CN101679407A - 新的苯并吡喃-2-酮衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及可用作药物合成原料的新的苯并吡喃－2－酮衍生物。在其它方面中，本发明涉及一种制备本发明的苯并吡喃－2－酮衍生物的方法。
Description
技术领域
本发明涉及可用作药物合成原料的新的苯并吡喃-2-酮衍生物。
在其它方面中，本发明涉及一种制备本发明的苯并吡喃-2-酮衍生物的方法。
背景技术
WO 2006/035034公开了一组可用作单胺神经递质再摄取抑制剂的苯并吡喃-2-酮衍生物。在该文献中，(8-H-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苯并吡喃-2-酮-基衍生物是通过将相应的8-甲基-或8-叔丁氧基羰基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基-苯并吡喃-2-酮衍生物脱保护而合成的。
但是，当合成大量的药物化合物时，所述合成需要与之相称，例如其可用于制备无需色谱纯化的结晶中间体和终产物。
此外，从纯度和再现性方面来看所述方法应适用于特定的要求。
因此，考虑到该组化合物的规模化而发明了更适合的合成方法。
发明概述
在其第一方面中，本发明提供式I化合物：
其任何立体异构体或其立体异构体的任何混合物，或其加成盐，其中Q如下述定义。
在其第二方面中，本发明提供一种制备式I化合物的方法。
对本领域技术人员而言，通过下列详细描述和实施例将使本发明的其它方面显而易见。
发明详述
苯并吡喃-2-酮衍生物
在其第一方面中，本发明提供式I化合物：
其任何立体异构体或其立体异构体的任何混合物，
或其加成盐，其中Q代表苯并吡喃-2-酮-基，
该苯并吡喃-2-酮-基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：
卤代、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、氨基、硝基、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基和炔基。
在式I化合物的进一步的实施方案中，Q代表苯并吡喃-2-酮-基。在式I化合物的特定实施方案中，Q代表苯并吡喃-2-酮-7-基。在式I化合物的进一步的实施方案中，Q代表苯并吡喃-2-酮-6-基。在式I化合物的再进一步的实施方案中，Q代表苯并吡喃-2-酮-4-基。
在式I化合物的再进一步的实施方案中，Q代表取代的苯并吡喃-2-酮-基。再进一步的实施方案中，苯并吡喃-2-酮-基被选自卤代、氰基和烷基的取代基取代。在式I化合物的特定实施方案中，Q代表取代的苯并吡喃-2-酮-7-基，例如卤代、氰基或烷基取代的苯并吡喃-2-酮-7-基。在式I化合物的进一步的实施方案中，Q代表取代的苯并吡喃-2-酮-6-基，例如卤代、氰基或烷基取代的苯并吡喃-2-酮-6-基。在式I化合物的再进一步的实施方案中，Q代表取代的苯并吡喃-2-酮-4-基，例如卤代、氰基或烷基取代的苯并吡喃-2-酮-4-基。
在进一步的实施方案中，Q代表苯并吡喃-2-酮-基，该苯并吡喃-2-酮-基在3-位上被选自下组的取代基取代：卤代、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、氨基、硝基、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基和炔基。在特定的实施方案中，苯并吡喃-2-酮-基在3-位上被选自卤代、氰基和烷基的取代基取代。
在更进一步的特定实施方案中，Q代表3-卤代-苯并吡喃-2-酮-基，例如3-卤代-苯并吡喃-2-酮-6-基或3-卤代-苯并吡喃-2-酮-7-基。在特定的实施方案中，Q代表3-溴-苯并吡喃-2-酮-6-基、3-溴-苯并吡喃-2-酮-7-基、3-氯-苯并吡喃-2-酮-6-或3-氯-苯并吡喃-2-酮-7-基。
在进一步的特定实施方案中，Q代表3-氰基-苯并吡喃-2-酮-基，例如3-氰基-苯并吡喃-2-酮-6-基或3-氰基-苯并吡喃-2-酮-7-基。
在更进一步的实施方案中，Q代表苯并吡喃-2-酮-基，该苯并吡喃-2-酮-基在4-位上被选自下组的取代基取代：卤代、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、氨基、硝基、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基和炔基。在特定的实施方案中，苯并吡喃-2-酮-基在4-位上被选自卤代、氰基和烷基的取代基取代。在进一步的实施方案中，Q代表4-烷基-苯并吡喃-2-酮-基，例如4-甲基-苯并吡喃-2-酮-基，例如4-甲基-苯并吡喃-2-酮-6-基。
在进一步的实施方案中，Q代表苯并吡喃-2-酮-基，该苯并吡喃-2-酮-基在3-和4-位上被独立地选自下组的取代基取代：卤代、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、氨基、硝基、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基和炔基。在特定的实施方案中，苯并吡喃-2-酮-基在3-和4-位上被独立地选自卤代、氰基和烷基的取代基取代。在进一步的特定实施方案中，Q代表烷基-氰基-苯并吡喃-2-酮-基，例如甲基-氰基-苯并吡喃-2-酮-基，例如4-甲基-3-氰基-苯并吡喃-2-酮-基。在特定的实施方案中，Q代表4-甲基-3-氰基-苯并吡喃-2-酮-6-基或4-甲基-3-氰基-苯并吡喃-2-酮-7-基。
在更进一步的实施方案中，Q代表任选取代的苯并吡喃-2-酮-4-基。
在进一步的实施方案中，Q代表任选取代的苯并吡喃-2-酮-6-基。
在更进一步的实施方案中，Q代表任选取代的苯并吡喃-2-酮-7-基。
在特定的实施方案中，本发明的化合物为外型-3-(2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基氧基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸2，2，2-三氯-乙酯，或其加成盐。
制备方法
在其第二方面中本发明提供一种制备式I化合物、其任何立体异构体或其立体异构体的任何混合物的方法
其中Q代表苯并吡喃-2-酮-基，
该苯并吡喃-2-酮-基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：
卤代、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、氨基、硝基、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基和炔基；
该方法包括：
使3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯
与羟基-苯并吡喃-2-酮反应，
该羟基-苯并吡喃-2-酮任选地进一步被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：
卤代、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、氨基、硝基、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基和炔基。
在其第三方面中本发明提供一种制备式II化合物、其任何立体异构体或其立体异构体的任何混合物的方法
其中Q代表苯并吡喃-2-酮-基，
该苯并吡喃-2-酮-基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：
卤代、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、氨基、硝基、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基和炔基；
该方法包括：
在过渡金属催化剂存在下使式I化合物与酸反应
其中Q如式II中的定义。
在一个实施方案中，所述过渡金属为锌。
本发明的化合物可以通过化学合成中的常规方法，例如工作实施例中描述的那些方法制备。用于本申请中描述的方法的原料是已知的或者可以容易地通过常规方法由可商购获得的化学品制备。
使用常规方法还可以将本发明的一个化合物转化为本发明的另一个化合物。
本文中描述的反应的终产品可以通过常规技术，例如萃取、结晶、蒸馏、色谱等分离。
上述实施方案中的两个或多个的任意组合均被视为在本发明的范围内。
取代基的定义
在本发明的上下文中，卤代代表氟代、氯代、溴代或碘代。
在本发明的上下文中，烷基指单价饱和的、直链或支链烃链。烃链优选含有1-6个碳原子(C1-6-烷基)，包括戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基和异己基。在优选的实施方案中，烷基代表C1-4-烷基，包括丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在本发明的另一个优选实施方案中，烷基代表C1-3-烷基，其尤其地可以为甲基、乙基、丙基或异丙基。
在本发明的上下文中，烯基指含有一个或多个双键的碳链，包括二烯、三烯和多烯。在优选实施方案中，本发明的烯基包括2-6个碳原子(C2-6-烯基)，包括至少一个双键。在最优选的实施方案中，本发明的烯基为乙烯基；1-或2-丙烯基；1-，2-或3-丁烯基或1，3-丁二烯基；1-，2-，3-，4-或5-己烯基或1，3-己二烯基或1，3，5-己三烯基。
在本发明的上下文中，炔基指含有一个或多个三键的碳链，包括二炔、三炔和多炔。在优选的实施方案中，本发明的炔基包括2-6个碳原子(C2-6-炔基)，包括至少一个三键。在其最优选的实施方案中，本发明的炔基为乙炔基；1-或2-丙炔基；1-，2-或3-丁炔基，或者1，3-丁二炔基；1-，2-，3-，4-戊炔基，或者1，3-戊二炔基；1-，2-，3-，4-或5-己炔基，或者1，3-己二炔基或1，3，5-己三炔基。
在本发明的上下文中，环烷基指环状烷基，优选含有3-7个碳原子(C3-7-环烷基)，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
烷氧基为O-烷基，其中烷基如上述定义。
环烷氧基意指O-环烷基，其中环烷基如上述定义。
环烷基烷基意指上述环烷基和上述烷基，指的是例如环丙基甲基。
氨基为NH2或NH-烷基或N-(烷基)2，其中烷基如上述定义。
加成盐
本发明的化合物可以提供为适合作为进一步合成的原料的任何形式。适当的形式包括加成盐。
加成盐的例子包括但不限于无毒的无机和有机酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、康酸盐(aconate)、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、双羟萘酸盐、庚酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、衍生的萘-2-磺酸、邻苯二甲酸盐、水杨酸盐、山梨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯-对-磺酸盐等。这种盐可以通过所属领域公知和描述的步骤来形成。
其它酸例如草酸被认为不是药学上可接受的，但是其也可以使用。
在本发明的上下文中，含N化合物的“鎓盐”也被视为可接受的加成盐。优选的“鎓盐”包括烷基-鎓盐、环烷基-鎓盐和环烷基烷基-鎓盐。
立体异构体
所属领域那些熟练技术人员应该理解，本发明的化合物可以以不同的立体异构形式存在，包括对映异构体、非对映异构体或顺-反-异构体。
例如，就式I的基团-O-Q中的氮杂二环而言，其尤其地可以为外型或内型。
本发明包括所有这种异构体及其任何混合物，包括外消旋混合物。
可以采用已知的方法和技术将外消旋异构体拆分为光学对映体。分离光学异构化合物(包括光学异构中间体)的一种方式是-在所述化合物为手性酸的情况下-使用光学活性胺，并通过用酸处理而释放非对映异构体、拆分的盐。将外消旋物拆分为光学对映体的另一种方法基于在光学活性基质上进行的色谱法。因此，本发明的外消旋化合物可以，例如通过如D-或L-(酒石酸盐、扁桃酸盐或樟脑磺酸盐)分级结晶拆分为其光学对映体。
还可以使本发明的化合物与光学活性的活化羧酸，例如衍生自(+)或(-)苯基丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+)或(-)樟脑酸的羧酸反应形成非对映异构酰胺，或者使本发明的化合物与光学活性的氯甲酸酯等反应形成非对映异构的氨基甲酸酯，从而拆分本发明的化合物。
拆分光学异构体的其它方法是所属领域已知的。这种方法包括Jaques J，Collet A，&Wilen S，“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”，John Wiley and Sons，New York(1981)中描述的方法。
光学活性化合物还可以由光学活性原料制备。
标记化合物
本发明的化合物可以使用其标记或非标记形式。在本发明的上下文中，所述标记化合物具有一个或多个被原子质量或质量数不同于天然发现的原子质量或质量数的原子所取代的原子。经标记则可以容易地定量检测所述化合物。
本发明的标记化合物可以在各种诊断方法中用作诊断工具、放射性示踪物或监测试剂，并且用于体内受体成像。
本发明的标记异构体优选含有至少一个作为标记的放射性核素。释放正电子的放射性核素均为可用的候选物。在本发明的上下文中放射性核素优选选自2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、131I、125I、123I和18F。
检测本发明的标记异构体的物理方法可以选自正电子发射断层显像法(Position Emission Tomography)(PET)、单光子成像计算机断层显像法(Single Photon Imaging Computed Tomography)(SPECT)、磁共振光谱(MRS)、磁共振成像(MRI)和计算机轴向X-射线断层显像法(Computed Axial X-ray Tomography)(CAT)或其组合。
实施例
参考下列实施例进一步说明本发明，其并不意图以任何方式限制所要求的范围。
制备例
所有涉及空气敏感试剂或中间体的反应均在氮气和无水溶剂中进行。在处理步骤中使用硫酸镁作为干燥剂并减压蒸发溶剂。
实施例1
内型-3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸2，2，2-三氯-乙酯
为了除去水实现干燥，使用迪安-斯塔克装置回流内型-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-醇(托品醇)(140g，991mmol)和甲苯(2L)的混合物。使用机械搅拌经10-15分钟将2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(420g，1983mmol)加入到混合物中。温度升高至35℃，随后沉淀。将混合物机械搅拌4天。混合物变为稠粥状。加水(500ml)，随后机械搅拌10min，之后过滤。用石油醚(200ml)和水(200ml)洗涤结晶产物。产率173g(58％)。分离滤液，用水(200ml)洗涤有机相并蒸发至约1L。将有机相放在冰箱中15h，之后过滤。用石油醚(50ml)和水(50ml)洗涤结晶产物。产率75.6g(25％)。将滤液蒸发至一半体积，加入石油醚(250ml)，将混合物贮存在冰箱中15h，之后过滤。用石油醚(20ml)和水(20m l)洗涤结晶产物。产率10.6g(4％)。将滤液与氢氧化钠水溶液(50ml，4M)一起搅拌，分离各相，用水洗涤有机相，之后蒸发。向混合物中加入石油醚(200ml)，使其在冰箱中放置15h，之后过滤。用石油醚(20ml)和水(20ml)洗涤结晶产物。产率3.2g(1％)。总产率262.4g(87％)。
实施例2
外型-3-(2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基氧基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸2，2，2-三氯-乙酯
将三苯基膦(269,4g 1027mmol)溶解在二氧己环(1L)中。在冰冷却、低于20℃下经1h将溶解在甲苯中的40％偶氮二甲酸二乙酯(450ml，1027mmol)加入到混合物中。经5min加入内型-3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸2，2，2-三氯-乙酯(259g，856mmol)。未发生温度变化。将混合物搅拌30min。经10min逐份加入7-羟基香豆素(153g，942mmol)。温度升高至42℃，室温下搅拌混合物15h。反应混合物变为粥状。加入氢氧化钠水溶液(1L，4M)，之后搅拌15min。过滤混合物，用水(500ml)和绝对乙醇(2x200ml)洗涤结晶。产率194.9(51％)。
实施例3
该实施例说明了本发明的化合物用于合成药物化合物的用途。
7-[(3-外型)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基]-苯并吡喃-2-酮盐酸盐
将外型-3-(2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基氧基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸2，2，2-三氯-乙酯(190g，425mmol)溶解在THF(1L)中。加入水(500ml)和乙酸(250ml)。经2h加入锌粉(69.5g，1063mmol)，温度最高升高至35℃。搅拌反应混合物一个周末。反应混合物变为粥状。加入水(500ml)和浓盐酸(100ml，1.2mmol)。室温下搅拌混合物15min，之后搅拌并冰冷却1h。过滤混合物并用冷水(2x200ml)洗涤产物。从水(4L)中重结晶出晶体，包括保温-过滤：分离杂质外型-3-(2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基氧基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸2，2-二氯-乙酯(18g，43.7mmol)。使产物结晶15h。用水(2x100ml)、乙醇(3x50ml)和乙醚(2x150ml)洗涤结晶。产率73.6(56％)。加入氨水使母液呈碱性，之后过滤。分离游离碱：产率21.3(19％)。最后一步的总产率75％。
Claims (15)
1.式I化合物：
其任何立体异构体或其立体异构体的任何混合物，
或其加成盐，
其中
Q代表苯并吡喃-2-酮-基，
该苯并吡喃-2-酮-基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：
卤代、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、氨基、硝基、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基和炔基。
2.权利要求1的化合物，其中Q代表苯并吡喃-2-酮-基。
3.权利要求1的化合物，其中Q代表苯并吡喃-2-酮-基，
该苯并吡喃-2-酮-基被选自卤代、氰基和烷基的取代基取代。
4.权利要求1的化合物，其中Q代表苯并吡喃-2-酮-基，
该苯并吡喃-2-酮-基在3-位上被选自下组的取代基取代：
卤代、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、氨基、硝基、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基和炔基。
5.权利要求1的化合物，其中Q代表苯并吡喃-2-酮-基，
该苯并吡喃-2-酮-基在3-位上被选自卤代、氰基和烷基的取代基取代。
6.权利要求1的化合物，其中Q代表苯并吡喃-2-酮-基，
该苯并吡喃-2-酮-基在4-位上被选自下组的取代基取代：
卤代、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、氨基、硝基、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基和炔基。
7.权利要求1的化合物，其中Q代表苯并吡喃-2-酮-基，
该苯并吡喃-2-酮-基在4-位上被选自卤代、氰基和烷基的取代基取代。
8.权利要求1的化合物，其中Q代表苯并吡喃-2-酮-基，
该苯并吡喃-2-酮-基在3-和4-位上被独立地选自下组的取代基取代：
卤代、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、氨基、硝基、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基和炔基。
9.权利要求1的化合物，其中Q代表苯并吡喃-2-酮-基，
该苯并吡喃-2-酮-基在3-和4-位上被独立地选自卤代、氰基和烷基的取代基取代。
10.权利要求1-5中任一项的化合物，其中
Q代表任选取代的苯并吡喃-2-酮-4-基。
11.权利要求1-9中任一项的化合物，其中
Q代表任选取代的苯并吡喃-2-酮-6-基。
12.权利要求1-9中任一项的化合物，其中
Q代表任选取代的苯并吡喃-2-酮-7-基。
13.权利要求1的化合物，其为
外型-3-(2-氧代-2H-苯并苯并吡喃-7-基氧基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸2，2，2-三氯-乙酯，
或其药学上可接受的盐。
14.制备式I化合物、其任何立体异构体或其立体异构体的任何混合物的方法
其中Q代表苯并吡喃-2-酮-基，
该苯并吡喃-2-酮-基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：
卤代、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、氨基、硝基、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基和炔基；
该方法包括：
使3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯
与羟基-苯并吡喃-2-酮反应，
该羟基-苯并吡喃-2-酮任选地进一步被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：
卤代、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、氨基、硝基、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基和炔基。
15.制备式II化合物、其任何立体异构体或其立体异构体的任何混合物的方法
其中Q代表苯并吡喃-2-酮-基，
该苯并吡喃-2-酮-基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：
卤代、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、氨基、硝基、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基和炔基；
该方法包括：
在过渡金属催化剂存在下使式I化合物与酸反应
其中Q如式II中的定义。
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