CN101677546A - 具有中枢神经系统活性的取代的吡咯烷化合物 - Google Patents
具有中枢神经系统活性的取代的吡咯烷化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101677546A CN101677546A CN200880021352A CN200880021352A CN101677546A CN 101677546 A CN101677546 A CN 101677546A CN 200880021352 A CN200880021352 A CN 200880021352A CN 200880021352 A CN200880021352 A CN 200880021352A CN 101677546 A CN101677546 A CN 101677546A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- enantiomter
- group
- composition according
- orx
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 title abstract description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 17
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 title description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 69
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 9
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 abstract description 14
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 abstract description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract description 3
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 abstract description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 42
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 38
- 230000036278 prepulse Effects 0.000 description 27
- 230000006977 prepulse inhibition Effects 0.000 description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- -1 Pyrrolidine compound Chemical class 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 101000631695 Homo sapiens Succinate dehydrogenase assembly factor 3, mitochondrial Proteins 0.000 description 11
- 102100028996 Succinate dehydrogenase assembly factor 3, mitochondrial Human genes 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 10
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 9
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 9
- 102100028175 Abasic site processing protein HMCES Human genes 0.000 description 8
- 101001006387 Homo sapiens Abasic site processing protein HMCES Proteins 0.000 description 8
- 101100280298 Homo sapiens FAM162A gene Proteins 0.000 description 8
- 101100257194 Homo sapiens SMIM8 gene Proteins 0.000 description 8
- 102100023788 Protein FAM162A Human genes 0.000 description 8
- 102100024789 Small integral membrane protein 8 Human genes 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 8
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 7
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 6
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 6
- SOJSYOXMFGDLHY-UHFFFAOYSA-N methyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(C)=O SOJSYOXMFGDLHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 5
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010050939 thrombocytin Proteins 0.000 description 4
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 3
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035126 Facies Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100034333 Synaptic vesicular amine transporter Human genes 0.000 description 3
- 101710164184 Synaptic vesicular amine transporter Proteins 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 3
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- SIIICDNNMDMWCI-YJNKXOJESA-N rti-55 Chemical compound C1([C@H]2C[C@@H]3CC[C@@H](N3C)[C@H]2C(=O)OC)=CC=C(I)C=C1 SIIICDNNMDMWCI-YJNKXOJESA-N 0.000 description 3
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 2
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 230000010249 dopaminergic function Effects 0.000 description 2
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 2
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- ITJNARMNRKSWTA-UHFFFAOYSA-N nisoxetine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=CC=C1OC ITJNARMNRKSWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950004211 nisoxetine Drugs 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N pimozide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)CCCN1CCC(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003634 pimozide Drugs 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 2
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 2
- ITJNARMNRKSWTA-RLXJOQACSA-N 3-(2-methoxyphenoxy)-3-phenyl-n-(tritritiomethyl)propan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCNC([3H])([3H])[3H])OC1=CC=CC=C1OC ITJNARMNRKSWTA-RLXJOQACSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 1
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022210 COX assembly mitochondrial protein 2 homolog Human genes 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 238000010499 C–H functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 206010011968 Decreased immune responsiveness Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006441 Dopamine Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010044266 Dopamine Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010013954 Dysphoria Diseases 0.000 description 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical group O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000900446 Homo sapiens COX assembly mitochondrial protein 2 homolog Proteins 0.000 description 1
- 101100461899 Homo sapiens NXT2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100537375 Homo sapiens TMEM107 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000649946 Homo sapiens Vacuolar protein sorting-associated protein 29 Proteins 0.000 description 1
- 206010020400 Hostility Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102100025112 NTF2-related export protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 1
- 102000008092 Norepinephrine Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010049586 Norepinephrine Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041243 Social avoidant behaviour Diseases 0.000 description 1
- 102100036728 Transmembrane protein 107 Human genes 0.000 description 1
- 102100028290 Vacuolar protein sorting-associated protein 29 Human genes 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000009901 attention process Effects 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000010365 information processing Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 230000007472 neurodevelopment Effects 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000007171 neuropathology Effects 0.000 description 1
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- XLRPYZSEQKXZAA-OCAPTIKFSA-N tropane Chemical compound C1CC[C@H]2CC[C@@H]1N2C XLRPYZSEQKXZAA-OCAPTIKFSA-N 0.000 description 1
- 229930004006 tropane Natural products 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了证明连接于生物胺转运体且能够通过基于手性二铑催化剂的方法合成的取代的吡咯烷。含有取代的吡咯烷的组合物可以用于治疗中枢神经系统疾病如精神分裂症。
Description
相关申请的引用
本申请要求于2007年6月22日提交的美国临时申请No.60/945,746的优先权,将其公开的内容合并于本文中作为参考。
技术领域
本发明涉及具有中枢神经系统活性的取代的吡咯烷化合物。
背景技术
中枢神经系统(CNS)疾病在经济方面和社会方面是具有破坏性的。例如,精神分裂症是一种患病人数为人口的0.6-1.3%、其特征是高发病率和死亡率的世界范围内的导致终生伤残的主要病因。具有这种伤残的人只有少于15%的人可竞争性受雇,而有约20%的人可独立生活。
精神分裂症一般特征是阳性症状(或正症状,如妄想、幻觉、和紊乱性行为),负性症状(或负症状,如无反应性),情感症状(如烦躁不安、绝望、焦虑、敌意、攻击性)和/或认知缺陷。
对于这种疾病的典型治疗包括影响单胺受体系统的药物。例如,第一代安定药物的主要作用是多巴胺(D2受体)阻断(剂)。尽管这些在治疗神经分裂症的阳性症状方面是有效的,但是它们对于负性症状和认知缺陷仅发挥不太大的作用。
因此,尽管一些药物对于治疗CNS疾病如精神分裂症具有有效性,但是仍然对用于治疗中枢神经系统疾病的改进的方法和化合物存在未满足的需求。
发明内容
本发明提供了含有取代的吡咯烷的组合物以及对于中枢神经系统疾病使用它们的方法。本发明的这些化合物具有通式结构1。在一个实施例中,Z基团是2-萘基基团,且该化合物具有通式结构2。在另一个实施例中,Z基团是二取代的苯基基团,如3,4-二取代苯基基团。
该取代的吡咯烷的立体化学异构体的实例是结构6-9。在一个实施例中,该化合物具有DC-16的结构和它的对映异构体。在另一个实施例中,该化合物具有DC-17的结构和它的对映异构体。在各实施例中,该化合物具有12-14的结构和这些化合物的对映异构体。
本发明的化合物可以用于治疗或减轻(或缓解)中枢神经系统疾病的症状/病因。
附图简要说明
图1.(a)图示了来自ckr小鼠筛选测试的移动数据。
(b)图示了来自ckr小鼠筛选测试的速度数据。
(c)图示了来自ckr小鼠筛选测试的时间数据。
图2.(a)图示了来自ckr小鼠筛选测试的惊吓幅度数据。
(b)图示了来自ckr小鼠筛选测试的PPI(前脉冲抑制)数据。
(c)图示了来自ckr小鼠筛选测试的PPI数据。
(d)图示了来自ckr小鼠筛选测试的PPI数据。
图3.受体抑制数据的表。
图4.受体抑制数据的表。
具体实施方式
本发明提供了可以以单胺转运体抑制剂(或转运蛋白抑制剂,transporter inhibitor)发挥作用的取代的吡咯烷化合物的组合物,并作为选择性血清素转运蛋白(或血清素转运体,SERT)抑制剂发挥作用。这些化合物可以用于减轻(或缓解)CNS疾病的症状。
本发明的化合物具有如下通式结构(结构(1)):
吡咯烷环上的取代基,R1和R2可以是H、羟基或烷氧基(ORx)、羧酸或羧酸酯基(C(O)ORx)、或氨基(C(O)N(Rx)Rx(该氨基基团可以是未取代的(两个Rx基团是H;C(O)NH2)或取代的(一个或两个Rx基团不是H;C(O)NHRx或C(O)N(Rx)Rx))。Rx可以是氢、含有8个或更少碳原子的烷基(例如-CH3)或烯基(具有碳-碳双键的基团)、芳基基团(可以是取代的或未取代的环芳香烃)、或氨基基团(包括取代的或未取代的胺)。至于R1和R2取代基,如果R1是ORx、C(O)ORx或C(O)N(Rx)Rx,则R2是氢,且该化合物是2,4-取代的吡咯烷。如果R2是ORx、C(O)ORx或C(O)N(Rx)Rx,则R1是H,且该化合物是2,3-取代的吡咯烷。R3可以是C(O)ORy或CH2ORy,且Ry是氢、含有8个或更少碳原子的烷基或烯基基团、芳基基团、或氨基基团。
R4可以是烷基、芳基、烯基、烷氧基、卤基(氟、氯、溴、或碘)、硝基(-NO2)、氰基(-CN)、酮基(-C(O)R,其中R是含有8个或更少碳原子的烷基链)、氨基、或羧酸酯基基团。R5可以是烷基、芳基、烯基、烷氧基、卤基、硝基、氰基、酮基、氨基、羧酸酯基基团。R6可以是烷基、芳基、烯基、烷氧基、卤基、硝基、氰基、酮基、氨基、羧酸酯基。R7可以是烷基、芳基、烯基、烷氧基、卤基、硝基、氰基、酮基、氨基、羧酸酯基。
在一个实施例中,该化合物的Z基团是2-萘基基团,且该化合物具有通式结构(2)或它的对映异构体(3)。
在一个实施例中,该化合物的Z基团是3,4-二取代的苯基基团,且该化合物具有通式结构4或它的对映异构体5。
在另一个实施例中,该化合物的Z基团是二取代的苯基基团(如2,3-、或2,4-二取代的)。
本发明包括可以由结构1的各取代物和位置形成的所有的立体异构体(包括对映异构体和非对映异构体)。在一个实施例中,该化合物具有可以通过实施例1中所描述的一般合成方法制备的非对映异构体结构6或它的对映异构体(结构7)。
在另一实施例中,该化合物具有可以通过实施例1中所描述的一般合成方法制备的非对映异构体结构8或它的对映异构体(结构9)。
本发明化合物的实例包括但不限于下面的结构和它们的对映异构体:
如图所示,基于受体结合数据和ckr小鼠测试结果观测到化合物DC-16和DC-17具有良好的生物活性。
该组合物也可以含有这些化合物的对映异构体或外消旋混合物。上述这些化合物可以具有其它的立体化学构象,其中一个或两个立构中心是反转的。这包括其中侧链基团上的立构中心是反转的苏式-非对映异构体结构。它也可以包括其中环上的立构中心(R1和/或R2)是反转的非对映异构体系列。该组合物可以含有这些立体异构体的非对映异构体混合物和它们的对映异构体。
这些化合物可以口服,肠道外给药,肌内给药,静脉注射,粘膜给药或通过其它途径给予。除了根据剂型、患者的特殊需要、和制造方法之外还可以向该化合物中加入作为药物组合物的一部分的其它成分。其实例包括但不限于粘合剂、润滑剂、填充剂、矫味剂、防腐剂、着色剂、稀释剂等。具体物质的选择以及它们与本发明组合物的相容性可以很容易地由本领域普通技术人员确定。在美国专利No.5,763,455中也提供了详细说明,将其合并于此作为参考。在一个实施例中,给药途径是口服。这些化合物的剂量范围在本领域熟练人员已知的范围内。作为实例,该剂量水平可以是4mg/kg体重至50mg/Kg体重。作为另一个实例,该剂量可以是20μg/Kg至15mg/Kg。
使用Chakragati(ckr)小鼠模型证明目前要求保护的组合物在减少神经精神系统疾病的症状方面的体内功效。(参见实施例4)使用美国专利No.5,723,719所描述的小鼠模型证明该组合物的功效,将其公开的内容合并于此作为参考。
该ckr小鼠模型是表现出精神分裂症特征的运动活性和社会行为的转基因小鼠。该ckr小鼠是作为转基因插入突变的实验结果而偶然产生的。内源性基因明显失去功能且相关基因重排在纯合的条件下造成表现出异常绕圈表型的转基因小鼠。这些小鼠中增加的运动活性类似于在用NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体拮抗剂治疗的野生型小鼠(其产生类似于精神分裂症阳性症状的行为)中观察到的情况。该ckr小鼠也似乎显示类似于精神分裂症部分系列(constellation)负性症状的社会退缩的减少的社会相互影响。该小鼠还表现出侧心室变大,它可以反映精神分裂症中神经病理学的观察。非典型的抗精神病药氯氮平和奥氮平已显示减少小鼠的特征性的转圈行为。这些数据共同表明ckr小鼠可以模仿精神分裂症病理学的某些方面。
通过在ckr小鼠中测试利培酮、氟哌啶醇、和哌迷清可以进一步证实该模型。通过在给药后测定高活动性和转圈速率分析行为输出。这些结果表明在ckr小鼠中对于利培酮、氯氮平、氟哌啶醇、和哌迷清在与人临床应用相关的浓度内剂量依赖性的高活动性衰减。基于以上所述,该ckr小鼠模型对于评价用于减少包括人的哺乳动物中神经精神系统疾病的症状的化合物被认为是有效的。
信息处理和注意过程的功能障碍是精神分裂症中缺陷的重要方面。感觉运动门控和处理相关刺激的缺陷是精神分裂症症候学的许多方面的核心。因此,精神分裂症的动物模型也模仿感觉信息处理缺陷是很重要的。前脉冲抑制(PPI)是通过将其先暴露于不引起应答的较低强度刺激的前脉冲时从而造成对强刺激的减少应答的感觉运动门控现象。PPI一般测量为通过先暴露于较弱的白噪声前脉冲而对大的白噪声脉冲的惊吓应答的减少。PPI在患有精神分裂症的患者中是有缺陷的。一般认为这种PPI缺陷反映感觉运动门控的紊乱。在动物模型中,认为PPI测试对精神分裂症中的感觉运动门控缺陷具有好的表面、预测性、和结构效度(construct validity),并且PPI缺陷在评价精神分裂症的动物模型(包括既低谷氨酸又高多巴胺能的模型)中已经是一个重要标准。
为了获得实施例4中呈现的该ckr小鼠模型数据,使用包括本发明化合物的各种相关的化合物来研究惊跳反射的感觉运动门控的标准测试。惊跳反射的感觉运动门控通过测定当立刻用弱的前脉冲置于惊吓刺激之前时惊吓程度减少的PPI而评价。这些测试是有价值的因为在遗传的神经发育性疾病中如人中的精神分裂症,以及用某些种类的药物,包括血清素(5-HT)激动剂治疗后的大鼠中已经建立起的PPI相对缺失。
在单胺转运体上体外结合亲和性的数据(图3和4)和体内ckr小鼠研究(图1和2)证明这些高度取代的吡咯烷作为CNS药剂具有生物学活性,并且尤其用于治疗抑郁症和精神分裂症。
下面的实施例仅仅是用于说明的目的而不能认为是任何形式的限制。
实施例1
取代的吡咯烷化合物的合成
本实施例描述了本发明化合物的合成。在一个实施例中,利用C-H活化步骤合成取代的吡咯烷((R)-2-((2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-基)-2-(萘-2-基)乙酸甲酯盐酸盐)(HDMP-80),该反应优选生成具有高非对映异构体和对映异构体选择性的赤式产物。该反应用控制吡咯烷环的哪个位置官能化(C2或C5)的手性催化剂,Rh2(S-DOSP)4催化。
一般而言,用上述反应流程图实现合成本发明的取代的吡咯烷。例如,各种芳基重氮乙酸甲酯可以与3-取代的、N-Boc-保护的吡咯烷(在羟基取代的吡咯烷的情况下)反应生成2,4-二取代的和2,3-二取代的吡咯烷衍生物。当用对映异构体纯或基本上纯的取代的吡咯烷开始时,该产物的非对映异构体选择性一般大于95%。羟基取代的吡咯烷以甲硅烷基酯衍生物的形式加以保护,它可以用三氟乙酸处理而在吡咯烷环上生成自由的羟基取代基。甲氧基取代的吡咯烷也是适宜的底物。在这些转化中得到的功能用传统化学很难实现。因此,该过程允许容易地对高度取代的吡咯烷基本上纯的立体异构体进行生物学评价。
实施例2
(R)-2-((2S,4R)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)-2-(萘-2-基)乙酸甲酯盐酸
盐(DC-16)和(S)-2-((2R,3R)-3-甲氧基吡咯烷-2-基)-2-(萘-2-基)乙酸
甲酯盐酸盐(HDMP85)的合成
将(R)-3-(甲氧基)-N-(叔丁氧基羰基)吡咯烷(0.63g)和二铑(II)四[(S)-N-[对-(十二烷基苯基)磺酰基]脯氨酸]{Rh2(S-DOSP)4}(113mg)在2,2-二甲基丁烷(50mL)中的搅拌液在回流下搅拌。将在三氟甲苯:2,2-二乙基丁烷的1∶4混合物中的重氮-(2-萘基乙酸甲酯)(1.41g)通过注射泵在3小时内的时间段加入。回流下另外搅拌该混合物2小时,然后在室温下搅拌过夜。然后浓缩该混合物,用二氯甲烷(100mL)稀释,并供入三氟乙酸(1.97mL,26.6mmol)。16小时后,浓缩该溶液,将残留物溶于Et2O(100mL)中,并用10%HCl(3×100mL)萃取。用固体NaHCO3(固体)和1M NaOH碱化水层至pH=8-9。然后将水相用乙酸乙酯反萃取(3×50mL),并将有机相用盐水(25mL)洗涤,用Na2SO4干燥并过滤。将提取物减量,并用色谱纯化以提供(R)-2-((2S,4R)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)-2-(萘-2-基)乙酸甲酯盐酸盐(DC-16)和(S)-2-((2R,3R)-3-甲氧基吡咯烷-2-基)-2-(萘-2-基)乙酸甲酯盐酸盐1∶2.6的混合物:391mg(549mg,产率59%)。用硅胶层析分离两种位置异构体。
(R)-2-((2S,4R)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)-2-(萘-2-基)乙酸甲酯(DC-16):[α]D 23=+64.2(c=1.2,CHCl3);1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.82-7.79(m,4H),7.52-7.43(d,J=7Hz,3H),4.04-3.98(m,2H),3.92(s,1H),3.30(s,3H),3.12-3.07(m,1H),2.87-2.84(m,1H),2.20-2.15(m,1H),1.69-1.62(m,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ172.9(C),134.8(C),133.3(C),132.7(C),128.3(CH),127.8(CH),127.5(CH),126.1(CH),125.9(CH),81.2(CH),59.5(CH),57.8(CH3),56.3(CH2),51.9(CH),51.8(CH2),36.5(CH3)。IR(neat)(近红外):1732cm-1;HRMS(ESI)m/z,对于[C18H21NO3]+(M+23)的计算值:299.1521。实测值322.1412。
(S)-2-((2R,3R)-3-甲氧基吡咯烷-2-基)-2-(萘-2-基)乙酸甲酯:[α]D 23=-174.2(c=1.0,CHCl3);1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.83-7.80(m,4H),7.57-7.55(d,1H),7.48-7.43(m,2H),3.84-3.83(d,1H),3.72-3.64(m,4H),3.34(s,3H),3.03-2.88(m,2H),1.99-1.92(m,1H),1.87-1.82(m,1H),1.65(bs,1H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ172.9(C),134.1(C),133.3(C),132.8(C),128.3(CH),127.9(CH),127.6(CH),126.4(CH),125.9(CH),84.4(CH),65.7(CH),56.8(CH3),55.4(CH2),51.9(CH),44.2(CH2),30.9(CH3)。IR(neat)(近红外):1732cm-1;HRMS(ESI)m/z,针对[C18H21NO3]+(M+23)的计算值:299.1521。实测值322.1412。
通过将碱溶于干燥的醚中随后通过加入醚的盐酸盐并通过过滤分离该盐而将中性碱转化为盐酸盐。通过用催化剂的对映异构体和上述的底物开始制备系列的对映异构体化合物。
(R)-2-(3,4-二氯苯基)-2-((2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-基)乙酸甲酯 盐酸盐(DC-17)的合成。
将(R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-N-(叔丁氧基羰基)吡咯烷(1.00g,3.32mmol)和二铑(II)四[(S)-N-[对-(十二烷基苯基)磺酰基]脯氨酸]{Rh2(R-DOSP)4}(125mg,0.07mmol)在2,2-二甲基丁烷中的搅拌液在回流下搅拌。将在三氟甲苯:2,2-二乙基丁烷的1∶4的混合物中的重氮-(3,4-二氯苯基)乙酸甲酯(1.63g,6.64mmol)通过注射泵在3小时内的时间段加入。回流下将该混合物另外搅拌2小时,然后在室温下搅拌过夜。然后浓缩该混合物,用二氯甲烷(100mL)稀释,并供入三氟乙酸(1.97mL,26.6mmol)。16小时后,浓缩该溶液,将残留物溶于Et2O(100mL)中,并用10%HCl(3×100mL)萃取。用固体NaHCO3(固体)和1M NaOH碱化水层至pH=8-9。然后将水相用乙酸乙酯反萃取(3×50mL),并将有机相用盐水(25mL)洗涤,用Na2SO4干燥并过滤。将提取物减量并用色谱纯化以提供呈清亮油状物的标题化合物:391mg(产率35%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.50(s,1H),7.41-7.39(d,J=8Hz,1H),7.24-7.22(m,1H),4.41(m,1H),3.99(m,1H),3.67(s,1H),3.42(d,J=9Hz,1H),3.04(dd,J=4.5,7.5Hz,1H),2.83(m,1H),2.00(m,4H),1.66(m,1H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ172.3(C),137.4(C),132.7(C),131.8(C),130.6(CH),130.5(CH),128.1(CH),72.3(CH),59.3(CH2),56.6(CH),54.8(CH),52.2(CH3),40.2(CH2)。IR(neat)(近红外):1753cm-1;HRMS(ESI)m/z,针对[C13H15Cl2NO3]+(M+)的计算值:303.0429。实测值303.0437。
通过将碱溶于干燥的醚中随后通过加入醚的盐酸盐并通过过滤分离该盐而将中性碱转化为盐酸盐。通过用催化剂的对映异构体和上述的底物开始制备该对映异构体。
(R)-2-((2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-基)-2-(萘-2-基)乙酸甲酯
(HDMP80)的合成
将(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-N-(叔丁氧基羰基)吡咯烷(0.837g)和二铑(II)四[(S)-N-[对-(十二烷基苯基)磺酰基]脯氨酸]{Rh2(S-DOSP)4}(104g)在2,2-二甲基丁烷(50mL)中的搅拌液在回流下搅拌。将在三氟甲苯:2,2-二乙基丁烷的1∶10的混合物中的重氮-(2-萘基)乙酸甲酯(1.63g,6.64mmol)通过注射泵在3小时的时间段内加入。回流下将该混合物另外搅拌2小时,然后在室温下搅拌过夜。然后浓缩该混合物,用二氯甲烷(100mL)稀释,并供入三氟乙酸(1.97mL)。16小时后,浓缩该溶液,将残留物溶于Et2O(100mL)中,并用10%HCl(3×100mL)萃取。用固体NaHCO3(固体)和1M NaOH碱化水层至pH=8-9。然后将水相用乙酸乙酯反萃取(3×50mL),有机相用盐水(25mL)洗涤,用Na2SO4干燥并过滤。将提取物减量,并用色谱纯化以提供呈清亮油状物的标题化合物:(672mg,产率64%)。[α]D 23=+74.20(c=1.0,CHCl3);1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.83-7.80(m,4H),7.53-7.51(m,1H),7.47-7.45(m,2H),4.44(m,1H),4.15-4.10(m,1H),3.67(m,4H),3.14-3.10(dd,J=6.5Hz,1H),2.82-2.79(m,1H),2.09-2.04(m,1H),1.81-1.75(m,3H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ173.0(C),134.7(C),133.4(C),132.8(C),128.5(CH),127.9(CH),127.7(CH),127.6(CH),126.2(CH),126.2(CH),125.9(CH),72.4(CH),59.3(CH2),57.6(CH),54.8(CH3),51.9(CH),40.4(CH2);IR(neat)(近红外):1720cm-1;HRMS(ESI)m/z,针对[C17H19NO3]+(M+)的计算值:285.13649。实测值286.1370。
通过将碱溶于干燥的醚中随后通过加入醚的盐酸盐并通过过滤分离该盐而将中性碱转化为盐酸盐。通过用催化剂的对映异构体和上述的底物开始制备该对映异构体。
(3R,5S)-5-((R)-2-(羟基-1-(萘-2-基)乙基)吡咯烷-3-醇盐酸盐
(HDMP86)的合成
将((R)-2-((2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-基)-2-(萘-2-基)乙酸甲酯(89mg,0.27mmol)的THF(4mL)溶液注入单颈的25mL烧瓶,并在-78℃下搅拌30分钟。逐滴加入氢化铝锂(0.1mL)(溶于THF中3M)。允许搅拌并加温另外16小时。用4M NaOH(1mL)和H2O(1mL)逐滴淬灭该混合物。加入寅氏盐(celite)并过滤该混合物。浓缩上清液并通过快速柱层析纯化(1∶1∶3;MeOH∶Et3N∶EtOAc;SiO2)从而提供标题化合物:56mg,产率81%。[α]D 23=-87.1(c=1.0,CHCl3);1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.93-7.65(m,4H),7.41-7.28(m,3H),3.82(m,2H),3.32(m,1H),3.12(m,1H),3.08(m,1H),2.90(m,2H),1.70(m,2H),1.65(bs,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ137.4(C),135.0(C),134.5(C),129.9(CH),128.7(CH),128.6(CH),127.5(CH),127.2(CH),127.2(CH),70.7(CH),64.9(CH2),62.6(CH2),54.2(CH),39.6(CH2);HRMS(ESI)m/z,对于[C16H19NO2](M+1)的计算值:257.14158。实测值258.14958。
通过将碱溶于干燥的醚中随后通过加入醚的盐酸盐并通过过滤分离该盐而将中性碱转化为盐酸盐。通过用催化剂的对映异构体和上述的底物开始制备该对映异构体。
实施例3
测定取代的吡咯烷化合物与CNS疾病相关受体的相互作用
结合研究:
用从冰冻的Sprague-Dawley大鼠脑(Pel-Freez,Rogers,AR)解剖的纹状体或额叶皮层可以测定取代的吡咯烷化合物在生物胺转运体上的结合。用0.5mg(原始湿重)的膜和10pM[125I]RTI-55通过取代结合于来自大鼠纹状体的膜上的[125I]3-(4-碘苯基)托烷-2β-羧酸甲酯(RTI-55)来测定化合物在多巴胺(DA)转运位点的亲和性。在1μM 2β丙酰基-3β-(2-萘基)托烷(WF-23)存在下测定非特异性结合。使用50mg(原始湿重)的膜和0.4nM[3H]帕罗西汀通过取代结合于大鼠额叶皮层膜上的[3H]帕罗西汀测定化合物在5-HT转运位点的亲和性。在10μM氟西汀存在下测定非特异性结合。用0.7nM[3H]尼索西汀通过取代结合于大鼠前脑膜上的[3H]尼索西汀测定化合物在去甲肾上腺素(NE)转运位点上的结合。在1μM地昔帕明存在下测定非特异结合。
由取代曲线使用7-10个未标记化合物的浓度计算图3和图4中的效价,如通过非线性曲线拟合所分析。因为取代的吡咯烷在多巴胺转运体上的结合一般认为是多相的,抑制[125I]RTI-55结合的效价以IC50值报告。对于[3H]帕罗西汀和[3H]尼索西汀的结合分析,用Cheng-Prusoff方程计算Ki值。所有的数据是至少3次独立试验,每一试验各执行3次的平均值±SEM(测量标准误差)。
生物学活性
通过上述方法测定图4和图5中列出的系列化合物对多巴胺(DA)、血清素(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)转运体的结合亲和性。
很多对多巴胺和去甲肾上腺素转运体具有理想的结合亲和性的本发明的化合物都显示了生物学活性。结合于一种以上的单胺转运体的化合物已经显示作为抗抑郁剂等是有效的,本发明的取代的吡咯烷衍生物预期具有类似的活性。优选的化合物是HDMP-80,它对血清素转运体显示高结合亲和性。
实施例4
利用ckr小鼠模型筛选候选化合物
为了测试包括本发明化合物的化合物对于CNS功能的效果,使用chakragati(ckr)小鼠作为模型。在ckr小鼠中在运动活性和PPI方面测试DC系列化合物。
药物溶液的制备
将药物(DC1至DC20)的储液溶于DMSO中,然后用蒸馏水稀释到10mg/10mL,使得DMSO的终浓度是0.5%。每只动物以0.1mL/10g的体积接受10mg/kg的测试药物。证明一些化合物(DC9、DC11、DC12、DC13和DC16)单独很难溶于DMSO中。将这些化合物在DMSO中超声30分钟,通过逐滴加入1M HCl酸化至pH 4-5,然后悬浮于20%的环糊精溶液中。
基于运动活性的候选化合物的筛选
将20只ckr小鼠(雄性和雌性,3月龄)随机安排以接受测试药物或0.5%DMSO载体。每种药物在5只小鼠中进行测试。每只小鼠以随机的顺序接受多达5种随机安排的药物。通过3天的最小洗脱期(或消除期,washout period)来区别各治疗方案。测试当天,将小鼠带到行为测试房间并允许适应至少1小时。然后,它们接受腹膜内注射0.1mL/10g(10mg/kg)的测试药物溶液或载体。
使它们返回到它们的笼子里,并在20分钟后将它们置于一个直径190mm,深300mm的绕圈纪录室。在4个分开的小室中同时测试4只小鼠。每个测试期之间小室用70%乙醇将表面擦干净并允许干燥至少10分钟。用头顶上的摄像机监视小鼠15分钟。将它们的行为拍摄下来并同时进行数字化和追踪(Ethovision Version 2,Noldus)。计算总的移动距离、移动速度、和移动所花费的时间。
基于听觉惊吓的前脉冲抑制的候选化合物的筛选
对选出的对运动具有显著影响的化合物来测试对于PPI的影响。这些化合物是DC01、DC08、DC11、DC12、DC16、DC18、和DC19。随机安排18只ckr小鼠(雄性和雌性,3月龄)接受测试药物或载体。将每种药物或载体在6-7只小鼠中进行测试。每只小鼠以随机的顺序接受多达4种随机安排的药物。通过3天的最小洗脱期(或清除期)来区别各治疗方案。
设备
利用惊吓室(SR-LAB,San Diego Instrument,圣地亚哥,加州)来测量惊吓反应。该室由透明的树脂玻璃圆筒置于平台上构成内部是一个通风、消音(sound-attenuating)的小室。室内高频率扬声器产生65dB的连续背景噪声和各种听觉刺激。动物这个身体的惊吓应答引起的该树脂玻璃圆筒的震动通过连接到平台的压电单元转换成模拟信号(0-5000mV范围)。然后数字化这些信号用于分析。
操作过程
每组有8只小鼠。PPI测试前小鼠在行为测试室中适应60分钟。然后将它们置于树脂玻璃圆筒中并暴露于65dB的背景白噪声中。5分钟后,将小鼠暴露于一系列的5种不同类型的涉及暴露于白噪声脉冲的试验:(1)单独的脉冲试验,其中120dB的刺激存在40毫秒(ms);(2)+3dB前脉冲试验,20ms期间,将68dB(超过65dB背景+3dB)的前脉冲通过前脉冲到脉冲的间隔置于120dB脉冲之前;(3)+6dB前脉冲试验,20ms期间,将71dB(超过65dB背景+6dB)的前脉冲通过前脉冲到脉冲的间隔置于120dB脉冲之前;(4)+12dB前脉冲试验,20ms期间,将77dB(超过65dB背景+12dB)的前脉冲通过前脉冲到脉冲的间隔置于120dB脉冲之前;和(5)无脉冲试验。为了测量野生型、杂合子和ckr小鼠间在PPI上的差异,将前脉冲到脉冲的间隔设定为100ms。前脉冲抑制的特征是在非常短的前脉冲到脉冲间隔该现象消失。在ckr小鼠中,随后用25ms、100ms、和175ms前脉冲到脉冲间隔以伪随机顺序重复该方案以证实看到的效果是前脉冲抑制。在一个期间,以伪随机顺序进行总共52次试验:20次单独脉冲试验,和另外四个试验各8次。之前先做4次单独脉冲试验,将它们弃用。平均的试验间间隔是15秒(9-21秒范围)。惊吓应答记录为脉冲后65ms期间观测的平均移动。如果对于前脉冲试验的惊吓应答幅度超过对于单独脉冲试验的平均惊吓应答幅度90%时,这种情况将被排除。惊吓幅度测量为对于单独脉冲试验的平均惊吓应答。以PPI的百分数(即以(A-B)/A×100,其中A是对于单独脉冲试验的平均惊吓应答幅度,而B是对于前脉冲试验的平均惊吓应答幅度)计算前脉冲抑制。使用这种测量,优选于绝对差异评分,将惊吓幅度对于PPI的个体差异的可能影响减小到最小。
ckr小鼠筛选测试的结果
统计分析
通过单因素ANOVA(方差分析)分别分析各参数的数据,并与用载体治疗的对照组进行事后(post hoc)杜奈特(Dunnett’s)比较。将图凯氏(Tukey’s)HSD检定用于各组之间的事后比较。P<0.05被认为是统计显著性的。
对于DC系列药物给予的应答的一般观察
在3只小鼠中证明DC 15在10mg/kg是致死的。用DC15治疗是不连续的。用任何其它的DC系列药物都没有观测到有害的生理学影响的证据。除了本文记录的ckr绕圈行为记录的运动活性的模式改变外,没有观测到药物诱导的行为异常。
运动活性结果
总移动距离
DC系列药物对于移动的总距离的整体影响是显著的(F19,75=5.839,p<0.0001)。DC01、DC08、DC12和DC19显著增加了移动的总距离(图1a)。DC11、DC16和DC18产生了减少移动总距离的趋势。
速度
DC系列药物对于移动的总距离的整体影响是显著的(F19,75=5.721,p<0.0001)。DC01、DC08、DC12和DC19显著提高了速度(图1b)。DC11、DC16和DC18产生了降低速度的趋势。
移动花费的时间
DC系列药物对移动的总距离的整体影响是显著的(F19,75=22.99,p<0.0001)。DC01、DC08、DC12和DC19与该系列的若干其它药物一样(图1c)显著增加了移动的总距离(图1c)。DC11和DC18显著减少了移动花费的时间。DC16产生了减少移动花费的时间的趋势。
听觉惊吓的前脉冲抑制结果:
惊吓幅度
DC系列药物对于惊吓幅度的整体影响是显著的(F7,44=2.573,p<0.05)。然而,与载体治疗的对照组(图2a)没有显著的差异。该差异可归于在用DC01治疗时超过用DC11(p<0.05)和DC16(p<0.05)治疗时惊吓幅度的上升。
前脉冲抑制
对于超过背景3dB的前脉冲,药物治疗的影响是显著的(F7,28=2.718,p<0.05)。DC11比载体对照(p<0.05)显著增加了PPI,且DC12、DC16和DC18产生类似的但不显著的趋势(图2b)。对于超过背景6dB的前脉冲,药物治疗的影响也很显著(F7,29=4.087,p<0.05)。DC11比载体对照(p<0.05)显著增加了PPI,且仅DC18产生类似的但不显著的趋势(图2c)。对于超过背景12dB的前脉冲,药物治疗的影响也很显著(F7,31=8.039,p<0.0005)。DC11和DC12都比载体对照(分别为p<0.01和p<0.05)增加了PPI,且DC18产生类似的但不显著的趋势(图2d)。总之,DC11持续地产生PPI显著的恢复,而仅DC 18跨越所有前脉冲强度产生类似的趋势。
结果讨论
生成的DC11和DC18降低了绕圈ckr小鼠中的运动活性和改善ckr小鼠中所见PPI缺陷的趋势。本数据表明这些化合物是在系统性给药后在中枢神经系统中活性的候选的抗精神病药物。DC01、DC08、DC12和DC19增加了运动活性但对于PPI几乎没有持续的影响。运动活性的增加可能涉及多巴胺能功能的增加。重要地是,在ckr小鼠中对绕圈的影响表明在系统性给药后在中枢神经系统中这些药物是生物可利用的。在ckr小鼠中这些药物不改变PPI或恶化PPI中的缺陷表明它们不可能产生严重的感觉运动处理缺陷。这些药物的图形表明在系统性给药后它们是中枢神经系统活性的并增加多巴胺能功能。
图1和2中所示的ckr筛选数据的ANOVA分析表明DC16作为治疗CNS疾病的药剂具有生物学活性。
由本发明的教导,本领域技术人员将认识到在不背离本发明精神的情况下可以作出各种改进和变化。这些改进也包括在本发明的范围内。
Claims (18)
1.一种含有具有如下结构的化合物的组合物:
其中R1和R2可以是H、ORx、C(O)ORx或C(O)N(Rx)Rx,且Rx是氢、含有8个或更少碳原子的链的烷基或烯基基团、芳基基团、或氨基基团,进一步地如果R1是ORx、C(O)ORx或C(O)N(Rx)Rx,则R2是H、或者如果R2是ORx、C(O)ORx或C(O)N(Rx)Rx,则R1是H;
其中R3=CO2Ry、CH2ORy,且Ry是氢、含有8个或更少碳原子的链的烷基或烯基基团、芳基基团、或氨基基团;
其中R4=烷基、芳基、烯基、烷氧基、卤基、硝基、氰基、酮基、氨基、羧酸酯基;且
其中R5=烷基、芳基、烯基、烷氧基、卤基、硝基、氰基、酮基、氨基、羧酸酯基;
其中R6=烷基、芳基、烯基、烷氧基、卤基、硝基、氰基、酮基、氨基、羧酸酯基;且
其中R7=烷基、芳基、烯基、烷氧基、卤基、硝基、氰基、酮基、氨基、羧酸酯基;
其立体异构体、或所述化合物的外消旋混合物以及所述化合物的对映异构体。
2.根据权利要求1所述的组合物,其中Z是2-萘基基团。
5.根据权利要求1所述的组合物,其中所述化合物的结构是:
或它的对映异构体。
7.根据权利要求1所述的组合物,其中所述化合物的结构是:
或它的对映异构体。
8.根据权利要求1所述的组合物,其中所述化合物的结构是:
或它的对映异构体。
10.根据权利要求1所述的组合物,其中所述化合物是药学有用的盐。
11.根据权利要求1所述的组合物,其中所述化合物是盐酸盐。
12.一种用于减轻个体中神经精神系统疾病的一种或多种症状的方法,包括以有效减轻神经精神系统疾病的症状的量向所述个体给予权利要求1所述的组合物,其中所给予的所述组合物减轻神经精神系统疾病的一种或多种症状。
13.根据权利要求12所述的方法,其中所述化合物的结构是:
或它的对映异构体。
16.根据权利要求12所述的方法,其中所述化合物的结构是:
或它的对映异构体。
17.根据权利要求12所述的方法,其中所述化合物是药学有用的盐。
18.根据权利要求17所述的方法,其中所述化合物是盐酸盐。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US94574607P | 2007-06-22 | 2007-06-22 | |
US60/945,746 | 2007-06-22 | ||
PCT/US2008/067884 WO2009002923A1 (en) | 2007-06-22 | 2008-06-23 | Substituted pyrrolidine compounds with central nervous system activity |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101677546A true CN101677546A (zh) | 2010-03-24 |
Family
ID=40186006
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN200880021352A Pending CN101677546A (zh) | 2007-06-22 | 2008-06-23 | 具有中枢神经系统活性的取代的吡咯烷化合物 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8329741B2 (zh) |
EP (1) | EP2170061A4 (zh) |
JP (1) | JP2010530900A (zh) |
CN (1) | CN101677546A (zh) |
BR (1) | BRPI0811698A2 (zh) |
WO (1) | WO2009002923A1 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104470894A (zh) * | 2012-07-02 | 2015-03-25 | 克洛德·贝纳尔-里昂第一大学 | 新吡咯烷衍生物 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2081433A1 (zh) | 1970-01-15 | 1971-12-03 | Ciba Geigy Ag | |
US6410746B1 (en) * | 1999-04-27 | 2002-06-25 | Research Foundation Of State University Of New York, The | Metal cataltsts and methods for making and using same |
US20060241144A1 (en) * | 2005-04-20 | 2006-10-26 | Albert Cha | Method for treating apathy syndrome |
-
2008
- 2008-06-23 WO PCT/US2008/067884 patent/WO2009002923A1/en active Application Filing
- 2008-06-23 JP JP2010513483A patent/JP2010530900A/ja not_active Withdrawn
- 2008-06-23 US US12/144,232 patent/US8329741B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-06-23 CN CN200880021352A patent/CN101677546A/zh active Pending
- 2008-06-23 BR BRPI0811698-9A2A patent/BRPI0811698A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-06-23 EP EP08771735A patent/EP2170061A4/en not_active Withdrawn
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104470894A (zh) * | 2012-07-02 | 2015-03-25 | 克洛德·贝纳尔-里昂第一大学 | 新吡咯烷衍生物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20090048329A1 (en) | 2009-02-19 |
JP2010530900A (ja) | 2010-09-16 |
EP2170061A4 (en) | 2012-01-11 |
BRPI0811698A2 (pt) | 2014-10-07 |
EP2170061A1 (en) | 2010-04-07 |
WO2009002923A1 (en) | 2008-12-31 |
US8329741B2 (en) | 2012-12-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
IL151164A (en) | Azetical compounds for use in the treatment of serotonin-related diseases | |
JP2009504624A (ja) | ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−7−イルアミン誘導体およびその使用 | |
JPH05501540A (ja) | Pcpレセプター・リガンドおよびその用途 | |
JP2005503998A (ja) | 受容体選択性のカンナビミメティックアミノアルキルインドール | |
Glossop et al. | Inhalation by design: novel tertiary amine muscarinic M3 receptor antagonists with slow off-rate binding kinetics for inhaled once-daily treatment of chronic obstructive pulmonary disease | |
JP6876625B2 (ja) | Nr2bnmdaレセプターアンタゴニストとしての3,3−ジフルオロピペリジンカルバメート複素環式化合物 | |
EA009942B1 (ru) | Азабициклические производные в качестве антагонистов мускаринового рецептора | |
TWI433838B (zh) | 作為趨化因子受體活性調節劑之六氫吡啶衍生物 | |
JP2007513182A (ja) | 新規m3ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト | |
JP2009536621A (ja) | アルツハイマー病を治療するためのピペリジン及び関連化合物 | |
US8198296B2 (en) | Sub-type selective azabicycloalkane derivatives | |
Oberdorf et al. | Thiophene bioisosteres of spirocyclic σ receptor ligands. 1. N-substituted spiro [piperidine-4, 4′-thieno [3, 2-c] pyrans] | |
JP2018517693A (ja) | 選択的ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としてのヘテロ環状アルキル誘導体化合物及びこれを含有する薬剤学的組成物 | |
JP2017521367A (ja) | セロトニン受容体を標的にする化合物および方法 | |
US9463187B2 (en) | Methylphenidate derivatives and uses of them | |
JP6245255B2 (ja) | フェニル誘導体 | |
JP2010504311A (ja) | ピロリジン、インドリジンおよびキノリジンの誘導体、これらの調製およびこれらの治療上の使用 | |
US20050282816A1 (en) | Pyrazinylmethyl lactam derivatives | |
CN101677546A (zh) | 具有中枢神经系统活性的取代的吡咯烷化合物 | |
Carroll et al. | Synthesis of 2-(substituted phenyl)-3, 5, 5-trimethylmorpholine analogues and their effects on monoamine uptake, nicotinic acetylcholine receptor function, and behavioral effects of nicotine | |
TW201118070A (en) | Prodrugs of a piperidinyl derivative as modulators of chemokine receptor activity | |
JP7228897B2 (ja) | アダマンチルメチルアミン誘導体およびその医薬としての使用 | |
JP2009526844A (ja) | ピペラジン誘導体 | |
Chen et al. | Design and synthesis of 4-phenyl piperidine compounds targeting the mu receptor | |
JP2009536644A (ja) | 中枢神経系活動に用いるシクロプロパン |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20100324 |