CN101634845A

CN101634845A - 监视冷冻干燥处理中的次级干燥的方法

Info

Publication number: CN101634845A
Application number: CN200910165151A
Authority: CN
Inventors: D·菲索雷; A·巴雷西; R·皮萨诺
Original assignee: IMA Telstar SL
Current assignee: IMA Telstar SL
Priority date: 2008-07-23
Filing date: 2009-07-23
Publication date: 2010-01-27
Anticipated expiration: 2029-07-23
Also published as: EP2148158B1; CN101634845B; US9879909B2; ES2376675T3; US20100018073A1; EP2148158A1; ATE532016T1

Abstract

一种用于监视冷冻干燥器设备中冷冻干燥处理的次级干燥阶段的方法，所述冷冻干燥器设备包括干燥室，所述干燥室包含要被干燥的产品并且能够被隔离以进行升压测试，所述方法包括以下步骤：在时间t＝t₀时进行第一升压测试，并且计算所述产品的试验解吸速率的第一值；在时间t＝t₁时进行第二升压测试，并且计算所述产品的试验解吸速率的第二值；在时间t＝t₂时进行第三升压测试，并且计算所述产品的试验解吸速率的第三值；估计干燥处理的动力学模型的初始条件和动力学常数，所述动力学模型适合于计算所述产品的残留水分含量和/或解吸速率；在时间t＝t₂时计算相应的残留水分含量和相应的解吸速率。

Description

监视冷冻干燥处理中的次级干燥的方法

技术领域

本发明涉及监视冷冻干燥器中的冷冻干燥处理的方法；具体来说，本发明涉及监视例如布置在容器中的药物产品的冷冻干燥处理的次级干燥的方法。

背景技术

也称为冻干法的冷冻干燥是一种能够通过升华从例如食品、药物产品或生物产品等物质中去除水和/或溶剂的脱水处理。典型地，冷冻干燥处理被用于保藏容易腐烂的产品，因为大量减小的水含量导致通常使产品腐败或劣化的微生物和酶的作用受到抑制。此外，该处理使产品更便于运输。可以将冷冻干燥的产品密封在容器中以防止再吸收水分并且可以通过添加所去除的水和/或溶剂而容易地再水化或重构。这样，产品可以在室温下存储而无需冷藏，并且可以保护许多年不变坏。

由于冷冻干燥是一种低温处理，其中在操作阶段期间产品的温度典型地不超过30℃，所以它比使用较高温度的其它脱水处理对产品的损坏或劣化更小。冷冻干燥通常不使正在干燥的产品明显收缩或变硬。由于冰升华期间产生的多孔结构，冷冻干燥的产品可以更快更容易地再水化。

在药物领域，还由于冷冻干燥处理可以在消毒条件下执行，所以在主要用于肠胃外投药和口服的药物生产中广泛使用冷冻干燥处理。

用于进行冷冻干燥处理的已知冷冻干燥器设备通常包括通过管道相互连接的干燥室和冷凝室(condenser)，该管道提供有阀门，该阀门允许在处理期间需要的时候隔离干燥室。

干燥室包括为容纳要干燥的产品的容器而布置的多个温度受控的架子。冷凝室包括具有利用制冷剂或冷冻装置保持在例如-50℃的非常低温度的表面的冷凝板或盘管(coil)。冷凝室还连接到一个或多个真空泵，使得在两个室内实现高真空值。

冷冻干燥处理典型地包括三个阶段：冷冻阶段、初级干燥阶段和次级干燥阶段。

在冷冻阶段期间，架子温度典型地减小到-30/-40℃，以将包含在产品中的大部分水和/或溶剂转化为冰。

在初级干燥阶段中，增加架子温度，同时将干燥室内的压力降低到1-5mbar以下，从而使得产品中冻结的水和/或溶剂从固相直接升华到气相。高真空的应用使得水在低温升华成为可能。

给产品加热并且利用冷凝室的冷凝板或盘管从干燥室中去除由冻结的水和/或溶剂的升华产生的蒸汽，其中该蒸汽可以再次凝固。

次级干燥阶段被提供用于通过解吸去除产品的残留水分，也就是在初级干燥期间在冰升华发生时不能去除的未冻结的水和/或溶剂的量。在该阶段期间，架子温度进一步提高，直到最大30-60℃，以加热该产品，同时干燥室内的压力典型地设置为低于0.1mbar。

在次级干燥阶段结束时，该产品被充分地干燥，残留水分含量典型为1-3％。

必须小心地监视次级干燥，以指出什么时候干燥处理完成，即，什么时候产品中的残留水分达到期望的量。

存在用于监视次级干燥阶段的已知方法。根据已知的方法，可以通过从冷冻干燥器提取样本而不中断冷冻干燥(例如使用“取样器”)并利用卡尔费歇尔滴定法、热解重量分析或者红外光谱法离线测量它们的水分含量来确定产品的残留水分。

US 6971187提出了另一种方法，其中通过进行升压测试(PressureRise Test，PRT)获得在次级干燥期间对产品干燥速率的估计。

在PRT期间，通过关闭位于连接两个室的管道中的阀门使干燥室与冷凝室隔离。由于不停止加热，所以冰升华继续，从而增加干燥室内可被测量的压力。

考虑压力对时间的曲线，该曲线的开始处的斜率允许通过下面的公式估计水和/或溶剂离开该产品的流动速率：

\frac{dP}{dt} |_{t = t_{0}} = \frac{RT}{V} j_{w, n}

(公式1)

其中：

P：测得的压力，[Pa]

t：时间，[s]

t₀：PRT开始时的时刻，[s]

R：气体常数[8.314J mol^-1K^-1]

T：蒸汽温度，[K]

V：室的(空)容积，[m³]

J_w，n：水和/或溶剂离开产品的流动速率，[mol s^-1]

因此，水和/或溶剂的质量流量(mass flow)可被计算为：

j_{w, m} = M_{w} \frac{V}{RT} \frac{dP}{dt} |_{t = t_{0}}

(公式2)

其中：

j_w，m：水和/或溶剂离开产品的质量流量，[kg s^-1]

M_w：水和/或溶剂的分子量，[kg mol^-1]

可以通过下面的公式从该值估计在两个连续的PRT之间经过的测量时间段期间失去的水和/或溶剂：

Δw_m，j＝j_w，m，j-1Δt_j (公式3)

其中：

Δt_j＝t_j-t_j-1：在第j个PRT和第(j-1)个PRT之间经过的时间，[s]

Δw_m，j：在时间间隔Δt_j期间失去的水，[kg]

j_w，m，j-1：从第(j-1)个PRT计算出的水和/或溶剂离开产品的质量流量，[kg s^-1]。

在基准时间t₀(例如，次级干燥的开始)和任意给定的关注时间t_j之间去除的水和/或溶剂的总量简单地等于在PRT之间的各间隔中产生的全部Δw_m，j的总和。

利用在基准时间(例如初级干燥结束时)检测残留水含量获得的一个独立的试验值，可以计算相对于时间的实时实际水分含量。这需要从干燥室提取样本或者使用贵重的传感器(例如，基于NIR的传感器)以在线获取该值。

考虑该试验值，给出一些经验的或常识的指示以计算“最佳”温度，使完成次级干燥所需的时间最少。

上述已知方法的缺点在于它们需要从干燥室提取样本并且使用贵重的传感器以测量残留的水和/或溶剂的试验值。样本提取是侵入式操作，它干扰了冷冻干燥处理，因此在消毒和/或无菌处理中以及/或者当使用容器的自动加载/卸载时它是不适合的。此外，样本提取是消耗时间的并且需要熟练的操作人员。

在US 6971187中公开的方法的另一个缺点是：用于计算“最佳”温度的经验和常识的指示不允许优化该处理。

在US 6176121中公开了不同的方法，其中使用对解吸速率(desorption rate，DR)的两个连续测量结果，即从j_w，m计算出的由于解吸而导致的水和/或溶剂蒸汽的质量流动速率，可以推断出获得指定小值的DR的时间点。为了做到这一点，位于干燥室和冷凝室之间的阀门应该有规律地闭合一定的时间并且必须获取由解吸水蒸汽导致的升压曲线(PRC)。因此，可以按照下面的公式从PRC初始斜率计算出随着时间解吸的水和/或溶剂的质量，或者更确切地说是解吸速率：

{DR}_{\exp} = \frac{{VM}_{W}}{RT} {(\frac{dP}{dt})}_{t = t_{0}} \frac{100}{m_{dried}}

(公式4)

其中：

m_dried：干燥产品的质量，[kg]

DR_exp：试验解吸速率，[水和/或溶剂占干燥产品的百分比s^-1]

该方法的缺点在于，由于该过程过于简化，所以在次级干燥结束时的对应关系方面表现很差。此外，它不允许估计绝对的残留水分，而只能估计相对于平衡水分的差，其依赖于操作条件(架子温度和干燥室压力)，因此不能设定关于该值的目标。

发明内容

本发明的目的是改进监视冷冻干燥器中冷冻干燥处理的方法，尤其是改进监视所述冷冻干燥处理的次级干燥阶段的方法。

进一步的目的是提供一种用于计算处理参数的方法，所述处理参数如干燥产品的残留水分含量和/或解吸速率，它是非侵入性的并且不干扰冷冻干燥处理，并且因此适合于在消毒的和/或无菌的处理中以及/或者在使用容器的自动加载/卸载时使用。

另一个目的是提供一种能够精确估计干燥处理的动力学(kinetic)模型的初始条件和动力学常数的适合于计算处理参数的方法。

另一个目的是提供一种用于以可靠的和精确的方式估计在次级干燥阶段期间干燥产品的残留水分浓度和/或解吸速率以及终止所述次级干燥阶段所需时间的方法。

另一个目的是提供一种方法，其中在次级干燥阶段的进展期间逐渐改善和改进(refine)对处理参数的估计结果，即使在次级干燥阶段的开始，相对于已知的方法，所述估计结果也仍然是好的。

根据本发明，提供一种用于监视冷冻干燥器设备中的冷冻干燥处理的次级干燥阶段的方法，所述冷冻干燥器设备包括干燥室，所述干燥室包含要干燥的产品并且能够被隔离以进行升压测试，所述方法包括以下步骤：

在时间t＝t₀时进行第一升压测试并且计算所述产品的试验解吸速率的第一值(步骤1)；

在时间t＝t₁时进行第二升压测试并且计算所述产品的试验解吸速率的第二值(步骤2)；

在时间t＝t₂时进行第三升压测试并且计算所述产品的试验解吸速率的第三值(步骤3)；

估计干燥处理的动力学模型的初始条件和动力学常数，所述动力学模型适合于计算所述产品的残留水分含量和/或解吸速率(步骤4)；

在时间t＝t₂时计算相应的残留水分含量和相应的解吸速率(步骤5)。

在步骤5之后，该方法还包括以下步骤：

将在时间t＝t₂时计算出的所述残留水分含量和/或所述解吸速率分别与期望的最终残留水分浓度和/或期望的最终解吸速率进行比较(步骤6)；如果所述残留水分含量低于或等于所述最终残留水分浓度或者所述解吸速率低于或等于所述最终解吸速率，则考虑结束次级干燥阶段；否则该方法还包括以下步骤：

估计获得所述最终残留水分浓度或所述最终解吸速率的最终时间(步骤7)；

在时间t＝t_j时进行进一步的升压并在所述时间t＝t_j时计算相应的残留水分含量和相应的解吸速率(步骤8)；

估计所述动力学模型的初始条件和动力学参数(步骤9)；

在所述时间t＝t_j时计算所述相应的残留水分含量和/或所述相应的解吸速率(步骤10)；

将在所述时间t＝t_j时计算出的所述残留水分含量和/或所述解吸速率分别与所述最终残留水分浓度和/或所述最终解吸速率进行比较(步骤11)；如果所述残留水分含量低于或等于所述最终残留水分浓度或者所述解吸速率低于或等于所述最终解吸速率，则考虑结束次级干燥阶段；否则重复步骤7至11。

根据本发明，可以获得一种用于以可靠和精确的方式计算冷冻干燥处理的次级干燥阶段期间干燥产品的残留水分浓度和/或解吸速率的方法。该方法还能够精确估计干燥处理的动力学模型的初始条件和动力学常数，其计算残留水分浓度和/或解吸速率处理，而不从干燥室中提取任何样本并且也不使用昂贵的传感器以在线获得该值。因此，本发明的监视方法是非侵入性的并且不干扰冷冻干燥处理，并且适合于在消毒和/或无菌处理中以及/或者在使用容器的自动加载/卸载时使用。

此外，该方法允许计算终止所述次级干燥阶段所需的时间，其中停止要求可以是残留水分浓度或者解吸速率具有相应的期望最终值。由于迭代该方法的步骤，直到次级干燥阶段结束，所以在次级干燥阶段的进展期间，对过程参数的估计结果逐渐改善和改进，即使在次级干燥阶段的开始，相对于已知的方法，所述估计结果也仍然是好的。

附图说明

参考附图可以更好地理解和实现本发明，附图以非限制性的示例方式示出了本发明的实施例，其中

图1是示意性示出本发明的用于监视冷冻干燥处理中次级干燥阶段的方法的流程图；

图2是示出在次级干燥期间解吸速率的试验测量值相对于时间的序列的曲线图；

图3是示出在限定的时间对干燥产品的残留水分浓度和解吸速率各自随时间演变的估计结果的曲线图；

图4是示出在进一步限定的时间对干燥产品的残留水分浓度和解吸速率各自随时间演变的估计结果的曲线图；

图5是示出对完成次级干燥所需时间的估计结果随时间发展的序列的曲线图；

图6示出在使用本发明的方法和使用根据US 6176121的方法获得的对完成次级干燥所需时间的估计结果之间的比较；

图7和图8分别示出解吸速率和残留水含量的试验值和由本发明的方法预测的值之间的比较。

具体实施方式

本发明的方法监视冷冻干燥器中的冷冻干燥处理的次级干燥阶段。具体来说，该方法计算干燥产品的残留水分含量并根据期望的目标(最终的水分含量和/或最终的解吸速率值)提供对完成该阶段所需时间的可靠估计结果。

该方法需要周期性地进行升压测试(PRT)，并且因此可以被应用于在冷冻干燥器中执行的那些冷冻干燥处理，其中该冷冻干燥器包括放置要被干燥的产品的干燥室和单独的冷凝室，由干燥处理产生的蒸汽在该冷凝室中流动并且可以被再次固化或冻结。

通过将位于连接干燥室和冷凝室的管道上的阀门关闭短的时间间隔(从几十秒钟，例如30s，到几分钟)并测量(以及记录)该室内的总压力随时间的演变来执行PRT。

可以根据该测试开始时曲线的斜率计算当前的水和/或溶剂的解吸速率(DR，％s^-1)。每隔预定的时间间隔(例如30分钟)就重复该PRT，以获知水和/或溶剂的解吸速率随时间的演变。该时间间隔可以是恒定的，或者可以在操作期间改变。

用于监视冷冻干燥处理的初级干燥步骤的基于PRT的所有方法都利用了以下事实：在该测试期间，干燥室内的压力上升，直到达到平衡。由于这不同于次级干燥的情况(由于水和/或溶剂的流动速率的值低)，所以可以被采用的来自PRT的唯一信息是对水和/或溶剂流动速率的估计结果，因此可以对该速率进行积分，以便及时估计失去的水和/或溶剂。对水分含量的估计需要知道初始水分浓度，如下面详细描述的，在不从干燥室提取任何样本，也不使用贵重的传感器以在线得到该初始水分浓度的情况下，根据本发明的方法计算该初始水分浓度。换句话说，该监视方法是非侵入性的并且不干扰冷冻干燥处理，并且因此适合于在消毒和/或无菌处理中以及/或者在使用容器的自动加载/卸载时使用。

本发明的方法需要对解吸速率(DR)与干燥产品中残留水分含量(C_S)的关系建模。各种已知的数学公式可以用于该目的。本方法包括无论使用哪一个相互关系都有效起作用的算法。

已经提出了各种动力学模型来对水和/或溶剂的解吸速率建模。可以假定该解吸速率依赖于残留水分含量或者依赖于残留水分含量和平衡值之间的差。

已经证明这两种模型都以同样的方式程度不同地执行；此外，关于水和/或溶剂解吸的实际物理机制存在不确定性，该物理机制可能依赖于所考虑的产品。

在本方法的第一方案中，假定解吸速率DR根据下面的公式依赖于干燥产品的固态基体(solid matrix)中的残留水分C_S：

DR＝-kC_S (公式5)

通过对下面的微分公式进行积分可以计算出以水和/或溶剂占干燥质量的百分比的形式给出的残留水分C_S随时间的演变：

\frac{d C_{S}}{dt} = DR = - k C_{S}

(公式6)

其中t是时间[s]，k是该处理的动力学常数[s^-1]。

该动力学常数可能是温度的函数，并且因此当产品的温度可能随时间改变时，特别是在温度从初级干燥期间使用的值上升到次级干燥的值的次级干燥开始，该动力学常数可能随时间改变。

如果在时间t＝t_j-1时进行PRT并且在时间t＝t_j时进行后续的PRT，并且假定在间隔[t_j-t_j-1]中轻微变化的产品温度是常数并等于平均值，则可以由下面的公式描述固体中水分浓度的变化：

\frac{d C_{S}}{dt} = D R_{j} = - k_{j} C_{S}

(公式7)

公式7的求解需要初始条件，即在时间t＝t_j-1时残留水分C_S的值：

C_{S} = C_{S_{j - 1}} e^{- k_{j} (t - t_{j - 1})}

(公式8)

可以根据在先前的时间间隔中对公式6的时间积分来计算C_S，j-1的值：

C_{S_{j - 1}} = C_{S, j - 2} e^{- k_{j - 1} (t_{j - 1} - t_{j - 2})}

(公式9)

从而：

C_{S} = C_{S, j - 2} e^{- k_{j - 1} (t_{j - 1} - t_{j - 2})} e^{- k_{j} (t - t_{j - 1})}

(公式10)

可以迭代该过程直到出现次级干燥阶段开始时(t＝t₀)的残留水分的值C_S，0。因此，由下面的公式给出在t_j和t_j-1之间的时间间隔中残留水分浓度的演变：

C_{S} = C_{S, 0} Π_{i = 1}^{j - 1} e^{- k_{i} (t_{i} - t_{i - 1})} e^{- k_{j} (t - t_{j - 1})}

(公式11)

公式11的求解需要初始水分浓度的值C_S，0。

从而在在t_j和t_j-1之间的时间间隔中解吸速率的理论值的演变由下面的公式给出：

{DR}_{theor} = - k_{j} C_{S, 0} Π_{i = 1}^{j - 1} e^{- k_{i} (t_{i} - t_{i - 1})} e^{- k_{j} (t - t_{j - 1})}

(公式12)

如果C_S，0和各k_j值完全知道并且由公式6给出的模型足以描述该系统的动力学，则公式11可以用于获知残留水分含量的时间演变，并且由此用于获知实现关于该产品中水分含量的最终值的要求所需的时间。如果该要求是关于解吸速率的值，则公式12可以用于该目的。

上述情况是很罕见的，这是因为初始水分浓度的值必须通过提取样本来测量，并且因此不知道各种动力学常数。

根据本发明的方法通过执行如图1的流程图中所示的以下步骤来计算初始条件C_S，0和动力学常数。

步骤1

在时间t＝t₀时进行PRT，并且使用公式4计算相应的解吸速率DR(在下文中被表示为DR_exp，0)。

根据公式12，它是：

DR_exp，0＝DR_theor，0＝-k₀C_S，0(公式13)

步骤2

在时间t＝t₁时进行PRT，并且使用公式4计算相应的解吸速率DR(在下文中表示为DR_exp，1)。

根据公式12，它是：

{DR}_{\exp, 1} = {DR}_{theor, 1} = - k_{1} C_{S, 0} e^{- k_{1} (t_{1} - t_{0})}

(公式14)

步骤3

在时间t＝t₂时进行PRT，并且使用公式4计算解吸速率DR(在下文中表示为DR_exp，2)。

根据公式12，它是：

{DR}_{\exp, 2} = {DR}_{theor, 2} = - k_{2} C_{S, 0} e^{- k_{1} (t_{1} - t_{0})} e^{- k_{2} (t_{2} - t_{1})}

(公式15)

步骤4

估计C_S，0、k₀、k₁和k₂的值，使得所计算出的解吸速率的值与所有可利用的试验值(DR_exp，0、DR_exp，1和DR_exp，2)匹配。这可以使用极小化算法来完成，以解决下面的非线性最小二乘问题：

\min_{C_{S, 0}, k_{i}} Σ_{i = 0}^{2} {({DR}_{\exp, i} - {DR}_{theor, i})}^{2}

(公式16)

并且例如假定k₂等于k₁，这是由于两个PRT之间的时间间隔通常很小，例如，30分钟，并且在次级干燥期间产品的温度几乎是恒定的(只有在次级干燥开始时，产品的温度从初级干燥的温度变化到次级干燥所需的温度，但是由于该系统的热惯量，该变化通常很慢)。

对于公式16的起始值，可以使用能在头两个PRT之后从公式13和公式14计算出的k₀、k₁和C_S，0的粗略近似：

k_{0} = k_{1} = - \frac{1}{t_{1} - t_{0}} \ln \frac{{DR}_{\exp, 1}}{{DR}_{\exp, 0}}

C_{S, 0} = \frac{{DR}_{\exp, 0}}{\frac{1}{t_{1} - t_{0}} \ln \frac{{DR}_{\exp, 1}}{{DR}_{\exp, 0}}}

(公式17)

这些值仅是动力学常数k₀和k₁以及残留水分含量C_S，0的第一近似；在每次PRT之后将改进这些估计结果。

步骤5

一旦估计出时间t＝t₂时的C_S，0、k₀、k₁和k₂的值，则使用公式11计算残留水分浓度C_S，2或者使用公式12计算解吸速率DR_theor，2。

步骤6

将计算出的残留水分浓度C_S，2或者解吸速率DR_theor，2与最终或目的残留水分浓度C_S，f的期望值或者最终或目标解吸速率DR_f的期望值进行比较。

如果计算出的残留水分浓度C_S，2或者解吸速率DR_theor，2低于或等于最终残留水分浓度C_S，f或者最终解吸速率DR_f，则次级干燥阶段完成。

步骤7

如果计算出的残留水分浓度C_S，2高于最终残留水分浓度C_S，f，或者计算出的解吸速率DR_theor，2高于最终解吸速率DR_f，则使用计算出的C_S，0和动力学常数k₀、k₁和k₂的值，可以估计获得期望的残留水分浓度C_S，f或最终解吸速率DR_f的最终时间t_f(假定产品温度不变)。这可以通过使用公式11来完成，其中C_S用C_S，f替换，并且因此t对应于t_f：

t_{f} = t_{2} - \frac{1}{k_{2}} \ln (\frac{C_{S, f}}{C_{S, 2}})

(公式18)

可以采用不同的停止标准，例如要求解吸速率具有特定的低值。为此目的，可以使用公式12，其中DR用目标值替换，并且因此t对应于t_f。

步骤8

在时间t＝t_j时进行新的PRT，并根据公式12计算相应的解吸速率DR_exp，j：

{DR}_{\exp, j} = {DR}_{theor, j} = - k_{j} C_{S, 0} Π_{i = 1}^{j - 1} e^{- k_{i} (t_{i} - t_{i - 1})} e^{- k_{j} (t_{j} - t_{j - 1})}

(公式15bis)

如下文中更好地解释的，该步骤可以重复几次，并且在每次PRT之后，可以利用新的DR值，并且获得对C_S，0、k₀、k₁、...、k_j和t_f的值的更好的估计结果，直到次级干燥阶段结束。

例如，在时间t＝t₃时，PRT给出DR_exp，3，并且根据公式12它是：

{DR}_{\exp, 3} = {DR}_{theor, 3} =

= - k_{3} C_{S, 0} e^{- k_{1} (t_{1} - t_{0})} e^{- k_{2} (t_{2} - t_{1})} e^{- k_{3} (t_{3} - t_{2})}

(公式15ter)

步骤9

通过求解下面的非线性最小二乘问题来估计常数C_S，0、k₀、k₁、...、k_j的值：

\min_{C_{S, 0}, k_{i}} Σ_{i = 0}^{j} {({DR}_{\exp, i} - {DR}_{theor, i})}^{2}

(公式16bis)

例如，如前面所指出的，假定k_j等于k_j-1。

例如，在时间t＝t₃时，通过求解下面的非线性最小二乘问题来计算常数C_S，0、k₀、k₁、k₂和k₃的值：

\min_{C_{S, 0}, k_{i}} Σ_{i = 0}^{3} {({DR}_{\exp, i} - {DR}_{theor, i})}^{2}

(公式16ter)

步骤10

一旦估计出C_S，0、k₀、k₁、...、k_j的值，则可以使用公式11计算在时间t＝t_j时的残留水分浓度C_S，j，或者使用公式12计算解吸速率DR_theor，j。

例如，在时间t＝t₃时，一旦估计出C_S，0、k₀、k₁、k₂和k₃的值，则可以计算残留水分浓度C_S，3或者解吸速率DR_theor，3。

步骤11

在时间t＝t_j时，将计算出的残留水分浓度C_S，3或者解吸速率DR_theor，3的值与最终残留水分浓度C_S，f或者解吸速率DR_f进行比较。

如果计算出的残留水分浓度C_S，j或者解吸速率DR_theor，j低于或等于最终残留水分浓度C_S，f或者最终解吸速率DR_f，则次级干燥阶段终止。

如果计算出的残留水分浓度C_S，j或者解吸速率DR_theor，j高于最终残留水分浓度C_S，f或者最终解吸速率DR_f，则以t＝t_j重复步骤7，以估计获得最终残留水分浓度C_S，f或者最终解吸速率DR_f的最终时间t_f：

t_{f} = t_{j} - \frac{1}{k_{j}} \ln (\frac{C_{S, f}}{C_{S, j}})

(公式18bis)

例如，在时间t＝t₃时，可以估计获得期望的残留水分浓度C_S，f或者最终解吸速率DR_f的最终时间t_f(假定产品温度不变)。这可以通过使用公式11来完成，其中C_S用C_S，f来替换，并且因此t对应于t_f：

t_{f} = t_{3} - \frac{1}{k_{3}} \ln (\frac{C_{S, f}}{C_{S, 3}})

(公式18ter)

可以采用不同的停止标准，即，要求解吸速率具有特定的最终低值。为此目的，可以使用公式12，其中DR用目标值替换，并且因此t对应于t_f。

重复步骤7至11，直到次级干燥阶段结束，即，直到估计出的在时间t_j时的残留水分浓度C_S，j或者解吸速率DR_theor，j的值低于或等于期望的残留水分浓度C_S，f或者解吸速率DR_f的值。

在该方法的第二方案中，假定解吸速率DR依赖于干燥产品的固态基体中的残留水分含量C_S和平衡水分浓度C_S，eq之间的差：

DR＝-k(C_S-C_S，eq) (公式19)

平衡水分浓度C_S，eq是附加参数，其值可以是已知的(它必须通过试验来确定)。

从解吸速率的该不同表达式开始，并重复与上述过程相同的过程，可以现实类似的结果。

动力学常数k可以是温度的函数并且可以随时间改变；平衡水分浓度C_S，eq同样随温度变化，并且因此随时间变化。此外，即使产品温度可以随时间变化，也假定在一个PRT和后续的(successive)PRT之间的时间间隔期间该变化可以忽略，因此允许解析求解质量平衡公式。

如果在t＝t_j-1时进行一个PRT并且在t＝t_j时进行后续的PRT，则通过对下面的微分公式进行积分给出在间隔[t_j-t_j-1]内以水和/或溶剂占干燥质量的百分比的形式给出的残留水分浓度的演变：

\frac{d C_{S}}{dt} = {DR}_{j} = - k_{j} (C_{S} - C_{S, eq, j})

(公式20)

公式20的求解需要初始条件，即，在t＝t_j-1时残留水分C_S的值：

C_{S} = C_{S, j - 1} e^{- k_{j} (t - t_{j - 1})} + k_{j} C_{S, eq, j} [t - t_{j - 1} e^{- k_{j} (t - t_{j - 1})}]

(公式21)

可以在先前的时间间隔中根据公式20的时间积分计算C_S，j-1的值：

C_{S, j - 1} = C_{S, j - 2} e^{- k_{j - 1} (t_{j - 1} - t_{j - 2})} +

+ k_{j - 1} C_{S, eq, j - 1} [t_{j - 1} - t_{j - 2} e^{- k_{j - 1} (t_{j - 1} - t_{j - 2})}]

(公式22)

并且因此：

C_{S} = {C_{S, j - 2} e^{- k_{j - 1} (t_{j - 1} - t_{j - 2})} +

+ k_{j - 1} C_{S, eq, j - 1} [t_{j - 1} - t_{j - 2} e^{- k_{j - 1} (t_{j - 1} - t_{j - 2})}]} e^{- k_{j} (t - t_{j - 1})} +

+ k_{j} C_{S, eq, j} [t - t_{j - 1} e^{- k_{j} (t - t_{j - 1})}]

(公式23)

类似地，可以如下计算获得C_S，j-1所需的C_S，j-2：

C_{S, j - 2} = C_{S, j - 3} e^{- k_{j - 2} (t_{j - 2} - t_{j - 3})} +

+ k_{j - 2} C_{S, eq, j - 2} [t_{j - 2} - t_{j - 3} e^{- k_{j - 2} (t_{j - 2} - t_{j - 3})}]

(公式24)

可以迭代该过程，直到出现次级干燥阶段开始时(t＝t₀)的残留水分C_S，0的值：

C_{S, 1} = C_{S, 0} e^{- k_{1} (t_{1} - t_{0})} + k_{1} C_{S, eq, 1} [t_{1} - t_{0} e^{- k_{1} (t_{1} - t_{0})}]

(公式25)

因此，在t_j和t_j-1之间的时间间隔中，可以作为C_S，0、C_S，eq，r(r＝1，...，j)和k_r(r-1，...，j)的函数获得残留水分浓度的演变。

在t_j和t_j-1之间的时间间隔中的解吸速率的理论值的演变由下式给出：

{DR}_{theor} = - k_{j} {C_{S_{j - 1}} e^{- k_{j} (t - t_{j - 1})} +

+ k_{j} C_{S, eq, j} [t - t_{j - 1} e^{- k_{j} (t - t_{j - 1})}] - C_{S, eq, j}}

(公式26)

并且因此它是C_S，0、C_S，eq，r(r＝1，...，j)和k_r(r-1，...，j)的函数。

如果完全知道C_S，0和各动力学常数k_j的值，并且由公式20给出的模型足以描述该系统的动态特性，则可以使用公式21来获知残留水分含量的时间演变，并且由此获知满足关于产品中的残留水分含量的最终值的要求所需要的时间。如果该要求是关于解吸速率的值，则公式26可被用于该目的。

上述情况是很罕见的，因为初始水分浓度的值必须通过提取样本来计算，并且因此不知道各种动力学常数。

根据本发明的方法通过进行如图1的流程图中所示的以下步骤计算初始条件C_S，0和动力学常数。

步骤1

在时间t＝t₀时进行PRT并且例如使用公式4计算解吸速率DR(在下文中被表示为DR_exp，0)。

根据公式12，它是：

DR_exp，0＝DR_theor，0＝-k₀(C_S，0-C_S，eq，0) (公式27)

步骤2

在时间t＝t₁时进行PRT，并例如使用公式4计算解吸速率DR(在下文中表示为DR_exp，1)。

根据公式26，它是：

{DR}_{\exp, 1} = {DR}_{theor, 1} = - k_{1} {C_{S, 0} e^{- k_{1} (t_{1} - t_{0})} +

+ k_{1} C_{S, eq, 1} [t_{1} - t_{0} e^{- k_{1} (t_{1} - t_{0})}] - C_{S, eq, 1}}

(公式28)

步骤3

在时间t＝t₂时进行PRT，并例如使用公式4计算解吸速率DR(在下文中表示为DR_exp，2)。

根据公式26，它是：

{DR}_{\exp, 2} = {DR}_{theor, 2} = - k_{2} {C_{S, 1} e^{- k_{2} (t_{2} - t_{1})} +

+ k_{2} C_{S, eq, 2} [t_{2} - t_{1} e^{- k_{2} (t_{2} - t_{1})}] - C_{S, eq, 2}}

(公式29)

步骤4

\min_{C_{S, 0}, k_{i}} Σ_{i = 0}^{2} {({DR}_{\exp, i} - {DR}_{theor, i})}^{2}

(公式30)

例如，如前面所指出的，假定k₂等于k₁。

C_S，eq，0、C_S，eq，1和C_S，eq，2的值必须(从试验)知道。

步骤5

一旦估计出C_S，0、k₀、k₁和k₂的值，则可以使用公式20计算在时间t＝t₂时的残留水分浓度C_S，2(或者解吸速率)。

步骤6

将计算出的残留水分浓度C_S，2的值与最终的残留水分浓度C_S，f的期望值进行比较。

如果计算出的残留水分浓度C_S，2的值低于或等于最终残留水分浓度C_S，f，则次级干燥阶段完成。

步骤7

如果计算出的残留水分浓度C_S，2的值高于所期望的最终残留水分浓度C_S，f，则使用计算出的C_S，0和动力学常数的值，可以估计获得残留水分浓度C_S，f的期望值的时间t_f(假定产品温度不变)。这可以通过使用公式21来完成，其中C_S用C_S，f替换，并且因此t对应于t_f。在此情况下必须求解下面的非线性公式：

C_{S, f} = C_{S, 2} e^{- k_{2} (t_{f} - t_{2})} + k_{2} C_{S, eq, 2} [t_{f} - t_{2} e^{- k_{2} (t_{f} - t_{2})}]

(公式31)

可以采用不同的停止标准，例如要求解吸速率DR具有特定的最终低值DR_f。为此目的，可以使用公式26，其中DR用最终解吸速率DR_f替换。

步骤8

在时间t＝t_j时进行新的PRT，并根据公式26计算相应的解吸速率DR_exp，j：

{DR}_{\exp, j} = {DR}_{theor, j} = - k_{j} {C_{S_{j - 1}} e^{- k_{j} (t_{j} - t_{j - 1})} +

+ k_{j} C_{S, eq, j} [t_{j} - t_{j - 1} e^{- k_{j} (t_{j} - t_{j - 1})}] - C_{S, eq, j}}

(公式29bis)

该步骤可以重复若干次，并且在每个PRT之后，可以利用新的DR值，并且获得对C_S，0、k₀、k₁、...、k_j和t_f的值的更好的估计结果，直到次级干燥阶段结束。

例如，在时间t＝t₃时，PRT给出DR_exp，3，并且根据公式26它是：

{DR}_{\exp, 3} = {DR}_{theor, 3} = - k_{3} {C_{S, 2} e^{- k_{3} (t_{3} - t_{2})} +

+ k_{3} C_{S, eq, 3} [t_{3} - t_{2} e^{- k_{3} (t_{3} - t_{2})}] - C_{S, eq, 3}}

(公式29ter)

步骤9

\min_{C_{S, 0}, k_{i}} Σ_{i = 0}^{j} {({DR}_{\exp, i} - {DR}_{theor, i})}^{2}

(公式30bis)

例如，如前面所述，假定k_j等于k_j-1。

例如，在时间t＝t₃时，通过求解下面的非线性最小二乘问题来计算C_S，0、k₀、k₁、k₂和k₃的值：

\min_{C_{S, 0}, k_{i}} Σ_{i = 0}^{3} {({DR}_{\exp, i} - {DR}_{theor, i})}^{2}

(公式30ter)

步骤10

一旦估计出C_S，0、k₀、k₁、...、k_j的值，则可以使用公式20计算在时间t＝t_j时的残留水分浓度C_S，j或者解吸速率DR_theor，j。

步骤11

将计算出的残留水分浓度C_S，j或者解吸速率DR_theor，j的值与最终残留水分浓度C_S，f或者最终解吸速率DR_f进行比较。

如果估计出的残留水分浓度C_S，j或者解吸速率DR_theor，j的值低于或等于最终残留水分浓度C_S，f或者最终解吸速率DR_f，则次级干燥阶段完成。

如果估计出的残留水分浓度C_S，j或者解吸速率DR_theor，j的值高于最终残留水分浓度C_S，f或者最终解吸速率DR_f，则以t＝t_j重复步骤7，以估计获得最终残留水分浓度C_S，f(或者最终解吸速率DR_f)的最终时间t_f：

C_{S, f} = C_{S, j} e^{- k_{j} (t_{f} - t_{j})} + k_{j} C_{S, eq, j} {[t}_{f} - t_{j} e^{- k_{j} (t_{f} - t_{j})}]

(公式31bis)

例如，在时间t＝t₃时，使用计算出的C_S，0和动力学常数的值可以估计获得最终残留水分浓度C_S，f的时刻t_f(假定产品温度不变)；必须求解下面的非线性公式：

C_{S, f} = C_{S, 3} e^{- k_{3} (t_{f} - t_{3})} + k_{3} C_{S, eq, 3} {[t}_{f} - t_{3} e^{- k_{3} (t_{f} - t_{3})}]

(公式31ter)

可以采用不同的停止标准，例如要求解吸速率具有特定的低值。下面参考图2至图6提供本发明的用于监视干燥处理的次级干燥阶段的方法的应用例子。

图2示出提供在次级干燥期间解吸速率的值随时间变化的试验活动。

使用该方法的第一方案。

步骤1

在时间t＝t₀＝0s时，根据PRT(和公式4)，得到DR_exp，0＝干燥产品上的水的0.00056％s^-1。

步骤2

在时间t＝t₁＝1296s时，根据PRT(和公式4)，得到DR_exp，1＝水的0.00049％s^-1。

步骤3

在时间t＝t₂＝2592s时，根据PRT(和公式4)，得到DR_exp，2＝水的0.00035％s^-1。

步骤4

使用来自公式17的对动力学常数k₀和k₁以及C_S，0的初步估计结果(k₀＝k₁＝1.03×10^-4s^-1，C_S，0＝干燥产品上水的5.48％)，使用公式16计算C_S，0和动力学常数(C_S，0＝干燥产品上水的4.13％)。

步骤5-7

使用计算出的C_S，0和动力学常数的值以及公式18，可以估计获得最终水分浓度C_S，f的期望值(例如，干燥产品上水的0.2％)的时刻t_f。在此情况下，计算出还需要25056s。

图3示出使用对C_S，0和动力学常数的估计结果获得的对浓度C_S和解吸速率DR的时间演变的估计结果。

在此，可以迭代上述过程(步骤7至11)。

在时间t＝t₃＝3888s时，根据PRT(和公式4)，得到DR_exp，3＝水的0.00028％s^-1。

使用公式16计算出C_S，0＝干燥产品上水的4.06％，并且还需要26352s。

图4示出使用对C_S，0和动力学常数的新的估计结果获得的对浓度C_S和解吸速率DR的时间演变的估计结果。

可以看到，在每次迭代时，对C_S，0值的估计结果被改进，并且对完成次级干燥阶段所需的时间t_f的估计结果也被改进。

图5示出完成次级干燥阶段所需的最终时间t_f的估计结果如何随时间变化。

图6示出在使用本发明的方法(带有圆点的虚线)和使用根据US 6176121的方法(带有方块点的虚线)对完成次级干燥阶段所需的最终时间t_f(次级干燥阶段的结束点)的估计结果之间的比较。

可以看到，即使在次级干燥阶段的开始，使用本发明的方法对达到次级干燥结束所需时间的估计结果也是很好的，并且该估计结果随着次级干燥的进行而被改进。相反，使用US 6176121中公开的方法对完成低级干燥所需时间的预测在开始时是不可靠的，并且在每次PRT之后更新该预测直到干燥结束。本发明的方法还通过在实验室中进行的一系列试验得以验证。

图7和图8是当使用该方法的算法时可以获得的结果的例子。

具体来说，图7和图8分别是解吸速率(图7)和残留水含量(图8)的试验值(符号)和由本发明的算法预测的值(实线)之间的比较。架子温度的时间演变也被示出(图7，虚线)。将次级干燥开始的时间设定为等于0。

该例子涉及占重量20％的蔗糖的水溶液的冷冻干燥循环(直径为20.85×10^-3m的155瓶填充有3×10^-3L的溶液)。冷冻阶段在-50℃进行17个小时，初级干燥阶段在-15℃和10Pa下进行25个小时，并且次级干燥阶段在20℃进行。

已经利用升压测试获得了解吸速率的试验值(见公式(4))，同时通过使用样本架子对从干燥室中取出的一些瓶子进行称重确定了残留的水含量。

该算法使用的水解吸的动力学模型与该方法的第一方案相同(公式5-18)，即，假定解吸速率与残留水含量成正比。

解吸速率的时间演变是如下事实的结果：当次级干燥开始时架子温度升高，并且在该时间间隔期间，产品温度升高，并且因此解吸速率也升高。在此之后，温度保持恒定，并且由于残留水含量的下降，解吸速率降低。

Claims

1.一种用于监视冷冻干燥器设备中冷冻干燥处理的次级干燥阶段的方法，所述冷冻干燥器设备包括干燥室，所述干燥室包含要被干燥的产品并且能够被隔离以进行升压测试，所述方法包括以下步骤：

在时间t＝t₀时进行第一升压测试，并且计算所述产品的试验解吸速率的第一值(DR_exp，0)(步骤1)；

在时间t＝t₁时进行第二升压测试，并且计算所述产品的试验解吸速率的第二值(DR_exp，1)(步骤2)；

在时间t＝t₂时进行第三升压测试，并且计算所述产品的试验解吸速率的第三值(DR_exp，2)(步骤3)；

估计干燥处理的动力学模型的初始条件(C_S，0)和动力学常数(k₀、k₁、k₂)，所述动力学模型适合于计算所述产品的残留水分含量(C_S)和/或解吸速率(DR_theor)(步骤4)；

在时间t＝t₂时计算相应的残留水分含量(C_S，2)和相应的解吸速率(DR_theor，2)(步骤5)。

2.根据权利要求1所述的方法，在步骤5之后还包括以下步骤：

将在时间t＝t₂时计算出的所述残留水分含量(C_S，2)和/或所述解吸速率(DR_theor，2)分别与期望的最终残留水分浓度(C_S，f)和/或期望的最终解吸速率(DR_f)进行比较(步骤6)；如果所述残留水分含量(C_S，2)低于或等于所述最终残留水分浓度(C_S，f)或者所述解吸速率(DR_theor，2)低于或等于所述最终解吸速率(DR_f)，则考虑结束次级干燥阶段；否则该方法还包括以下步骤：

估计获得所述最终残留水分浓度(C_S，f)或所述最终解吸速率(DR_f)的最终时间(t_f)(步骤7)；

在时间t＝t_j时进行进一步的升压测试并在所述时间t＝t_j时计算相应的残留水分含量(C_S，j)和相应的解吸速率(DR_theor，j)(步骤8)；

估计所述动力学模型的初始条件(C_S，0)和动力学常数(k₀、k₁、k₂、…、kj)(步骤9)；

在所述时间t＝t_j时计算相应的残留水分含量(C_S，j)和/或相应的解吸速率(DR_theor，j)(步骤10)；

将在所述时间t＝t_j时计算出的所述残留水分含量(C_S，j)和/或所述解吸速率(DR_theor，j)分别与所述最终残留水分浓度(C_S，f)和/或所述最终解吸速率(DR_f)进行比较(步骤11)；如果所述残留水分含量(C_S，j)低于或等于所述最终残留水分浓度(C_S，f)或者所述解吸速率(DR_theor，j)低于或等于所述最终解吸速率(DR_f)，则考虑结束次级干燥阶段；否则重复步骤7至11。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中使用下面的公式计算所述试验解吸速率(DR_exp，0，DR_exp，1，DR_exp，2)：

{DR}_{\exp} = \frac{{VM}_{w}}{RT} {(\frac{dp}{dt})}_{t = t_{0}} \frac{100}{m_{dried}}

(公式4)

其中，DR_exp：试验解吸速率，[水和/或溶剂的百分比s^-1]

P：测得的压力，[Pa]

t：时间，[s]

t₀：升压测试开始时的时刻，[s]

R：气体常数[8.314J mol^-1K^-1]

T：蒸汽的温度，[K]

V：干燥室的(空)容积，[m³]

M_W：水和/或溶剂的分子量，[kg mol^-1]

m_dried：干燥产品的质量，[kg]。

4.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述动力学模型包括适合于对解吸速率(DR)与产品中残留水分含量(C_S)的关系建模的数学公式。

5.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中假定所述解吸速率(DR_theor)按照下面的公式依赖于所述产品中的所述残留水分含量(C_S)：

DR＝-kC_S (公式5)

其中：

DR：解吸速率，[水和/或溶剂的百分比s^-1]

k：处理的动力学常数，[s^-1]

C_S：残留的水分含量，[水和/或溶剂占干燥产品的百分比]。

6.根据权利要求5所述的方法，其中由对下面的微分公式的积分给出在时间t＝t_j时所述残留水分浓度(C_S)的时间演变：

\frac{{dC}_{S}}{dt} = {DR}_{j} = - k_{j} C_{S}

(公式7)

其中：

DR_j：在时间t＝t_j时的解吸速率，[水和/或溶剂的百分比s^-1]

t：时间，[s]

k_j：在时间t＝t_j时处理的动力学常数，[s^-1]。

7.根据权利要求6所述的方法，其中利用下面的公式进行对残留水分含量(C_S)的所述计算：

C_{S} = C_{S, 0} Π_{i = 1}^{j - 1} e^{- k_{i} (t_{i} - t_{i - 1})} e^{- k_{j} (t - t_{j - 1})}

(公式11)

其中：

C_S，0：在次级干燥阶段开始时(t＝t₀)的残留水分的值[水和/或溶剂占干燥产品的百分比]；

K_r：在时间t＝t_r(r＝1、2、…、j)时处理的动力学常数，[s^-1]。

8.根据权利要求7所述的方法，其中利用下面的公式进行对解吸速率(DR_theor)的所述计算：

{DR}_{theor} = - k_{j} C_{S, 0} Π_{i = 1}^{j - 1} e^{- k_{i} (t_{i} - t_{i - 1})} e^{- k_{j} (t - t_{j - 1})}

(公式12)

9.根据权利要求8所述的方法，当权利要求5从属于权利要求3时，其中利用下面的公式进行在时间t＝t_j时对初始条件(C_S，0)和动力学常数(k₀、k₁、k₂、…、k₁)的所述估计：

DR_sxp，0＝DR_theor，0＝-k₀C_S，0 (公式13)

{DR}_{\exp, 1} = {DR}_{theor, 1} = - k_{1} C_{S, 0} e^{- k_{1} (t_{1} - t_{0})}

(公式14)

{DR}_{\exp, 2} = {DR}_{theor, 2} = - k_{2} C_{S, 0} e^{- k_{1} (t_{1} - t_{0})} e^{- k_{2} (t_{2} - t_{1})}

(公式15)

{DR}_{\exp, j} = {DR}_{theor, j} =

= - k_{j} C_{S, 0} Π_{i = 1}^{j - 1} e^{- k_{i} (t_{i} - t_{i - 1})} e^{- k_{j} (t_{j} - t_{j - 1})}

(公式15bis)

并且求解下面的非线性最小二乘问题：

\min_{C_{S, 0}, k_{i}} Σ_{i = 0}^{j} {({DR}_{\exp, i} - {DR}_{theor, i})}^{2}

(公式16bis)

10.根据权利要求7至9中任一项所述的方法，当权利要求5从属于权利要求2至4中的任一项，以及权利要求3和4从属于权利要求2时，其中假定所述产品的温度不变，利用从(公式11)得出的下面的公式计算所述最终时间(t_f)：

t_{f} = t_{j} - \frac{1}{k_{j}} \ln (\frac{C_{S, f}}{C_{S, j}})

(公式18bis)

其中：

C_S，f：最终的残留水分浓度[水和/或溶剂占干燥产品的百分比]；

C_S，j：在时间t＝t_j时的残留水分浓度[水和/或溶剂占干燥产品的百分比]。

11.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中假定所述解吸速率(DR_theor)按照下面的公式依赖于所述产品中的所述残留水分含量(C_S)：

DR＝-k(C_S-C_S，eq) (公式19)

其中：

DR：解吸速率，[水和/或溶剂的百分比s^-1]

k：处理的动力学常数，[s^-1]

C_S：残留的水分含量，[水和/或溶剂占干燥产品的百分比]

C_S，eq：平衡水分浓度，[水和/或溶剂占干燥产品的百分比]。

12.根据权利要求11所述的方法，其中由对下面的微分公式的积分给出在时间t＝t_j时所述残留水分浓度(C_S)的时间演变：

\frac{{dC}_{S}}{dt} = {DR}_{j} = - k_{j} (C_{S} - C_{S, eq, j})

(公式20)

其中：

DR_j：在时间t＝t_j时的解吸速率，[水和/或溶剂的百分比s^-1]

t：时间，[s]

k_j：处理的动力学常数，[s^-1]

C_S，eq，j：在时间t＝t_j时的平衡水分浓度，[水和/或溶剂占干燥产品的百分比]。

13.根据权利要求12所述的方法，其中利用下面的公式进行在时间t＝t_j时对残留水分含量(C_S)的所述计算：

C_{S} = C_{S, j - 1} e^{- k_{j} (t - t_{j - 1})} +

+ k_{j} C_{S, eq, j} [t - t_{j - 1} e^{- k_{j} (t - t_{j - 1})}]

(公式21)

以及

C_{S, j - 1} = C_{S, j - 2} e^{- k_{j - 1} (t_{j - 1} - t_{j - 2})} +

+ k_{j - 1} C_{S, eq, j - 1} [t_{j - 1} - t_{j - 2} e^{- k_{j - 1} (t_{j - 1} - t_{j - 2})}]

(公式22)

C_{S, j - 2} = C_{S, j - 3} e^{- k_{j - 2} (t_{j - 2} - t_{j - 3})} +

+ k_{j - 2} C_{S, eq, j - 2} [t_{j - 2} - t_{j - 3} e^{- k_{j - 2} (t_{j - 2} - t_{j - 3})}]

(公式24)

…

C_{S, 1} = C_{S, 0} e^{- k_{1} (t_{1} - t_{0})} + k_{1} C_{S, eq, 1} [t_{1} - t_{0} e^{- k_{1} (t_{1} - t_{0})}]

(公式25)

其中：

C_S，0：在次级干燥阶段开始(t＝t₀)时残留水分的值，[水和/或溶剂占干燥产品的百分比]；

k_r：在时间t＝t_r(r＝1、2、…、j)时的处理的动力学常数，[s^-1]；

C_S，eq，r：在时间t＝t_r(r＝1、2、…、j)时的平衡水分浓度，[水和/或溶剂占干燥产品的百分比]。

14.根据权利要求13所述的方法，其中利用下面的公式进行对解吸速率(DR_theor)的所述计算：

{DR}_{theor} = - k_{j} {C_{S, j - 1} e^{- k_{j} (t - t_{j - 1})} +

+ k_{j} C_{S, eq, j} [t - t_{j - 1} e^{- k_{j} (t - t_{j - 1})}] - C_{S, eq, j}}

(公式26)

15.根据权利要求14所述的方法，当权利要求11从属于权利要求3时，其中利用下面的公式进行在时间t＝t_j时对初始条件(C_S，0)和动力学常数(k₀、k₁、k₂、…、k_j)的所述估计：

DR_exp，0＝-DR_theor，0＝-k₀(C_S，0-C_S，eq，0) (公式27)

{DR}_{\exp, 1} = {DR}_{theor, 1} = - k_{1} {C_{S, 0} e^{- k_{1} (t_{1} - t_{0})} +

+ k_{1} C_{S, eq, 1} [t_{1} - t_{0} e^{- k_{1} (t_{1} - t_{0})}] - C_{S, eq, 1}}

(公式28)

{DR}_{\exp, 2} = {DR}_{theor, 2} = - k_{2} {C_{S, 1} e^{- k_{2} (t_{2} - t_{1})} +

+ k_{2} C_{S, eq, 2} [t_{2} - t_{1} e^{- k_{2} (t_{2} - t_{1})}] - C_{S, eq, 2}}

(公式29)

…

{DR}_{\exp, j} = {DR}_{theor, j} = - k_{j} {C_{S_{j - 1}} e^{- k_{j} (t_{j} - t_{j - 1})} +

+ k_{j} C_{S, eq, j} [t_{j} - t_{j - 1} e^{- k_{j} (t_{j} - t_{j - 1})}] - C_{S, eq, j}

(公式29bis)

并且求解下面的非线性最小二乘问题：

\min_{C_{S, 0}, k_{i}} Σ_{i = 0}^{j} {({DR}_{\exp, i} - {DR}_{theor, i})}^{2}

(公式30bis)

16.根据权利要求11至15中任一项所述的方法，当权利要求11从属于权利要求2至4中的任一项，以及权利要求3和4从属于权利要求2时，其中假定所述产品的温度不变，利用从(公式21)得出的下面的公式计算所述最终时间(t_f)：

C_{S, f} = C_{S, j} e^{- k_{j} (t_{f} - t_{j})} +

+ k_{j} C_{S, eq, j} [t_{f} - t_{j} e^{- k_{j} (t_{f} - t_{j})}]

(公式31bis)

其中：