CN101679373A - Fxa抑制剂的新固体形式 - Google Patents

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O·格拉斯曼
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M·金策
R·迈耶
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Abstract

本发明涉及吡咯烷－3，4－二甲酰胺衍生物的晶形或无定形形式，其可用作治疗能用凝血因子Xa抑制剂治疗的疾病的药物的活性成分。

Description

FXA抑制剂的新固体形式
本发明涉及吡咯烷-3，4-二甲酰胺衍生物、尤其是(3R，4R)-1-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的新的固体形式，其用作药物的活性成分，所述药物用于能用凝血因子Xa抑制剂治疗的疾病。
式(I)的(3R，4R)-1-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
Figure G2008800155274D00011
披露在WO2005/092881中，其是凝血因子Xa的抑制剂。所以该化合物既影响由该因子诱导的血小板活化，又影响血浆血液凝固。因此，该化合物抑制凝血酶形成并且能用于治疗和/或预防血栓性障碍，如尤其是动脉和静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、外周动脉闭塞性疾病(PAOD)、不稳定型心绞痛、心肌梗死、冠状动脉疾病、肺栓塞、因心房纤维性颤动导致的中风(脑血栓形成)、炎症和动脉硬化。此外，该化合物还能用于治疗与血栓溶解疗法和再狭窄相关的急性血管闭合，例如在腔内冠状血管成形术(PTCA)或者冠状动脉或外周动脉旁路移植术后的急性血管闭合，并且能用于维持长期血液透析患者的血管通路开放。此外，该化合物对肿瘤细胞具有作用并且预防转移。因此，它还能用作抗肿瘤药。
本发明基于(3R，4R)-1-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的某些新晶形或其无定形形式适合用于制备药物制剂。
本申请的特定晶形在本文中称作“晶形A”和“晶形B”。
因此，本发明涉及式(I)化合物的晶形A，其特征在于X射线粉末衍射图谱包括至少3个、优选5个、更优选7个选自约5.4、约8.3、约9.9、约10.8、约14.4、约16.6、约18.6、约19.9、约21.0、约21.7、约22.9和约26.0的2θ值。
本发明还涉及式(I)化合物的晶形B，其特征在于X射线粉末衍射图谱包括至少3个、优选5个、更优选7个选自约7.4、约8.6、约9.4、约11.4、约15.0、约17.2、约17.8、约18.3、约20.7和约27.8的2θ值。
本发明还涉及基本由(3R，4R)-1-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}和乙酸组成的晶形。
本发明还涉及式(I)化合物的无定形形式，其特征在于X射线粉末衍射图谱缺乏布拉格衍射峰。该无定形形式的特征还在于X射线粉末衍射图谱包括一个或多个非晶晕圈。
本发明还涉及药物组合物，其包含式(I)化合物的上述一种或多种晶形或上述无定形物和药学上可接受的赋形剂。
本发明还涉及式(I)化合物的一种或多种上述晶形或上述无定形形式，其用作治疗活性物质，尤其是用作治疗和/或预防与凝血因子Xa相关的疾病的治疗活性物质，特别是用作治疗和/或预防血栓性障碍、动脉血栓形成、静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、外周动脉闭塞性疾病、不稳定型心绞痛、心肌梗死、冠状动脉疾病、肺栓塞、因心房纤维性颤动导致的中风、炎症、动脉硬化、与血栓溶解疗法或再狭窄相关的急性血管闭合和/或肿瘤的治疗活性物质。
本发明还涉及式(I)化合物的一种或多种上述晶形或上述无定形形式在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防与凝血因子Xa相关的疾病，特别是用于治疗和/或预防血栓性障碍、动脉血栓形成、静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、外周动脉闭塞性疾病、不稳定型心绞痛、心肌梗死、冠状动脉疾病、肺栓塞、因心房纤维性颤动导致的中风、炎症、动脉硬化、与血栓溶解疗法或再狭窄相关的急性血管闭合和/或肿瘤。
除非另有说明，否则列出下列定义是为了例证和定义用于描述本文的发明的各种术语的含义和范围。
“无定形形式”或“无定形物”表示长程无序并且本身不表现出布拉格衍射峰的物质。无定形物的XRPD图谱的特征还在于一个或多个非晶晕圈。
布拉格定律使用如下方程描述了结晶物质的衍射：
2d sinθ＝nλ
，其中d＝晶体中相邻平面对之间的垂直距离(d-间距)，θ＝布拉格角，λ＝波长，n＝整数。
当满足布拉格定律时，反射束同相并相长干涉，使得在X-射线衍射图谱中观察到布拉格衍射峰。在非布拉格角的入射角处，反射束反相并出现相消干扰或对消。无定形物不满足布拉格定律并且在X-射线衍射图谱中观察不到布拉格衍射峰。
“非晶晕圈”是无定形物的X-射线粉末衍射图谱中一个近似为钟形的衍射最大值。非晶晕圈的FWHM的2θ大于2度。
“FWHM”意指1/2最大值处的全宽，其是XRPD图谱中出现的在半峰高处的峰宽。
“(3R，4R)-1-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}”或“式(I)化合物”意指式(I)化合物的游离碱，即(3R，4R)-1-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。
“DSC”在本文中用作差示扫描量热法的首字母简略词。使用带有FRS05传感器的Mettler-ToledoTM差示扫描量热计DSC820或DSC821记录DCS曲线。使用铟作为参比物进行系统适应性测试并且使用铟、苯甲酸、联苯和锌作为参比物进行校准。
为了进行测量，将约2-6mg样品放入铝盘，精确称重并且用穿孔盖密封。测量前，盖被自动刺穿，产生约1.5mm的针孔。然后使用通常10K/min的加热速率在约100ml/min氮气流下加热样品。
为了对无定形形式进行测量，将约2-6mg样品放入铝盘，精确称重并且密封。然后使用10K/min的加热速率在约100ml/min氮气流下加热样品。
“DVS”在本文中用作动态蒸汽吸附的首字母简略词。在DVS-1(SMSSurface Measurements Systems)湿度天平系统上采集DVS等温线。于25℃在0％RH-90％RH范围内分步测量吸附/解吸附等温线。将＜0.002mg/min的重量改变选作转变至下一个相对湿度水平的标准(如果不满足重量标准，那么最大平衡时间为6小时)。用样品的初始含水量校准数据；即，将在0％相对湿度下干燥样品后的重量取作0点。
“晶形A”在本文中用作(3R，4R)-1-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的游离碱的晶形A的缩写。
“晶形B”在本文中用作(3R，4R)-1-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的游离碱的晶形B的缩写。
“游离碱”在本文中用作(3R，4R)-1-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的游离碱的缩写。
“IR”在本文中用作红外光谱法的首字母简略词。使用以透射率计的FTIR光谱仪以约5mg样品的Nujol混悬物和少量Nujol的膜的形式在两个氯化钠板之间记录IR光谱。光谱仪为NicoletTM 20SXB或其等价物(分辨率2cm-1，32或32以上共同添加扫描(coadded scan)，MCT检测器)。
“拉曼”在本文中为拉曼光谱法的首字母简略词。使用应用180-度反射结构的T-拉曼光谱仪(Nicolet Magna IR 860)记录拉曼光谱。激发Nd：在1064nm处发射YVO4激光，分束器CaF2，检测器InGaAs。在8cm-1分辨率下共同添加约500次扫描。
“XRPD(在本文中用作X-射线粉末衍射的首字母简略词)”。在环境条件下使用STOE STADIP衍射计(Cu Kα照射，原色单色镜，位置敏感检测器，角范围3°-42°2θ，总测量时间约60分钟)以传输几何学记录X-射线衍射图谱。制备样品并且将其不经进一步物质加工(例如研磨或过筛)即用于分析。
在Mettler-ToledoTM热重分析仪(TGA850或TGA851)上进行“TGA”(在本文中用作热重量分析的首字母简略词)”。按照内部标准操作程序进行系统适应性测试和校准。
为了进行热重量分析，将约5-10mg样品放入铝盘，精确称重并且用穿孔盖密封。测量前，盖被自动刺穿，产生约1.5mm的针孔。然后使用5K/min的加热速率在约50ml/min氮气流下加热样品。
“赋形剂”和“药学上可接受的赋形剂”意指不是药物的不用于治疗和/或预防疾患的药学上可接受的无活性成分，应当理解的是，包括但不限于表面活性剂、湿润剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、载体、填充剂等的赋形剂是药学上可接受级别的。
“药学活性药物”和“药物”可以互换使用，表示用于治疗和/或预防疾患的药学活性成分。
“微粉化”意指借助适当的粉碎机例如气流粉碎机减小单个药物的粒度的过程。
“共微粉化”意指将包含至少一种药物和至少一种赋形剂的混合物在适当的粉碎机中微粉化而得到减小的药物粒度。
图1表示(3R，4R)-1-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的晶形A的XRPD(X-射线粉末衍射)图谱。
图2表示(3R，4R)-1-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的晶形A的IR(红外光谱法)光谱。
图3表示(3R，4R)-1-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的晶形A的拉曼(拉曼光谱法)光谱。
图4表示(3R，4R)-1-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的晶形A的DSC(差示扫描量热法)曲线。
图5表示(3R，4R)-1-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的晶形A的TGA(热重量分析)曲线。
图6表示(3R，4R)-1-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的晶形B的XRPD(X-射线粉末衍射)图谱。
图7表示(3R，4R)-1-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的晶形B的IR(红外光谱法)光谱。
图8表示(3R，4R)-1-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的晶形B的拉曼(拉曼光谱法)光谱。
图9表示(3R，4R)-1-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的晶形B的DSC(差示扫描量热法)曲线。
图10表示(3R，4R)-1-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的晶形B的TGA(热重量分析)曲线。
图11表示(3R，4R)-1-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的无定形形式的XRPD(X-射线粉末衍射)图谱。
图12表示(3R，4R)-1-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的无定形形式的IR(红外光谱法)光谱。
图13表示(3R，4R)-1-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的无定形形式的拉曼(拉曼光谱法)光谱。
图14表示(3R，4R)-1-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的无定形形式的DSC(差示扫描量热法)曲线。
图15表示(3R，4R)-1-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的无定形形式的TGA(热重量分析)曲线。
图16表示(3R，4R)-1-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的无定形形式的DVS(动态蒸汽吸附)等温线。
图17表示由(3R，4R)-1-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}和乙酸组成的晶形的XRPD(X-射线粉末衍射)图谱。
图18表示由(3R，4R)-1-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}和乙酸组成的晶形的IR(红外光谱法)光谱。
图19表示由(3R，4R)-1-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}和乙酸组成的晶形的DSC(差示扫描量热法)曲线。
本发明的晶形和无定形形式能例如通过下文所述的通用制备操作来制备。
通用制备操作
(3R，4R)-1-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的晶形A的制备
晶形A可以经自发相变或种晶溶液介导的相变形成或者经自发结晶或接种结晶在有机溶剂如乙醇、乙腈、2-丁酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃等(其最终与正庚烷、甲基环己烷、乙醚、二异丙基醚、二丁基醚、叔丁基甲基醚或其它低极性溶剂混合)或水中形成。在干燥后获得晶形A。易获得性可以被化合物的杂质情况和溶剂的选择所影响。
(3R，4R)-1-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的晶形B的制备
晶形B可以经自发相变或种晶溶液介导的相变形成或者经自发结晶或接种结晶在溶剂如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、乙腈等(其最终与液体如正庚烷、甲基环己烷、乙醚、二异丙基醚、二丁基醚、叔丁基甲基醚或其它低极性溶剂混合)或水、优选与二异丙基醚混合的甲醇中形成。
由(3R，4R)-1-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}和乙酸组成的晶形的制备
该晶形能通过在溶剂例如乙醇和水中消化来生产。它还能通过使(3R，4R)-1-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的晶形A、B或无定形形式和乙酸在放入晶种或不放入晶种的情况下在溶剂系统中重结晶来制备，所述溶剂系统包括但不限于乙醇。
(3R，4R)-1-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的无定形形式的制备
蒸发(3R，4R)-1-(2，2-二氟乙基)吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}在有机溶剂如二氯甲烷、乙酸乙酯等中的溶液，得到无定形固体状态，其通常为泡沫。
本发明的一种或多种晶形和无定形形式能用作药物，例如以用于肠内、胃肠外或局部施用的药物制剂的形式用作药物。它们能例如经口施用，例如以片剂、包衣片、糖锭剂(dragée)、硬和软明胶胶囊剂、溶液、乳剂或混悬剂的形式经口施用；胃肠外施用，例如以注射溶液或混悬剂或输注溶液的形式胃肠外施用；或局部施用，例如以软膏剂、乳膏剂或油的形式局部施用。优选口服施用。
药物制剂能以本领域任何技术人员熟知的方式通过将任选与其它治疗上有价值的物质混合的式(I)化合物的晶形或无定形物与合适的无毒的惰性的治疗上相容的固体或液体载体物质以及如果需要还有常用的药物辅料一起制成盖仑施用形式来制备。
合适的载体物质不仅是无机载体物质，而且还有有机载体物质。因此，例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐能用作片剂、包衣片、糖锭剂和硬明胶胶囊剂的载体物质。用于软明胶胶囊剂的合适的载体物质是例如植物油、蜡、脂肪和半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，在软明胶胶囊剂的情况中可能不需要载体)。用于生产溶液和糖浆剂的合适的载体物质是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖。用于注射溶液的合适的载体物质是例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。用于栓剂的合适的载体物质是例如天然或硬化的油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。用于局部制剂的合适的载体物质是甘油酯、半合成和合成甘油酯、氢化油、液体蜡、液体石蜡、液体脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
常用的稳定剂、防腐剂、湿润剂和乳化剂、稠度改进剂、味道改进剂、改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂和掩蔽剂以及抗氧化剂均被视为药物辅料。
所述的式(I)化合物的晶形或无定形物的剂量能在宽范围内改变，这取决于待控制的疾病、患者的年龄和个体情况和施用方式，并且当然将符合每一特定病例的个体要求。就成年患者而言，考虑约1-1000mg、尤其是约1-300mg的日剂量。根据疾病的严重性和精确的药动学特性，能使用一个或多个日剂量单位、例如1至3个剂量单位施用本发明的晶形或无定形形式。
药物制剂便利地含有约1-500mg、优选1-100mg式(I)化合物的一种或多种晶形或无定形形式。
为了制备含有式(I)化合物的一种或多种晶形或无定形形式的药物制剂，经常将这些物质微粉化。微粉化在制药工业中是常用的且公知的用于减小药物粒度的方法。微粉化的原因通常在于增加药物的生物利用度或改善其总的技术可加工性。然而，(3R，4R)-1-(2，2-二氟-乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的晶形B的微粉化是不可行的，因为在粉碎过程中药物的静电荷增加，其导致药物颗粒彼此的粘着和对粉碎机内壁的粘着增加，从而阻塞粉碎机。可以通过向药物中加入已知容易微粉化的药物赋形剂从而形成合适的混合物、然后将该混合物微粉化以减小药物的粒度来克服该问题。该方法也称作“共微粉化”。众所周知用于共微粉化的合适的赋形剂是在市场上可以以多种微粉化形式获得的乳糖。但是已知还有多种其它赋形剂也适合用于共微粉化，例如糖和糖醇，如海藻糖、甘露醇、木糖醇和山梨醇。
实施例
下列实施例用于更详细地对本发明进行举例说明。但是，它们不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
(3R，4R)-1-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺] 4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的制备
步骤1：[3+2]环加成
Figure G2008800155274D00101
在20-25℃下，将900g N-苄基-N-三甲基硅烷基甲基-胺(4654mmol)溶于5.6l THF。历经15min加入450ml 36％甲醛水溶液(5880mmol，1.26当量)，同时保持温度在20-25℃。15min后，历经15min加入760ml富马酸二乙酯(1当量)、2.25l THF和11.2ml三氟乙酸(0.03当量)的混合物。将该反应混合物搅拌过夜，同时保持温度在20-30℃(用GC进行过程中控制)。加入3.5l 1N HCl，随后加入2.3l庚烷。分离水相并且用3.4l庚烷洗涤。依次用3.5l 1N HCl洗涤庚烷相。向合并的水相中加入4.5l MTBE。在剧烈搅拌下加入720ml 32％NaOH水溶液(pH 13)。分离水相，用4.5lMTBE反萃取。依次用2.2l水洗涤MTBE相，合并，在45℃下浓缩至干。得到1.295kg(外消旋)-反式-N-苄基-吡咯烷-3，4-二甲酸二乙酯粗品。如果需要，可以蒸馏环加合物粗品。
步骤2-3：脱-苄基化/Boc保护
Figure G2008800155274D00111
将1.295kg(外消旋)-反式-1-苄基-吡咯烷-3，4-二甲酸二乙酯在室温下在6.5l EtOH中用100g，10％Pd/C催化剂氢化。在反应完成后，过滤催化剂，加入935g，焦碳酸二叔丁酯(1.01当量)在480ml EtOH中的溶液。在反应完成(用GC进行过程中控制)后，蒸发该反应混合物，溶于9.7lTHF。加入8ml水，随后加入5.3g，DMAP(0.01当量)。将该反应混合物在室温下搅拌30min，浓缩至干。将残余物溶于6.5l MTBE，用1.29l 5％柠檬酸水溶液、3.3l 10％NaHCO3水溶液和3.3l水洗涤。依次用6.5lMTBE洗涤有机相。用Na2SO4干燥合并的有机相，在40℃下浓缩至干，得到1.233kg(外消旋)-反式-N-Boc-吡咯烷-3，4-二甲酸二乙酯粗品。
步骤4：酶法拆分
Figure G2008800155274D00112
将32g(外消旋)-反式-N-Boc-吡咯烷-3，4-二甲酸二乙酯(96.19mmol，95a％GC)在剧烈搅拌下在32ml庚烷和256ml 0.1M磷酸钠缓冲液pH 7.0中乳化。将乳剂冷却至0-1℃。加入2.30ml Novozyme Lipolase 100L TypeEX，通过自动化添加(pH-固定计)1.0M NaOH-溶液使pH保持恒定在7.0。在达到靶向的对映体过量(通常＞99％，约45h反应时间，加入0.55当量NaOH，GC过程中控制)后，加入250ml二氯甲烷。分离水相，用500ml二氯甲烷萃取两次。蒸发合并的有机相，在此过程中形成白色沉淀。将残余物重新溶于250ml乙酸乙酯，过滤出白色沉淀。用75ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤滤液。用硫酸钠干燥有机相，蒸发，在高真空下干燥过夜，得到13.47g(3R，4R)-反式-N-Boc-吡咯烷-3，4-二甲酸二乙酯，为浅黄色油状物(96％GC)。
或者，能用庚烷或MTBE、优选庚烷萃取产物。也能向水相中加入NaCl以帮助相分离。
步骤5：选择性单水解
Figure G2008800155274D00121
将2.95kg(3R，4R)-反式-N-Boc-吡咯烷-3，4-二甲酸二乙酯在26.5l KPI5mM/1M D-葡萄糖水溶液中搅拌，形成乳剂。加入溶于0.5l水的5.9gAmano Lipase OF。通过添加1M NaOH将pH保持在7.2。反应完成(8.4kg，1M NaOH，24h反应时间，GC过程中控制)后，通过添加10l MTBE终止反应。分离有机层并且弃去。加入40l乙酸乙酯，通过添加H2SO4将pH调节至4。分离有机层，用40l乙酸乙酯反萃取水相。蒸发合并的有机相至干，得到2.35kg(3R，4R)-反式-N-Boc-吡咯烷-3，4-二甲酸单乙酯。
(3R，4R)-反式-N-Boc-吡咯烷-3，4-二甲酸单乙酯能在丙酮/水中结晶：
将3.2kg(3R，4R)-反式-N-Boc-吡咯烷-3，4-二甲酸单乙酯溶于3.2l丙酮。在室温下向该溶液中加入3.2l 0.1％乙酸水溶液。向混浊的溶液中加入晶种。15min后开始结晶。再经过30min后，加入30l水并且在室温下将混悬液搅拌22h。过滤混悬液。用总计7l水分份洗涤滤饼并且干燥至恒重，得到3.295kg(3R，4R)-反式-N-Boc-吡咯烷-3，4-二甲酸单乙酯一水合物，为白色粉末。
步骤6：第一个酰胺偶联
Figure G2008800155274D00131
将135g反式-N-Boc-吡咯烷-3，4-二甲酸单乙酯一水合物混悬于700ml甲苯中并且浓缩至150-200ml(60℃夹套温度，在约100mbar下；共沸除去水，通过Karl Fischer分析检查残留的水含量)。加入400ml THF，随后加入55ml N-甲基吗啉(1.11当量)。历经30min将所得溶液加入到冷的(0-5℃)60ml(1.04当量)氯甲酸异丁酯在900ml THF中的溶液中。用50mlTHF洗涤加液漏斗。将白色混悬液在0-5℃下搅拌15min.。一次性加入90g氟苯胺(1.0当量)，在回流下加热反应混合物。在反应完成(HPLC过程中控制)后，将反应混合物冷却至RT。加入900ml甲苯，随后加入500ml1M HCl。分离有机相并且用900ml甲苯萃取。用500ml HCl 1M和500ml5％NaHCO3水溶液依次洗涤有机相。合并有机相，用Na2SO4干燥并浓缩至约500ml(60℃夹套温度)。通过以恒定体积与约1l甲苯共沸蒸馏除去异丁醇(用GC检验异丁醇的除去)。然后将粗产物溶液浓缩至337g(60％m/m在甲苯中的溶液，将其直接用于下一步，相当于97％产率)。
步骤7：第二个酰胺偶联
在反应器中加入337g 60％m/m酰胺酯(参见前一步骤)在甲苯中的溶液(431mmol，1当量)，随后加入650ml THF。加入86g 5-氯-2-氨基吡啶(1.5当量)。历经30min加入1.2L 1M LiHMDS在THF中的溶液，同时保持温度在20-25℃。在反应完成(HPLC过程中控制)后，加入由300ml 37％HCl水溶液在1.2l水中组成的溶液(pH 1-2)。加入2l二氯甲烷，分离有机相，用1l水洗涤。依次用1l二氯甲烷萃取水相。将合并的二氯甲烷相浓缩至2.5-3.5l体积。以恒定体积将溶剂交换成乙醇(60℃夹套温度，400-100mbar，总计5l乙醇)，在此过程中，开始结晶。将混悬液冷却至RT，在RT下搅拌过夜并在0-5℃下搅拌2h。过滤混悬液，用250ml冷(-20℃)EtOH将滤饼洗涤4次。将晶体在45℃下干燥至恒重，得到180g预期的Boc-吡咯烷双-酰胺，为白色粉末(75％产率)。
实施例2
式(I)化合物的晶形A的制备
在室温下，将53.2g 3-(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(95.7mmol，1当量)加入到由160ml水和160ml 37％HCl水溶液(20当量)组成的溶液中。在反应完成(约30min，HPLC过程中控制)后，历经1h将所得溶液加入到热的(50℃)由197g碳酸氢钠(24.5当量)、320ml水、530ml乙酸乙酯和23g三氟甲磺酸2，2-二氟乙酯(1.1当量)组成的溶液中。用15ml水洗涤加液漏斗。在反应完成(约30min，HPLC过程中控制)后，将反应混合物冷却至RT。分离水相，用530ml乙酸乙酯反萃取。依次用265ml半饱和NaCl溶液洗涤有机相。用Na2SO4干燥合并的乙酸乙酯相并且过滤。用230ml乙酸乙酯洗涤Na2SO4滤饼。将滤液浓缩至1l并且将溶剂交换成乙醇(恒定体积，60℃夹套温度，使用约2l乙醇)。将热溶液冷却至RT并且加入晶形A晶种，届时开始结晶。在室温下搅拌过夜后，将白色混悬液冷却至-20℃。在-20℃下1h后，过滤该混悬液并且用总计100ml冷(-20℃)乙醇分份洗涤。将结晶干燥至恒重(50℃/减压)，得到40g白色粉末(78％产率)。
晶形A晶种的制备
晶形A的晶种能通过以下方法制备：使通过将约0.5g(3R，4R)-1-(2，2-二氟乙基)吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}溶于有机溶剂如四氢呋喃(约1.8g)或2-丁酮(约2.7g)或乙酸乙酯(约3.9g)所制备的溶液在约0℃下自发结晶，随后过滤并干燥。
晶形A的表征
晶形A能特征在于：
-使用Cu Kα照射获得的X-射线粉末衍射图谱具有在约以下位置的以2θ度表示的特征峰：5.4，8.3，9.9，10.8，14.4，16.6，18.6，19.9，21.0，21.7，22.9和26.0。术语“约”在该处意指在2θ度测量中存在±0.2的不确定性(以2θ度表示)。
-红外光谱在约以下位置具有尖锐谱带：3256，1665，1624，1608，1591，1575，1526，1460，1429，1377，1341，1292，1175，1147，1119，1061，1034，1013，914，900，835，761和643cm-1。术语“约”在该处意指在波数测量中存在±3cm-1的不确定性。
-拉曼光谱在约以下位置具有尖锐谱带：3086，2972，1668，1625，1590，1576，1535，1387，1312，1227，1214，1115，1032，917，841，689和268cm-1。术语“约”在该处意指在拉曼位移测量中存在±3cm-1的不确定性。
-熔点的起始温度(DSC)在约100℃至105℃范围内。
实施例3
式(I)化合物的晶形B的制备
在环境温度下，将750g(3R，4R)-1-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的晶形A混悬于甲醇(3.4l)和二异丙基醚(5.7l)的混合物中。将该混悬液加热至约34℃并且搅拌至获得溶液。向溶液中加入(3R，4R)-1-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的晶形B的晶种，在1h内冷却至25℃并在该温度下搅拌1h。将混悬液加热至35℃达1h，在1h内冷却至25℃，在12h内冷却至20℃并在该温度下搅拌过夜。过滤混悬液。用2.5l母液洗涤反应器。用冷的(0℃)甲醇(250ml)和二异丙基醚(500ml)的混合物洗涤滤饼。将晶体于50℃在真空下干燥。产量：600g。
晶形B晶种的制备
晶形B的晶种能通过在固体(3R，4R)-1-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}在有机溶剂如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等中在可变温度(例如0-50℃)下老化适宜的时间(例如数天)来制备。
晶形B的表征
晶形B是不含溶剂的形式，在TGA曲线上在分解前通常观察不到明显失重，晶形B能特征在于：
-使用Cu Kα照射获得的X-射线粉末衍射图谱具有在约以下位置的以2θ度表示的特征峰：7.4，8.6，9.4，11.4，15.0，17.2，17.8，18.3，20.7和27.8。术语“约”在该处意指在2θ度测量中存在±0.2的不确定性(以2θ度表示)。
-红外光谱在约以下位置具有尖锐谱带：3287，1665，1589，1577，1518，1430，1377，1334，1289，1246，1210，1174，1145，1117，1064，1029，1017，1010，906，873，864，841，830，775，759，734和708cm-1。术语“约”在该处意指在波数测量中存在±3cm-1的不确定性。
-拉曼光谱在约以下位置具有尖锐谱带：3287，3072，2961，2828，1673，1626，1590，1536，1386，1313，1258，1212，1115，1030，841，689，631，560，449和207cm-1。术语“约”在该处意指在拉曼位移测量中存在±3cm-1的不确定性。
-熔点的起始温度(DSC)在约140℃至155℃范围内。
实施例4
由(3R，4R)-1-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺] 4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}和乙酸组成的晶形的制备
将100mg(3R，4R)-1-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}和57mg乙酸(99.5％，特纯级(puriss.pa))(1份(3R，4R)-1-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}+5份乙酸)溶于0.25ml乙醇并且加热至两种物质均溶解。将澄清溶液在不搅拌的情况下冷却至室温。26天后，过滤结晶并在室温下干燥14h。
表征
该晶形能特征在于：
-使用Cu Kα照射获得的X-射线粉末衍射图谱具有在约以下位置的以2θ度表示的特征峰：7.6，11.9，12.8，13.2，16.8，18.5，19.0，19.5，19.8，20.5，20.8，23.2，25.6，26.3。术语“约”在该处意指在2θ度测量中存在±0.2的不确定性(以2θ度表示)。
-红外光谱在约以下位置具有尖锐谱带：3284，3097，1700，1679，1663，1602，1585，1536，1517，1485，1429，1422，1314，1297，1275，1231，1176，1151，1135，1129，1119，1089，1067，1027，914，887，866，848，824和775cm-1。术语“约”在该处意指在波数测量中存在±3cm-1的不确定性。
实施例5
式(I)化合物的无定形形式的制备
蒸发
将2.99g(3R，4R)-1-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}溶于二氯甲烷(21ml)。于约44℃在真空下蒸发二氯甲烷，得到泡沫状物，将其在50℃和5-20mbar下干燥4天。
无定形形式的表征
无定形形式能特征在于：
-在其XRPD图谱中没有布拉格衍射峰。
-红外光谱在约以下位置具有尖锐谱带：3240，1696，1660，1575，1524，1458，1428，1376，1329，1290，1171，1113，1035，1009，911，839，764和632cm-1。术语“约”在该处意指在波数测量中存在±3cm-1的不确定性。
-拉曼光谱在约以下位置具有尖锐谱带：3093，2975，1693，1625，1575，1535，1455，1386，1317，1228，1128，1114，845，687，632，566和529cm-1。术语“约”在该处意指在拉曼位移测量中存在±3cm-1的不确定性。
-玻璃转化温度(DSC)在约58℃至85℃范围内(玻璃转化温度主要取决于水/溶剂含量)。
实施例6
用于药物制剂的共微粉化的晶形B的制备
1.用于进行共微粉化的混合物的制备：通过混合6min(转鼓混合器)、用筛目尺寸为2mm的筛网过筛并重复混合6min(转鼓混合器)在适宜的混合容器中制备包含规定量的赋形剂(例如乳糖)和晶形B的混合物。
2.共微粉化：然后使用标准气流粉碎机将所得的混合物共微粉化(标准条件取决于规模)。
3.最终混合：最后将共微粉化的物质再混合3min(转鼓混合器)。
然后用含有14.5％、29.1％、33.3％和65.8％重量的晶形B与对应量乳糖的共微粉化混合物制备进一步所述的药物制剂。
实施例7
晶形B的稳定性
在高达40℃/75％rh下贮存1年后未能观察到明显降解，与初始分析相比较，晶形B未发生变化。已经用IR和XRPD对晶形B进行了表征。化学稳定性是用HPLC(高效液相色谱法)测定的。
实施例A
含有下列成分的薄膜衣片能按照常规方式制备：
 成分   每片
 片芯：
 式(I)化合物的晶形A或晶形B   10.0mg   200.0mg
 微晶纤维素   23.5mg   43.5mg
 乳糖   60.0mg   70.0mg
 聚维酮K30   12.5mg   15.0mg
 淀粉羟乙酸钠   12.5mg   17.0mg
 硬脂酸镁   1.5mg   4.5mg
 (片芯重量)   120.0mg   350.0mg
 薄膜衣：
 羟丙基甲基纤维素   3.5mg   7.0mg
 聚乙二醇6000   0.8mg   1.6mg
 滑石粉   1.3mg   2.6mg
 氧化铁(黄)   0.8mg   1.6mg
 二氧化钛   0.8mg   1.6mg
将活性成分过筛并且与微晶纤维素混合，将混合物用聚乙烯吡咯烷酮在水中的溶液制粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并且分别压制成120或350mg的片芯。用上述薄膜衣的水溶液/混悬液对片芯进行包衣。
实施例B
含有下列成分的胶囊剂能按照常规方式制备：
 成分   每粒胶囊
 式(I)化合物的晶形A或晶形B   25.0mg
 乳糖   150.0mg
 玉米淀粉   20.0mg
 滑石粉   5.0mg
将各组分过筛并且混合，填充入2号胶囊中。
实施例C
注射溶液能具有以下组成：
 式(I)化合物的晶形A或晶形B   3.0mg
 聚乙二醇400   150.0mg
 乙酸   适量加至pH 5.0
 注射用水   加至1.0ml
将活性成分溶于聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物。用乙酸将pH调节至5.0。通过添加剩余量的水将体积调整至1.0ml。过滤该溶液，使用适宜的溢量(overage)填充入小瓶并且灭菌。
实施例D
含有下列成分的软明胶胶囊能按照常规方式制备：
 胶囊内容物
 式(I)化合物的晶形A或晶形B   5.0mg
 黄蜡   8.0mg
 氢化豆油   8.0mg
 部分氢化植物油   34.0mg
 豆油   110.0mg
 胶囊内容物重量   165.0mg
 明胶胶囊
  明胶   75.0mg
  甘油85％   32.0mg
  Karion 83   8.0mg(干物质)
  二氧化钛   0.4mg
  氧化铁黄   1.1mg
将活性成分溶于其它组分的温热熔化物中，将该混合物填充入适宜大小的软明胶胶囊中。按照常用操作处理填充的软明胶胶囊。
实施例E
含有下列成分的小药囊能按照常规方式制备：
 式(I)化合物的晶形A或晶形B   50.0mg
 乳糖，细粉   1015.0mg
 微晶纤维素(AVICEL PH 102)   1400.0mg
 羧甲基纤维素钠   14.0mg
 聚乙烯吡咯烷酮K30   10.0mg
 硬脂酸镁   10.0mg
 矫味添加剂   1.0mg
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合并且用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物制粒。将颗粒与硬脂酸镁和矫味添加剂混合并且填充入小药囊中。

Claims (14)

1.(3R，4R)-1-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的晶形A，其特征在于X射线粉末衍射图谱包括至少3个选自约5.4、约8.3、约9.9、约10.8、约14.4、约16.6、约18.6、约19.9、约21.0、约21.7、约22.9和约26.0的2θ值。
2.权利要求1的晶形A，其中所述X射线粉末衍射图谱包括至少5个选自约5.4、约8.3、约9.9、约10.8、约14.4、约16.6、约18.6、约19.9、约21.0、约21.7、约22.9和约26.0的2θ值。
3.权利要求1的晶形A，其中所述X射线粉末衍射图谱包括至少7个选自约5.4、约8.3、约9.9、约10.8、约14.4、约16.6、约18.6、约19.9、约21.0、约21.7、约22.9和约26.0的2θ值。
4.(3R，4R)-1-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的晶形B，其特征在于X射线粉末衍射图谱包括至少3个选自约7.4、约8.6、约9.4、约11.4、约15.0、约17.2、约17.8、约18.3、约20.7和约27.8的2θ值。
5.权利要求4的晶形B，其中所述X射线粉末衍射图谱包括至少5个选自约7.4、约8.6、约9.4、约11.4、约15.0、约17.2、约17.8、约18.3、约20.7和约27.8的2θ值。
6.权利要求4的晶形B，其中所述X射线粉末衍射图谱包括至少7个选自约7.4、约8.6、约9.4、约11.4、约15.0、约17.2、约17.8、约18.3、约20.7和约27.8的2θ值。
7.一种晶形，其基本由(3R，4R)-1-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}和乙酸组成。
8.(3R，4R)-1-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的无定形形式，其特征在于X射线粉末衍射图谱没有布拉格衍射峰和/或红外光谱在约3240、约1696、约1660、约1575、约1524、约1458、约1428、约1376、约1329、约1290、约1171、约1113、约1035、约1009、约911、约839、约764和约632cm-1具有尖锐谱带。
9.药物组合物，其包含权利要求1-7中任意一项的晶形或权利要求8的无定形形式和药学上可接受的赋形剂。
10.权利要求1-7中任意一项的晶形或权利要求8的无定形形式，其用作治疗活性物质。
11.权利要求1-7中任意一项的晶形或权利要求8的无定形形式，其用作治疗和/或预防与凝血因子Xa相关的疾病的治疗活性物质。
12.权利要求1-7中任意一项的晶形或权利要求8的无定形形式在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防与凝血因子Xa相关的疾病。
13.权利要求12的用途，其中所述疾病是血栓性障碍、动脉血栓形成、静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、外周动脉闭塞性疾病、不稳定型心绞痛、心肌梗死、冠状动脉疾病、肺栓塞、因心房纤维性颤动导致的中风、炎症、动脉硬化、与血栓溶解疗法或再狭窄相关的急性血管闭合和/或肿瘤。
14.上文所定义的、特别是涉及新的晶体、新的无定形形式、药物、用途和方法的发明。
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