、浓缩溶液、混悬液、微乳和乳剂。意欲作为药物使用的组合物可根据本领域用于制备药物组合物的任何方法制备。Remington-TheScience and Practice of Pharmacy(21^st Edition)(2005)，Goodman& Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics(11^thEdition)(2005)以及Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms andDrug Delivery Systems(8^th Edition)，Allen et al.编辑，Lippincott Williams & Wilkins，(2005)。

除非另有说明，用作药学可接受的载体的有机溶剂包括制剂领域已知的通常可接受的有机溶剂。这些溶剂例如可见于RemingtonPharmaceutical Science，16^th Edition(1986)。这些溶剂包括例如丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺、二氯甲烷或二甘醇单乙醚(Transcutol)。这些溶剂可通过根据所期望相的性质的各种赋形剂来补充，例如C₈-C₁₀辛酸/癸酸三甘油酯(Estasan或Miglyol 812)、油酸或丙二醇。

药用载体还可包括微乳。微乳还非常适用于液体载体媒介物。微乳是四元系统，其包含液相、油相、表面活性剂和助表面活性剂。它们是半透明的均质液体。

微乳由油相包水相的微液滴的稳定分散体组成，或者相反，由水相包油相的微液滴的稳定分散体组成。这些微液滴的大小为小于200nm(乳剂为1000至100,000nm)。界面膜由表面活性(SA)和助表面活性(Co-SA)分子的交替组成，其降低了界面张力、使得该微乳自发形成。

特别地，油相可由矿物油或植物油形成，由不饱和聚糖基化甘油酯或由甘油三酯形成，或者另选地由此类化合物的混合物形成。油相优选包含甘油三酯，更优选包含中链甘油三酯，例如C₈-C₁₀辛酸/癸酸三甘油酯。特别地，油为该微乳的约2至约15％，更特别的为约7至约10％，优选约8至约9％V/V。

水相包括例如水或二醇衍生物，例如丙二醇、乙二醇醚、聚乙二醇类或丙三醇。丙二醇、二甘醇单乙醚和一缩二丙二醇单乙醚是特别优选的。通常，水相在该微乳中的比率为约1至约4％V/V。

用于微乳的表面活性剂包括二甘醇单乙醚、一缩二丙二醇单甲醚、聚糖基化C₈-C₁₀甘油酯或聚甘油基-6二油酸酯。除了这些表面活性剂以处，助表面活性剂包括短链醇类例如乙醇和丙醇。

某些化合物对于以上讨论的三类组分即水相、表面活性剂和助表面活性剂是常用的。然而，针对相同制剂的每一组分使用不同化合物是在技术人员的熟练技术水平范围内的。助表面活性剂与表面活性剂的比优选为约1/7至约1/2。在微乳中，将会有优选为约25至约75％V/V的表面活性剂以及约10至约55％V/V的助表面活性剂。

在本发明的一个实施方案中，该组合物可以是即用型溶液形式，如美国专利6,395,765中描述的。除了式(I)和式(II)化合物以外，该即用型溶液可含有结晶抑制剂、有机溶剂和有机共溶剂。

在即用型溶液的另一个实施方案中，特别地，结晶抑制剂存在比率为1至20％(W/V)，优选5至15％，此抑制剂满足以下测试：0.3ml溶液A，该溶液A包含在以下定义的有机溶剂中的10％(W/V)的式(I)化合物，以及10％的此抑制剂，将该溶液A置于20℃的载玻片上达24小时，此后在该载玻片上肉眼可见少量或无结晶，特别是少于10个结晶，优选0个结晶；该有机溶剂具有的介电常数为10至35，优选20至30，此有机溶剂在整个组合物中的含量优选为补充至组合物的100％；有机共溶剂具有低于100℃，优选低于80℃的沸点，并且具有的介电常数为10至40，优选20至30；此共溶剂可有利地以有机共溶剂/有机溶剂的重量/重量(W/W)比为1/15至1/2存在于该组合物中。该溶剂是挥发性的，为便于特别地作为干燥促进剂，并且可与水和/或与该有机溶剂混溶。

结晶抑制剂可以特别地以约1至约20％(W/V)，优选约5至约15％的比率存在。该抑制剂优选符合以下测试：包含在液体载体中的10％(W/V)的式(I)化合物以及10％的抑制剂的溶液0.3ml，使该溶液置于20℃的载玻片上并放置24小时。然后肉眼观察载玻片。可接受的抑制剂是添加了它们后会提供少许结晶或无结晶，特别是少于10个结晶，优选0个结晶的那些。

该制剂还可包含抗氧化剂，以抑制在空气中氧化，此试剂特别地以比率为约0.005至约1％(W/V)，优选约0.01至约0.05％存在。

可用于本发明的结晶抑制剂包括：

-聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇类、乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物、聚乙二醇类、苯甲醇、甘露醇、丙三醇、山梨醇或聚氧乙烯失水山梨醇酯；卵磷脂或羧甲基纤维素钠；或者丙烯酸衍生物例如甲基丙烯酸酯类等，

-阴离子表面活性剂，例如碱性硬脂酸盐类，特别是硬脂酸钠、钾或铵；硬脂酸钙或硬脂酸三乙醇胺；松香酸钠；烷基硫酸盐类，特别是月桂基硫酸钠和十六烷基硫酸钠；十二烷基苯磺酸钠或丁二酸二辛酯磺酸钠(sodium dioctyl sulphosuccinate)；或脂肪酸类，特别是衍生自椰子油的那些，

-阳离子表面活性剂，例如式N⁺R′R″R″′R″″Y^-的水溶性季铵盐类，其中R基是相同或不同的任选羟基化的烃基，并且Y^-为强酸盐阴离子，例如卤化物、硫酸盐和磺酸盐阴离子；溴化十六烷基三甲铵是一种可以使用的阳离子表面活性剂，

-式N⁺R′R″R″′的胺盐，其中R基是相同或不同的任选羟基化的烃基；盐酸十八烷胺是一种可以使用的阳离子表面活性剂，

-非离子表面活性剂，例如任选的聚氧乙烯失水山梨醇酯，特别是聚山梨酯80，或者聚氧乙烯化烷基醚；聚乙二醇硬脂酸酯、蓖麻油的聚氧乙烯化衍生物、聚甘油酯、聚氧乙烯化脂肪醇类、聚氧乙烯化脂肪酸类或环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，

-两性型表面活性剂，例如取代的甜菜碱的十二烷基化合物，

-或者优选至少两种上述化合物的混合物。

在特别优选的实施方案中，使用结晶抑制剂配对。此配对包括，例如聚合物类型的成膜剂和表面活性剂的组合。这些试剂特别地选自上文提及作为结晶抑制剂的化合物。

特别优选的聚合物类型的成膜剂包括：

-各种级别的聚乙烯吡咯烷酮，

-聚乙烯醇类，和

-乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物。

尤其优选的表面活性剂，包括由非离子表面活性剂制备的那些，优选聚氧乙烯失水山梨醇酯，特别是各种级别的聚山梨酯，例如聚山梨酯80。

特别地，可以在其它地方提及结晶抑制剂的总量的限度范围内以相似或相同量掺入成膜剂和表面活性剂。

由此构成的该配对以引人注目的方式获得了在被膜上不存在结晶的目标以及保持皮毛美容外观的目标，也就是说，尽管有高浓度的物质没有粘附倾向或粘性外表倾向。

特别优选的抗氧化剂是本领域常规的那些，并且包括，例如丁羟基茴香醚、丁羟甲苯、抗坏血酸、偏亚硫酸氢钠、没食子酸丙酯、硫代硫酸钠或者不超过它们中的两种的混合物。

上文讨论的制剂助剂是本领域技术人员公知的，并且可商业获得或者通过已知技术获得。这些浓缩的组合物通常是通过简单地将上以定义的组成混合来制备的；有利地，起点是将活性物质混合到主溶剂中，然后加入其它成分和助剂。

所用体积对于猫而言可以为约0.3至约1ml的量级，优选为约0.5ml的量级，对狗而言为约0.3至约3ml的量级，这取决于动物的重量。

在本发明的另一个实施方案中，该组合物可以呈浇淋形式，如美国专利6,010,710中所述。该浇淋制剂，其有利地为油性，通常包含稀释剂或媒介物，并且对于式(I)化合物而言如果该式(I)化合物在该稀释剂中不溶解则还包含溶剂(有机溶剂)。

作为可用于本发明的有机溶剂，可以特别提及是：

枸橼酸乙酰基三丁酯、脂肪酸酯类例如二甲酯、己二酸二异丁酯、丙酮、乙腈、苯甲醇、丁基二甘醇、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二丙二醇正丁基醚、乙醇、异丙醇、甲醇、乙二醇单乙醚、乙二醇单甲醚、单甲基乙酰胺、一缩二丙二醇单甲醚、液状聚乙二醇、丙二醇、2-吡咯烷酮，特别是N-甲基吡咯烷酮、二甘醇单乙醚、乙二醇和邻苯二甲酸二乙酯，或者至少两种这些溶剂的混合物。

作为媒介物或稀释剂，可以特别提及是植物油例如大豆油、花生油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、葡萄籽油、葵花子油等；矿物油例如凡士林油、石蜡、硅酮等；脂肪烃或环烃或者可选择地，例如中链(特别是C8至C12)甘油三酯。

优选加入软化剂和/或涂铺剂和/或成膜剂，此试剂特别地选自：

(a)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇类、乙酸乙烯酯和乙烯吡咯烷酮的共聚物、聚乙二醇类、苯甲醇、甘露醇、丙三醇、山梨醇、聚氧乙烯失水山梨醇酯；卵磷脂、羧甲基纤维素钠、硅油、聚二有机硅氧烷油，特别是聚二甲基硅氧烷(PDMS)油，例如含有硅烷醇官能度的那些，或者45V2油，

(b)阴离子表面活性剂例如碱性硬脂酸盐类，特别是硬脂酸钠、钾或铵；硬脂酸钙、硬脂酸三乙醇胺；松香酸钠；烷基硫酸酯，特别是月桂基硫酸钠和十六烷基硫酸钠；十二烷基苯磺酸钠、丁二酸二辛酯磺酸钠；脂肪酸类，特别是衍生自椰子油的那些，

(c)阳离子表面活性剂例如式N⁺.sup.+R′R″R″′R″″，Y^-的水溶性季铵盐，其中基团R是任选羟基化的烃基，并且Y^-是强酸阴离子例如卤化物、硫酸盐和磺酸盐阴离子；溴化十六烷基三甲铵是一种可以使用的阳离子表面活性剂。

(d)式N⁺R′R″R″′的胺盐，其中基团R是任选羟基化的烃基；盐酸十八烷胺是一种可以使用的阳离子表面活性剂，

(e)非离子表面活性剂脱水山梨醇酯，其是任选聚氧乙烯化的，特别是聚山梨酯80，聚氧乙烯化烷基醚；聚氧丙烯化脂肪醇类例如聚氧丙烯-苯乙烯醚；聚乙二醇硬脂酸酯、蓖麻油的聚氧乙烯化衍生物、聚甘油酯、聚氧乙烯化脂肪醇类、聚氧乙烯化脂肪酸类、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，

(f)两性型表面活性剂例如取代的甜菜碱的十二烷基化合物；

或者

(g)至少两种这些试剂的混合物。

该溶剂是以化合物I浓度及其在此溶剂中溶解度的比率使用的。例如氟虫腈在枸橼酸乙酰基三丁基酯中的溶解度为4.3％m/V。将寻找最低可能的体积。媒介物可使该差异达100％。

软化剂优选以0.1至10％的比率使用，特别是0.25至5％(以体积计)。

在本发明另一个实施方案中，该组合物可以呈点注形式。对于点注制剂，该载体可以是液体载体媒介物，如美国专利6,426,333中所述的，其包括溶剂和共溶剂，其中溶剂选自丙酮、乙腈、苯甲醇、丁基二甘醇、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、一缩二丙二醇正丁基醚、乙醇、异丙醇、甲醇、乙二醇单乙醚、乙二醇单甲醚、单甲基乙酰胺、一缩二丙二醇单甲醚、液状聚乙二醇、丙二醇、2-吡咯烷酮，特别是N-甲基吡咯烷酮、二甘醇单乙醚、乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯脂肪酸酯类，例如二乙酯或己二酸二异丁酯，以及至少两种这些溶剂的混合物，共溶剂选自无水乙醇、异丙醇或甲醇。

该液体载体媒介物可任选含有选自以下的结晶抑制剂：阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂、胺盐、两性型表面活性剂或聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇类、乙酸乙烯酯和乙烯吡咯烷酮的共聚物、聚乙二醇类、苯甲醇、甘露醇、丙三醇、山梨醇、聚氧乙烯失水山梨醇酯；卵磷脂、羧甲基纤维素钠和丙烯酸衍生物，或者这些结晶抑制剂的混合物。

可通过将活性成分溶解于药学或兽医学可接受的媒介物中来制备点注制剂。或者，可通过将活性成分包囊来制备点注制剂以使治疗剂的残余物留在动物的表面。这些制剂将考虑治疗剂中该组合中的重量而改变，这取决于待治疗宿主动物的物种，感染的严重程度和类型以及宿主的体重。

在本发明另一个实施方案中，该组合物可以呈糊剂形式。糊剂形式的一个实施方案描述于美国专利6,787,342，其在此通过引用并入本文。除了以上描述的1-N-苯基吡唑和伊维菌素衍生物化合物，该糊剂还含有烟雾硅胶；粘度改进剂；载体；任选的吸附剂；以及任选的着色剂、稳定剂、表面活性剂或防腐剂。

制备糊剂制剂的方法包括以下步骤：

(a)通过混合将1-N-苯基吡唑和伊维菌素衍生物化合物溶解或分散在载体中；

(b)将烟雾硅胶加至含有溶解了1-N-苯基吡唑和伊维菌素衍生物化合物的载体中并混合，直到硅胶分散在载体中；

(c)使(b)中形成的中间体沉降足够时间以便使步骤(b)期间陷入的空气逸出；和

(d)在搅拌下向该中间体中加入粘度调节剂，得到均匀糊剂。

这些步骤是说明性的而非限制性的。例如步骤(a)可以移到最后一步。

本发明糊剂的另一实施方案含有1-N-苯基吡唑和伊维菌素衍生物化合物、烟雾硅胶、粘度调节剂、吸附剂、着色剂；和

亲水载体，其为三醋汀、单酸甘油酯、甘油二酯或甘油三酯。

糊剂的进一步实施方案包括但不限于其中的粘度调节剂是选自以下的糊剂：PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 600、单乙醇胺、三乙醇胺、丙三醇、丙二醇、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯(聚山梨酯80或吐温80)和泊洛沙姆(例如Pluronic L 81)；吸附剂选自碳酸镁、碳酸钙、淀粉和纤维素及其衍生物；着色剂选自二氧化钛、氧化铁和FD&C Blue#1铝色淀。

苯基吡唑类是一类本领域已知的并且描述于例如美国专利号5,885,607；美国专利号6,010,710；美国专利号6,083,519；美国专利号6,096,329；美国专利号6,395,765和美国专利号6,867,229(均授予给Merial，Ltd.)以及描述于美国专利号5,576,429；美国专利号5,122,530和EP 295 177，这些公开物以及其中引用的文献通过引用并入本文。已知此类杀虫剂具有抗昆虫例如蜱和蚤的优良活性。

伊维菌素类被认为是称为大环内酯类化合物更宽泛类型化合物的一部分。对于本发明以上每个实施方案，可以向该组合物中加入另外的大环内酯。此大环内酯类的实例包括但不限于阿佛菌素例如阿巴克丁，多拉克汀、依马菌素、依立诺克丁、伊维菌素、拉替待克丁、lepimectin、司拉克丁和米尔倍霉素类例如密灭汀(milbemectin)、米尔倍霉素D和莫昔克丁。还包括所述阿佛菌素和米尔倍霉素的5-氧代和5-肟衍生物。

这些先前已知的大环内酯类化合物可以容易地经商业获得，或者通过本领域已知技术获得。参考资料可从技术和商业文献中广泛得到。对于阿佛菌素、伊维菌素和阿巴克丁，参考资料例如著作“Ivermectinand Abamectin”，1989，by M.H.Fischer and H.Mrozik，WilliamC.Campbell，published by Springer Verlag.，或者et al.(1981)，“Avermectins StructureDetermination”，J.Am.Chem.Soc.，103，4216-4221。对于多拉克汀，可以特别地参考“Veterinary Parasitology”，vol.49，No.1，July 1993，5-15。对于米尔倍霉素类，可特别地参考Davies H.G.et al.，1986，“Avermectins and Milbemycins”，Nat.Prod.Rep.，3，87-121，Mrozik H.et al.，1983，Synthesis of Milbemycins fromAvermectins，Tetrahedron Lett.，24，5333-5336，美国专利4,134,973和EP 677,054。

大环内酯类化合物是天然产物或者是其半合成衍生物。阿佛菌素和米尔倍霉素的结构密切相关，例如，共有复杂的16-元大环内酯环；米尔倍霉素缺少阿佛菌素的糖苷部分。天然产物阿佛菌素公开于

等的美国专利4,310,519，22，23-二氢阿佛菌素化合物公开于Chabala等的美国专利号4,199,569。还要提及Kitano的美国专利号4,468,390，Beuvry等的美国专利号5,824,653，公开于1980年6月2日的欧洲专利申请0 007 812 A1，公开于1975年4月9日的英国专利说明书1 390 336，欧洲专利申请0 002 916 A2，特别是Ancare新西兰专利号237 086。天然出现的米尔倍霉素描述于Aoki等的美国专利号3,950,360以及在“The Merck Index”12^th ed.，S.Budavari，Ed.，Merck & Co.，Inc.Whitehouse Station，New Jersey(1996)中引述的许多参考书。拉替代克丁描述于“InternationalNonproprietary Names for Pharmaceutical Substances(INN)”，WHO Drug Information，vol.17，no.4，pp.263-286，(2003)。这些种类的化合物的半合成衍生物是本领域公知的，并且描述于例如美国专利5,077,308、美国专利4,859,657、美国专利4,963,582、美国专利4,855,317、美国专利4,871,719、美国专利4,874,749、美国专利4,427,663、美国专利4,310,519、美国专利4,199,569、美国专利5,055,596、美国专利4,973,711、美国专利4,978,677、美国专利4,920,148和EP 667,054中。

对于以上每个实施方案，可以加入杀绦虫剂(cestodal agent)，其包括但不限于吡喹酮、噻嘧啶、espirantel、氯硝柳胺、甲苯达唑、阿苯达唑、三氯苯达唑、美曲膦酯奥沙尼喹和莫仑太尔。在本发明的一个实施方案中，至少一种另外的大环内酯和/或杀绦虫剂被加至该组合物中，并且该大环内酯是依立诺克丁，该杀绦虫剂是吡喹酮。

对于以上每个实施方案，可以加入硝基胍类或吡啶基甲胺类杀虫剂。这些杀虫剂包括但不限于噻虫胺(clothiandin)、呋虫胺(dinotefuran)、吡虫啉、噻虫嗪(thiamethoxam)、啶虫脒、烯虫灵(nitepyram)和噻虫啉(thiacloprid)。

如果合适，还关注本文提供的1-N-苯基吡唑类和大环内酯类化合物的药学可接受的酸式或碱式盐。术语″酸″关注所有药学可接受的无机或有机酸。无机酸包括矿物酸，例如氢卤酸，例如氢溴酸和盐酸；硫酸、磷酸和硝酸。有机酸包括所有药学可接受的脂族、脂环族和芳族羧酸、二羧酸、三羧酸和脂肪酸。优选的酸为任选被卤素或被羟基取代的直链或支链的饱和或不饱和C₁-C₂₀脂族羧酸或C₆-C₁₂芳族羧酸。这类酸的实例为碳酸、甲酸、富马酸、乙酸、丙酸、异丙酸、戊酸、α-羟基酸例如乙醇酸和乳酸、氯乙酸、苯甲酸、甲磺酸和水杨酸。二羧酸的实例包括草酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸和马来酸。三羧酸的实例为柠檬酸。脂肪酸包括所有药学或兽药可接受的带有4-24个碳原子的饱和或不饱和脂族或芳族羧酸。实例包括丁酸、异丁酸、仲丁酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸和苯基硬脂酸。其它酸包括葡糖酸、葡庚糖酸(glycoheptonic acid)和乳糖酸。

术语“碱”关注的是所有药学或兽药可接受的无机碱或有机碱。这类碱包括：例如碱金属和碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁或钙的盐。有机碱包括常用的烃基和杂环胺盐，例如包括吗啉和哌啶盐。

本发明主题还是一种使用本发明组合物消除哺乳动物类和禽类特别是狗和猫中的寄生虫的方法。

在本发明的一个实施方案中，当溶液用于动物背部优选沿着背部线在一个或多个点处时，直接浇淋本发明皮肤制剂可以获得长期持续的和广谱的效果。

根据施用直接浇淋制剂的第一实施方案，该方法包括在牧场和/或在它们到达牧场之前给动物施用该溶液，该施用优选每月重复，优选每两个月重复。

根据施用直接浇淋制剂的第二实施方案，该方法包括在它们达到“喂养地”之前给家畜动物施用该溶液，对于此应用可能是动物被屠宰之前的最后一次。

显然，该方法还包括组合这两种实施方案，即先第一种接着第二种。

本发明的该溶液可以使用其本身任何已知的方式来应用，优选地使用涂层喷枪或者计量烧瓶。

通过清除其上的寄生虫以及它们的残余物和粪便，此方法可用于清洁动物的皮肤和毛发。其结果是，该动物不再受寄生虫及其叮咬的压力，这具有积极的结果，例如对于它们的生长以及对于它们的食物配给的使用而言。

在本发明另一个实施方案中，当该溶液应用于哺乳动物或禽类时，应用本发明点注制剂也可获得长期持续和广谱的效果。

点注制剂的施用在时间上可以是断断续续的，并且可以是每天、每周、每两周、每月、每两月、每季度或者甚至更长的持续时间。各治疗之间的时间取决于例如以下的因素：被治疗的寄生虫、感染程度、哺乳动物或禽类的类型以及其所处的环境。确定特定情况下的特定施用时间段是在从业人员充分熟练的技术水平范围之内的。本发明关注一种在环境中持久抗寄生虫的方法，在该环境中所述动物遭受强烈的寄生虫压力，其中在此情况下是以远低于每日施用的频率施用。例如对于本发明治疗优选的是对狗和猫每月进行进行。

点注制剂的施用还提供了一种用于清洁动物表皮和皮肤的方法，其方式是通过清除存在的寄生虫及其废弃物和排泄物。这样治疗的动物显示出更悦目的表皮和更合意的触感。

虽然不受理论的束缚，相信本发明点注制剂通过溶解宿主皮肤、皮毛或羽毛的天然油类而起效。据此，该治疗剂通过皮肤的皮脂腺分布到宿主全身。该治疗剂还残留在皮脂腺中。因此，该腺体为该治疗剂提供了一种天然贮库，这使得该制剂返回排出到滤泡以重新使其应用于皮肤和毛发。因此提供了更长的应用时间，并且在由于下雨、洗澡而使宿主变潮湿之后无需重新施用。此外，本发明制剂具有的进一步优点在于，在动物会经口摄入该治疗剂，从而发病或者可能与口服施用的其它治疗剂相互作用的情况下，不会直接沉着在自我梳理动物的皮肤或皮毛上。

其它施用途径包括糊剂制剂、口服灌服制剂、咀嚼制剂、经皮或经粘膜贴片或液体、凝胶或糊剂、用于吸入或注射用制剂的溶液。

在另一优选实施方案中，提供了用于在小型哺乳动物特别是狗和猫中抗蚤的组合物，其特征在于其在动物可接受的媒介物中含有至少一种上文定义的式(I)的化合物(A)以及至少一种抗体内外寄生虫(endectocidal)化合物(B)，其量和比率为对蚤和蠕虫是抗寄生虫有效的。

化合物(A)和(B)是通过已知方法连续地施用，特别是用于预防。通常，约0.001至约10mg/kg体重的剂量作为单一剂量或呈分份剂量用于1至5天的时间段将是令人满意的，但是，然而，存在指定更高或更低剂量范围的情况，并且这也在本发明范围内。对于特定宿主和寄生虫确定特定给药剂量方案是从业人员的常规技能。

优选地，在基本上为液体载体中含有化合物(A)和(B)的单一制剂并且呈一种使得单次应用或少数几次重复应用成为可能的形式，将在该动物的高度集中的区域施用给该动物，优选在两肩之间。值得注意的是，已经发现，此种制剂抗目的体外寄生虫和目的体内寄生虫均高度有效。

在单一场合，该治疗优选施用于宿主，单剂量含有约0.001至约100mg/kg的衍生物(A)以及含有约0.1至约2000μg/kg，更优选1000μg/kg的(B)型化合物，特别是在直接局部施用的情况下。

对于禽类和身体小的动物类而言化合物(A)的量优选大于约0.01mg并且特别优选的约1至约50mg/kg动物体重。

对于化合物(A)，在单剂量中的有效量，优选约0.001，优选约0.1至约100mg并且特别优选的约1至约50mg/kg动物体重，更高量会提供在动物身体内或身体上非常长地释放。

在单剂量中化合物(B)的有效量，优选约0.1μg，优选约1μg，至约10mg并且特别优选的约5至约200μg/kg动物体重。尤其优选的是单剂量约0.1至约10mg/kg动物体重，约0.5至6mg/kg是最特别优选的。

化合物(A)与化合物(B)的重量比优选为约5/1至约10,000/1。

在本发明个别的实施方案中，提供了式(II)新颖的伊维菌素衍生物化合物：

其中：

R₁₄代表-(CH₂)_s-O-Z

其中，

s是1或2；

Y代表-CH(OR₁₅)-、-C(＝O)-或-C(＝NOR₁₅)；

R₁₅代表氢、烷基或苯基；和

R₁₆代表-CH₃或-CH₂CH₃；

Z是烷基、烯基、炔基、酰基、烷基烷氧基、芳基、烷酰基氧基、烷氧基羰基、烯酰基、炔酰基或芳酰基。

在本发明式(II)化合物的另一实施方案中，提供了：

其中：

R₁₄代表-(CH₂)_s-O-Z

其中，

s是1或2；

Y代表-CH(OR₁₅)-、-C(＝O)-或-C(＝NOR₁₅)；

R₁₅代表氢或C₁-C₈烷基；和

R₁₆代表-CH₃或-CH₂CH₃；

Z是C₁-C₈烷基、C₁-C₈酰基或C₁-C₈烷基烷氧基。

在本发明式(II)化合物的另一实施方案中，提供了：

其中：

R₁₄代表-(CH₂)_s-O-Z

其中，

s是1；

Y代表-CH(OR₁₅)-、-C(＝O)-或-C(＝NOR₁₅)；

R₁₅代表氢或C₁-C₈烷基；和

R₁₆代表-CH₃或-CH₂CH₃；

Z是C₁-C₄烷基、C₁-C₄酰基或C₁-C₄烷基烷氧基。

在本发明式(II)化合物的另一实施方案中，提供了：

其中：

R₁₄代表-(CH₂)_s-O-Z

其中，

s是1；

Y代表-CH(OR₁₅)-、-C(＝O)-或-C(＝NOR₁₅)；

R₁₅代表氢或C₁-C₈烷基；和

R₁₆代表-CH₃或-CH₂CH₃；

Z是C₁-C₄烷基、C₁-C₄酰基或C₁-C₄烷基烷氧基。

在本发明式(IIa)化合物的另一实施方案中，提供了：

其中：

R₁₄代表-(CH₂)_s-O-Z

其中，

s是1或2；

Y代表-CH(OR₁₅)-、-C(＝O)-或-C(＝NOR₁₅)；

R₁₅代表氢、C₁-C₄烷基或苯基；和

R₁₆代表-CH₃或-CH₂CH₃；

在本发明式(IIa)化合物的另一实施方案中，提供了：

其中：

R₁₄代表-(CH₂)_s-O-Z

其中，

s是1或2；

Y代表-CH(OR₁₅)-、-C(＝O)-或-C(＝NOR₁₅)；

R₁₅代表氢或C₁-C₈烷基；和

R₁₆代表-CH₃或-CH₂CH₃；

Z是C₁-C₈烷基、C₁-C₈酰基或C₁-C₈烷基烷氧基，

(C)药学可接受的载体。

在本发明式(IIa)化合物的另一实施方案中，提供了：

其中：

R₁₄代表-(CH₂)_s-O-Z

其中，

s是1；

Y代表-CH(OR₁₅)-、-C(＝O)-或-C(＝NOR₁₅)；

R₁₅代表氢或C₁-C₈烷基；和

R₁₆代表-CH₃或-CH₂CH₃；

Z是C₁-C₄烷基、C₁-C₄酰基或C₁-C₄烷基烷氧基，

(C)药学可接受的载体。

在本发明针对式(IIa)化合物的另一实施方案中，提供了具有式(III)的化合物：

其中：

R₁₆代表-CH₃或-CH₂CH₃。

在本发明式(IIb)化合物的另一实施方案中，提供了：

其中：

R₁₄代表-(CH₂)_s-O-Z

其中，

s是1或2；

Y代表-CH(OR₁₅)-、-C(＝O)-或-C(＝NOR₁₅)；

R₁₅代表氢、C₁-C₄烷基或苯基；和

R₁₆代表-CH₃或-CH₂CH₃；

在本发明式(IIb)化合物的另一实施方案中，提供了：

其中：

R₁₄代表-(CH₂)_s-O-Z

其中，

s是1或2；

Y代表-CH(OR₁₅)-、-C(＝O)-或-C(＝NOR₁₅)；

R₁₅代表氢或C₁-C₈烷基；和

R₁₆代表-CH₃或-CH₂CH₃；

Z是C₁-C₈烷基、C₁-C₈酰基或C₁-C₈烷基烷氧基。

在本发明式(IIb)化合物的另一实施方案中，提供了：

其中：

R₁₄代表-(CH₂)_s-O-Z

其中，

s是1；

Y代表-CH(OR₁₅)-、-C(＝O)-或-C(＝NOR₁₅)；

R₁₃代表氢或C₁-C₈烷基；和

R₁₆代表-CH₃或-CH₂CH₃；

Z是C₁-C₄烷基、C₁-C₄酰基或C₁-C₄烷基烷氧基。

在本发明针对式(IIb)化合物的另一实施方案中，提供了具有式(IV)的化合物：

其中：

R₁₆代表-CH₃或-CH₂CH₃。

本发明另一实施方案是制备本发明新颖的伊维菌素衍生物的方法。伊维菌素是两种同系物即B1a型和B1b型的混合物：

B_1a＝Z＝CH₂CH₃

B_1b＝Z＝CH₃

制备本发明新颖的伊维菌素衍生物化合物的方法包括：

(a)裂解伊维菌素的C-13位二糖，在C-13位产生-OH；

(b)在C-5、C-7和C-13处保护-OH基团；

(c)在C-13处选择性脱保护该受保护的-OH基团；

(d)使该受保护的-OH基团烷基化以形成基团部分-(CH₂)_s(OCH₂)_tO-烷基或-(CH₂)_s(OCH₂CH₂)_uO-烷基，其中s、t和u如上文定义；

(e)将步骤(d)形成的产物纯化；

(f)在C-7和C-13处使该受保护的-OH基团脱保护，再将所得化合物纯化；和

(g)任选进行以下附加步骤(i)-(iii)之一：

(i)使C-5处的-OH烷基化；

(ii)使C-5处的-OH氧化，形成5-氧代化合物；

(iii)使C-5处的-OH氧化，形成5-氧代化合物，以及任选进一步使该5-氧代化合物与羟胺反应，以形成5-肟化合物，以及进一步任选使该5-肟基团部分的-OH烷基化。

在本发明针对制备本发明新颖的伊维菌素衍生物的方法的另一实施方案中，该方法步骤包括：

(a)通过酸催化水解将伊维菌素的C-13位二糖裂解，在C-13位产生-OH；

(b)用使-OH基团与叔丁基二甲基氯硅烷基(TBDMS)反应的第一保护步骤，接着使该TBDMS保护的羟基与三甲基氯硅烷基(TMS)反应的第二保护步骤，在C-5、C-7和C-13处保护-OH基团，以获得C-7和C-13 TMS保护的羟基和C-5 TBDMS保护的羟基；

(c)通过与二氯乙酸反应使该C-13TMS保护的羟基选择性脱保护；

(d)用2-甲氧基乙氧基甲基氯(MEM氯化物)使该脱保护的-OH烷基化以形成基团部分-CH₂-OCH₂CH₂-O-CH₃；

(e)通过结晶将步骤(d)形成的产物纯化；和

(f)在C-7和C-13处使该受保护的-OH基团脱保护，再将所得化合物通过结晶纯化。

可通过本领域技术人员已知的任何方法进行二糖的裂解，例如酸或碱催化水解/溶剂解。用于羟基选择性保护的适宜保护基是本领域公知的(例如参见Protective Groups in Organic Synthesis，ThirdEdition-Chapter 2-“Protection for the Hydroxyl Group，Including 1，2-and 1，3-Diols”，Green and Wuts，John Wiley andSons，pages 17-245，(1999))，并且是本领域技术人员容易实施的。可通过已知的任何方法进行纯化，包括HPLC、结晶等。任选的步骤(i)-(iii)可使用美国专利5,015,630中描述的技术进行，该专利通过引用并入本文。

本发明的其它优点和特征根据阅读以下通过非限制性实施例的方式给出的说明而将会变得明显。

实施例

实施例1：制备伊维菌素的MEM衍生物的合成过程

伊维菌素的MEM衍生物具有以下式：

其中R₁₆＝-CH₂CH₃时为B1a型，R₁₅＝-CH₃时为B1b型。

为了合成伊维菌素的MEM衍生物，使用1％酸溶液通过酸溶剂分解将伊维菌素C-13位处的二糖基团部分裂解，结果裂解成伊维菌素苷元。然后将在C-5、C-7和C-13处的-OH基团用叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMS)保护，然后接着用三甲基氯硅烷基(TMS)保护，以获得7，13-二-O-TMS-5-O-TBDMS伊维菌素苷元。

然后使用二氯乙酸将7，13-二-O-TMS-5-O-TBDMS伊维菌素苷元选择性脱保护，以获得7-O-TMS-5-O-TBDMS伊维菌素苷元。然后将此苷元用2-甲氧基乙氧基甲基氯(MEM氯化物)烷基化，接着通过结晶纯化，以获得13-MEM-7-O-TMS-5-O-TBDMS伊维菌素苷元。

将13-MEM-7-O-TMS-5-O-TBDMS伊维菌素苷元脱保护以除去剩余的甲硅烷基，再通过从异丙醇中结晶纯化，得到伊维菌素的MEM衍生物的异丙醇溶剂合物。所得伊维菌素的MEM衍生物是以总产率约65％获得的。

用于制备伊维菌素MEM衍生物的合成过程是本领域技术人员公知的。例如参见Cvetovich et al，J.Org.Chem.62：3989-3993(1997)，其内容以其整体并入本文。

实施例2：伊维菌素的MEM衍生物抗蚤的效果

对两种伊维菌素衍生物(式(III)和式(IV))测试它们对雄性狗的抗蚤的效果。使用不同品种且体重为9.3至21.6kg的20只雌性狗和16只雄性狗，显示式(III)和式(IV)化合物抗蚤的效能。基于预治疗(0天)的蚤数，通过限制随机化将狗分配来治疗。治疗为载剂对照、1.5％或2.5％式(III)化合物溶液以1ml/kg局部应用以提供15或25mg/kg的剂量、1％或1.5％式IV化合物溶液以1ml/kg局部应用以提供10或15mg/kg的剂量。狗单个住宿在笼子里或室内乱跑。在第-1、13、20和27天使每只狗感染100只蚤(猫栉头蚤)。在第0、1、2、3、14、15、16、21、22、23、28、29、30和31天，通过用手分开狗的毛发并计数观测到的活蚤数目来进行蚤计数(所谓的“拇指计数”)。在第31天拇指计数之后，充分梳理每只狗的毛发，再记录通过梳子拾起的活蚤数目(“梳子计数”)。

用15mg/kg的式(III)化合物或式(IV)化合物治疗的狗的蚤计数显著(p＜0.05)低于除第1天以外所有治疗后计数日的对照计数。25mg/kg的式(III)化合物和15mg/kg的式(IV)化合物之间从未有显著差异。在第1、22、23和31天，用15mg/kg式(III)化合物治疗组的蚤计数(梳子计数)显著(p＜0.05)高于用10mg/kg式(IV)化合物治疗组；并且在第30和31天，用15mg/kg式(III)化合物治疗组的蚤计数(拇指计数)，显著(p＜0.05)高于用15mg/kg的式(IV)化合物治疗组。根据第31天梳子计数与对照相比的降低百分数的范围为15mg/kg式(III)化合物的46.9％至10mg/kg式(IV)化合物的89.1％。

实施例3：伊维菌素的MEM衍生物抗疥螨癣(sarcoptic mangae)的效果

对两种伊维菌素衍生物(式(III)和式(IV))测试它们对雄性狗的抗疥螨癣的效果。23只杂交体狗和1只Heeler(澳大利亚牧中犬)，体重为2.9至20.0kg，估计年龄为3月至7岁，并且自然感染犬疥螨虫症，根据多个点应用系统局部应用，将这些狗用于比较式(III)和式(IV)化合物的效果。有12只雄性狗和12只雌性狗。

使狗单个置于狗舍中。根据动物可用性和螨计数组成四只狗的重复组；在重复组中，使狗随机分派到媒介物治疗(L-930，870)组或者接受以下的组：15mg/kg体重的式(III)化合物的组或者10mg/kg式IV化合物的组或15mg/kg式IV化合物的组，剂量体积为1ml/kg。对研究者进行治疗编码的编盲。所有治疗在第0天局部施用。在第-1天或者第0、7、14、28、42和56天评价螨数目。

媒介物治疗组中6只动物中的4只在整个试验中找回了螨。在第28天或第28天之后，发现在用15mg/kg式(III)化合物治疗的6只狗中任何一只均未发现有螨。在每一治疗后观察时间，用式(III)化合物或用式(IV)化合物治疗的狗比对照狗均有显著(p＜0.05)更少的活螨。

实施例4：伊维菌素的MEM衍生物抗钩-和蛔虫的效果

进行研究来比较15mg式(III)化合物/kg体重以及10和15mg式(IV)化合物/kg体重局部用于狗抗钩虫和蛔虫感染的活性。通过在第-47天口服给予800个犬弓首蛔虫的潜伏卵和150个犬钩虫的幼虫来诱发13只雄性和11只雌性比格幼犬感染。幼犬15-16周龄，重4.1-5.8kg。在两种寄生虫感染变得明显后，根据第1天钩虫粪便卵/克计数，将幼犬分配成6个重复组，每组四只幼犬。在一个重复组中，使幼犬随机分配到四编码的治疗组(1-4)之一。各治疗如下：

1)媒介物对照，1ml/kg体重；

2)式(III)化合物，1.5％溶液，1ml/kg，15mg/kg体重；

3)式(IV)化合物，1.0％溶液，1ml/kg，10mg/kg体重；和

4)式(IV)化合物，1.5％溶液，1ml/kg，15mg/kg体重。

研究人员不知道哪种制剂指定到所述的编码。

在第0天，沿着狗背在颈中部至尾根部等距设置的五个离散点处，局部施用一次测试化合物，每个点处用药物溶液总体积的约五分之一施用至皮肤上。在治疗后24和48小时对毛发僵硬的程度分级。在第-5天、6、12、和24小时；以及治疗后2、3、7和14天，对每只狗采集血样用于回收血浆。在尸体剖检时(第14天)从每只狗的三个位置采集毛发、皮肤拭片和皮肤样品。

全部6只媒介物对照幼犬均有成熟的犬钩虫(A.caninum)(几何平均数＝81.1条蠕虫)。15mg/kg的式(III)化合物清除了6只幼犬中的3只的钩虫，并且与对照组钩虫负荷相比，钩虫负荷减少了97.5％(p＜0.05)。式(IV)化合物的每个剂量方案(10和15mg/kg)清除了6只幼犬中的5只的钩虫，并且与对照组钩虫负荷相比，钩虫负荷分别减少了99.4和99.8％(p＜0.05)。

在尸体剖检时6只对照的5只均有成熟的犬蛔虫(T.canis)(几何平均数＝4.4条蠕虫)。任一治疗幼犬均未找回蛔虫。三个局部施用制剂的每一个抗犬蛔虫的效果相对于对照组而言为100％(p＜0.05)。

实施例5：在狗中抗蜱和蚤联合治疗效果的试验

为了测定本发明组合物的效果，制备包含10％氟虫腈溶液并组合有5％或10％伊维菌素的MEM衍生物(式(III)化合物)溶液的点注组合物，每项研究施用于6只狗的组。针对感染蜱(血红扇头蜱)和蚤(猫栉头蚤)每周测定效果，并与使用单独含10％氟虫腈的组合物的相同测定相比较。

表1-狗中抗蜱的效果数据

从表中可见，本发明点注组合物抗蜱的活性与氟虫腈10％单独相比显示出更高的初始抗蜱效果(即为起效更快)。此外，本发明点注组合物的这种抗蜱的改善的活性还可见到超过30天的标记达至少2周。

仅根据表1数据观察，虽然在第9天至第30天仅显示出效果上的边缘差别，需要指出，完全无蜱的狗的数目在这些试验中变化很大。在图2中，可以见到，在第16天至第44天，本发明点注组合物在保持狗无蜱方面与单独含有氟虫腈10％的组合物相比取得了更大改进的成功。这样，与单独含有氟虫腈10％的组合物相比，本发明组合物更加适合每月施用一次的给药方案。

类似地，尽管对于蜱比较不明显，本发明点注制剂显示更有效的抗蚤，特别是在30天标记之后的时间(见图3)，但是与单独含有氟虫腈10％的组合物相比，对于使狗保持完全无蚤来说显得更为有效(见图4)。

实施例6：在猫中抗蚤效果的试验

为了测试本发明组合物的效果，制备包含10％氟虫腈溶液并组合有5％或10％伊维菌素的MEM衍生物(式(III))溶液的点注组合物，每项研究施用于6只猫的组。针对感染蚤(猫栉头蚤)每周测定效果，并与使用单独含10％氟虫腈的组合物的相同测定相比较。

表2-抗猫蚤的效果的数据

与在狗中所见到的效果相似，对于本发明点注组合物，超过30天标记时抗猫蚤的效果比仅有氟虫腈10％的组合物相比有改善。虽然在30天标记之前在效果上只有边缘差别，但本发明点注组合物在保持猫完全无蜱方面显示出极大改善的效果。在经29天测定以及5个测定日期，当用本发明点注组合物治疗时完全无蚤的猫总数的平均值为5.0(25只猫/5个测定日)，而当仅用氟虫腈10％治疗时完全无蚤的猫总数的平均值仅为3.0(15只猫/5个测定日)。

***

本发明以上描述用于说明而并不在限制。在本文描述的实施方案中的各种改变和修饰可由本领域技术人员想到。可以实现这些改变和修饰而不脱离本发明的范围和精神。

Claims

1.式(II)化合物：

其中：

R₁₄代表-(CH₂)_s-O-Z

其中，

s是1或2；

Y代表-CH(OR₁₅)-、-C(＝O)-或-C(＝NOR₁₅)；

R₁₅代表氢、烷基或苯基；和

R₁₆代表-CH₃或-CH₂CH₃；

2.权利要求1的化合物，其中：

R₁₄代表-(CH₂)_s-O-Z

其中，

s是1或2；

Y代表-CH(OR₁₅)-、-C(＝O)-或-C(＝NOR₁₅)；

R₁₅代表氢或C₁-C₈烷基；和

R₁₆代表-CH₃或-CH₂CH₃；

Z是C₁-C₈烷基、C₁-C₈酰基或C₁-C₈烷基烷氧基。

3.权利要求1的化合物，其中：

R₁₄代表-(CH₂)_s-O-Z

其中，

s是1；

Y代表-CH(OR₁₅)-、-C(＝O)-或-C(＝NOR₁₅)；

R₁₅代表氢或C₁-C₈烷基；和

R₁₆代表-CH₃或-CH₂CH₃；

Z是C₁-C₄烷基、C₁-C₄酰基或C₁-C₄烷基烷氧基。

4.权利要求1的化合物，其中：

R₁₄代表-(CH₂)_s-O-Z

其中，

s是1；

Y代表-CH(OR₁₅)-、-C(＝O)-或-C(＝NOR₁₅)；

R₁₅代表氢或C₁-C₈烷基；和

R₁₆代表-CH₃或-CH₂CH₃；

Z是C₁-C₄烷基、C₁-C₄酰基或C₁-C₄烷基烷氧基。

5.权利要求1的化合物，其具有式(IIa)，其中：

其中：

R₁₄代表-(CH₂)_s-O-Z

其中，

s是1或2；

Y代表-CH(OR₁₅)-、-C(＝O)-或-C(＝NOR₁₅)；

R₁₅代表氢、C₁-C₄烷基或苯基；和

R₁₆代表-CH₃或-CH₂CH₃；

6.权利要求1的化合物，其具有式(IIa)，其中：

R₁₄代表-(CH₂)_s-O-Z

其中，

s是1或2；

Y代表-CH(OR₁₅)-、-C(＝O)-或-C(＝NOR₁₅)；

R₁₅代表氢或C₁-C₈烷基；和

R₁₆代表-CH₃或-CH₂CH₃；

Z是C₁-C₈烷基、C₁-C₈酰基或C₁-C₈烷基烷氧基，

(C)药学可接受的载体。

7.权利要求1的化合物，其具有式(IIa)，其中：

R₁₄代表-(CH₂)_s-O-Z

其中，

s是1；

Y代表-CH(OR₁₅)-、-C(＝O)-或-C(＝NOR₁₅)；

R₁₅代表氢或C₁-C₈烷基；和

R₁₆代表-CH₃或-CH₂CH₃；

Z是C₁-C₄烷基、C₁-C₄酰基或C₁-C₄烷基烷氧基，

(C)药学可接受的载体。

8.权利要求1的化合物，其具有式(III)：

其中：

R₁₆代表-CH₃或-CH₂CH₃。

9.权利要求1的化合物，其具有式(IIb)：

其中：

R₁₄代表-(CH₂)_s-O-Z

其中，

s是1或2；

Y代表-CH(OR₁₅)-、-C(＝O)-或-C(＝NOR₁₅)；

R₁₅代表氢、C₁-C₄烷基或苯基；和

R₁₆代表-CH₃或-CH₂CH₃；

10.权利要求1的化合物，其具有式(IIb)，其中：

R₁₄代表-(CH₂)_s-O-Z

其中，

s是1或2；

Y代表-CH(OR₁₅)-、-C(＝O)-或-C(＝NOR₁₅)；

R₁₅代表氢或C₁-C₈烷基；和

R₁₆代表-CH₃或-CH₂CH₃；

Z是C₁-C₈烷基、C₁-C₈酰基或C₁-C₈烷基烷氧基。

11.权利要求1的化合物，其具有式(IIb)，其中：

R₁₄代表-(CH₂)_s-O-Z

其中，

s是1；

Y代表-CH(OR₁₅)-、-C(＝O)-或-C(＝NOR₁₅)；

R₁₅代表氢或C₁-C₈烷基；和

R₁₆代表-CH₃或-CH₂CH₃；

Z是C₁-C₄烷基、C₁-C₄酰基或C₁-C₄烷基烷氧基。

12.权利要求1的化合物，其具有式(IV)

其中：

R₁₆代表-CH₃或-CH₂CH₃。

13.用于治疗或预防禽类或哺乳动物类寄生虫感染的组合物，其包含药学有效量的权利要求1的化合物，

药学有效量的至少一种式(I)化合物

其中：

R₁是卤素、CN或烷基；

R₂是S(O)_nR₃、4，5-二氰基咪唑-2-基或卤代烷基；

R₃是烷基或卤代烷基；

R₇代表烷基或卤代烷基；

R₈代表烷基、卤代烷基或氢；

R₉代表烷基或氢；

R₁₀代表任选取代的芳基或任选取代的杂芳基基团；

R₁₁和R₁₂相互独立地代表氢、卤素、CN或NO₂；

R₁₃代表卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、S(O)_qCF₃或SF₅；

m、n、q和r相互独立地代表等于0、1或2的整数；

X代表三价氮原子或者C-R₁₂基，所述所述的碳原子的三个其它价形成芳环的部分；和

药学可接受的载体。

14.权利要求13的组合物，其中在式(I)中：

R₁是卤素、CN或C₁-C₈烷基；

R₂是S(O)_nR₃或C₁-C₈卤代烷基；

R₃是C₁-C₈烷基或C₁-C₈卤代烷基；

R₅和R₆独立地代表氢、C₁-C₈烷基、C(O)烷基；或

R₇代表C₁-C₈烷基或C₁-C₈卤代烷基；

R₈代表C₁-C₈烷基、C₁-C₈卤代烷基或氢；

R₁₁和R₁₂相互独立地代表氢、卤素、CN或NO₂；

m、n、q和r相互独立地代表等于0、1或2的整数；并且

X代表三价氮原子或者C-R₁₂基，所述所述的碳原子的三个其它价形成芳环的部分。

15.权利要求13的组合物，其中在式(I)中：

其中：

R₁是卤素、CN或C₁-C₄烷基；

R₂是S(O)_nR₃或C₁-C₄卤代烷基；

R₃是C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基；

R₅和R₆独立地代表氢、C₁-C₄烷基、C(O)烷基；或

R₇代表C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基；

R₈代表C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基或氢；

R₁₁和R₁₂相互独立地代表氢、卤素、CN或NO₂；

m、n、q和r相互独立地代表等于0、1或2的整数；并且

X代表三价氮原子或者C-R₁₂基，所述所述的碳原子的三个其它价形成芳环的部分；

16.权利要求13的组合物，其中在式(I)中：

其中：

R₁是CN；

R₂是S(O)_nR₃；

R₃是CF₃；

R₄代表NR₅R₆；

R₅和R₆独立地代表氢；

R₁₁和R₁₂代表Cl；

R₁₃代表CF₃；

n是1；和

X代表C-R₁₂。

17.用于治疗或预防禽类或哺乳动物类中寄生虫感染的组合物，其包含药学有效量的权利要求8的化合物，

药学有效量的至少一种式(I)化合物：

其中：

R₁是CN；

R₂是S(O)_nR₃；

R₃是CF₃；

R₄代表NR₅R₆；

R₅和R₆独立地代表氢；

R₁₁和R₁₂代表Cl；

R₁₃代表CF₃；

n是1；和

X代表C-R₁₂。

18.用于治疗或预防禽类或哺乳动物类中寄生虫感染的组合物，其包含药学有效量的权利要求12的化合物，

药学有效量的至少一种式(I)化合物：

其中：

R₁是CN；

R₂是S(O)_nR₃；

R₃是CF₃；

R₄代表NR₅R₆；

R₅和R₆独立地代表氢；

R₁₁和R₁₂代表Cl；

R₁₃代表CF₃；

n是1；和

X代表C-R₁₂。

19.权利要求13的组合物，其进一步包含至少一种另外的大环内酯类化合物。

20.权利要求19的组合物，其进一步包含杀绦虫剂。

21.权利要求20的组合物，其中所述的一种另外的大环内酯类化合物是依立诺克丁，所述杀绦虫剂是吡喹酮。

22.权利要求13的组合物，其进一步包含硝基胍类或吡啶基甲胺类杀虫剂。

23.权利要求22的组合物，其中所述的硝基胍类或吡啶基甲胺类杀虫剂是吡虫啉。

24.治疗或预防鸟或哺乳动物中寄生虫感染的方法，该方法包括施用药学有效量的权利要求13的组合物。

25.权利要求24的方法，其中该组合物是选自即用型制剂、浇淋制剂、点注制剂、糊剂制剂、口服灌服制剂、经皮或经粘膜制剂、可咀嚼制剂和可注射制剂的形式。

26.权利要求25的方法，其中该哺乳动物是狗或猫。