CN101621961A - 用于检测眼液中的分析物的眼传感器 - Google Patents

Abstract

公开了一种用于检测眼液中至少一种分析物的眼传感器(110)。所述眼传感器(110)包括被设计为在至少一种分析物存在时改变至少一种光学性质的至少一种传感器材料。所述眼传感器(110)还包括装配有用于检测所述光学性质的至少一个集成光学检测器(122)的至少一个传感器芯片。还公开了一种用于检测眼液中至少一种分析物的测量系统(166)。所述测量系统(166)包含根据本发明的眼传感器(110)以及被设计用于与传感器芯片(118)交换数据的评价单元(168)。

Description

用于检测眼液中的分析物的眼传感器

技术领域

本发明涉及用于检测眼液(例如，泪液、组织液或房水)中的至少一种分析物的眼传感器。本发明还涉及用于检测眼液中的分析物的测量系统。诸如上述的眼传感器和测量系统尤其适用于医学诊断，例如用于葡萄糖浓度的检测和/或量化测量。然而，其他的应用或分析物也可行的。

现有技术

确定血糖浓度以及适当用药是糖尿病人日常生活必不可少的一部分。在此情况下，为了能够在需要时进行适当的医疗措施(例如，为了注射适当剂量的胰岛素)，每天都必须进行多次(例如，每天2到7次)快速简易的血糖浓度测定。除了手工注射之外，在许多情况下也可以通过自动系统，尤其是使用胰岛素泵提供药物。

用于确定血糖浓度的常规系统通常首先需要患者或者医生通过例如合适的刺血针系统刺破皮肤区域，由此生成血样。该血样随后可通过合适的测量方法(例如，光学和/或电化学测量方法)来分析其血糖含量。除了使用血液进行检测之外，还可以使用其他体液(例如使用尿)进行检测。

为了减轻患者因频繁采取血样而产生的不适感，业已发展出多种用于测量血糖浓度的无创或微创技术。一种技术以眼液(例如泪液、房水或组织液)中葡萄糖的测量为基础。例如，WO 01/13783描述了一种呈晶状体(eye lens)形式的针对葡萄糖的眼传感器。所述眼传感器包括由第一荧光标志标记的葡萄糖受体，以及由第二荧光标志标记的葡萄糖竞争者(competitor)(“供体”)。

对以上两种荧光标志进行选择，以使得当竞争者与受体结合时，第二荧光标志的荧光被共振荧光能量转移淬灭。可以通过监视波长位于可被淬灭的荧光标志最大荧光性附近的荧光强度的改变，测量被葡萄糖代替的荧光标记的竞争者的比例。由此能够确定眼液中的葡萄糖浓度。这个测量可用于推断血糖浓度。其他类型的检测也可行的，并会为本领域技术人员所熟悉，诸如对第一荧光标志的荧光检测。

WO 02/087429还描述了一种荧光光度计，可以使用该荧光光度计，通过测量眼液中的葡萄糖浓度，确定血糖浓度。所描述的设备能够同时测量处于两个不同波长的两种荧光强度。

对眼液中葡萄糖和其他分析物的测量通常会受到各种因素的限制。例如，一个因素是通常可用的眼液量仅以很小的量存在(例如泪液或者组织液)或者难以获得(玻璃体液或房水)。因此，收集这些眼液作为样本的方法通常表现为极为困难的过程。为了克服或是减少这一限制或困难，业已发展出用于活体测量的各种方法。已经引用的WO 01/13783公开了一种这类活体测量系统。

在活体诊断的情况下，测量信号时常不仅依赖于分析物的浓度，还依赖于仪器相对于测量位置的定位。另一方面，将仪器机械性地永久固定于患者是不可能的，在许多情况下也是不期望的。为了实现良好的定位精度，就必须按照个人要求设置简单机械间隔，因此无法批量生产。

许多光谱活体测量系统的另一个问题是测量信号和背景之间相对不良的分光镜对比度。这在许多情况下需要复杂的校准，而复杂校准常常依赖于精确的定位，因为光谱背景依赖于精确的定位(例如，因为不同组织类型和血管类型的不同散射行为、变化的组织厚度和组织密度等)。诸如上文提及的测量系统因此需要测量系统的可再现的精确定位。

WO 2004/071287公开了一种通过两个不同的光束进行操作并允许在眼前正确定位的荧光光度计。瞳孔的第一荧光借助导向光束激发，从中确定荧光光度计和眼之间的距离。当设置了正确距离之后，测量光束自动启动，激发眼内分析物传感器的第二荧光，由此确定所述分析物的浓度。就算不考虑与WO 2004/071287中公开系统的可观的测量复杂性，已经发现分析物浓度的测量结果仍然会有所波动。此外，在许多情况下，需要患者自行定位，这对于老年患者或儿童而言相当困难，并且理想地是应该避免的。

发明内容

因此，本发明的一个目的在于提供一种眼传感器和一种测量系统，其避免上述现有技术的缺点和困难，并能提供一种用于确定眼液和/或其他体液(尤其是血液)中分析物的浓度的简单可靠的能力。

这个目的通过根据权利要求1的眼传感器和通过根据权利要求21的测量系统实现。本发明有利的发展描述于从属权利要求，其可以通过单独和与其他发展联合实现。

眼传感器用于检测眼液中至少一种分析物。在这种情况下，设计这个眼传感器以使它可以与眼液接触，使用适当的材料制备被设计适于这个目的的眼传感器。特别优选包括晶状体(特别是中性的或矫正的隐形眼镜)的眼传感器。作为替代或附加地，眼传感器也可以包括眼植入物和/或嵌体(例如容纳入下结膜囊)。在优选的情况下，优选使用的材料是生物配伍的，也就是说当在眼中使用时或当移植入眼时，其不是毒性的并且不溶解，自身不被损坏的也不释放毒性物质。关于晶状体的构造，可以参考，例如，WO 01/13783。关于要检测的分析物，也可以参考例如该文件中的公开内容。

根据本发明眼传感器具有至少一种传感器材料，其被设计为当存在至少一种要检测的分析物时，改变至少一种光学性质。例如，这个至少一种光学性质可以是一种当存在分析物时以相应方式改变的颜色。而至少一种光学性质特别优选地是可以通过激发光激发的冷光(luminescence)，特别是荧光和/或磷光。

例如，传感器材料可以含有能够结合要检测的分析物的材料，该材料在结合分析物时改变荧光性质(例如激发能力、光谱性质或类似性质)。作为替代或附加地，分析物自身的光谱性质也可以被检测，其中该光谱性质在结合受体单元时改变，例如作为淬灭的结果。此外，作为替代或附加地，其他分子的光谱性质也可以被检测，例如与传感器材料的受体单元结合的竞争者分子，该竞争者分子在要检测的分析物存在时被代替并且同样在这种情况下改变其光学性质。就此，光学性质的表达可以涉及传感器材料自身(例如受体和/或竞争者分子)和/或分析物自身，或这些物质的组合。关于这些的多种类型的传感器材料和检测原理描述于例如WO 01/13783Al、WO 02/087429Al或WO2004/071287Al。上文援引文献中描述的材料的实例也可以通过用作本申请的传感器材料的例子来提及。上文所述的测量原理可以用于定性检测和定量分析。

就此，本申请提出的眼传感器可以实质上对应于现有技术已知的眼传感器。但是与现有技术相反，根据本发明眼传感器也具有至少一种传感器芯片。具体地说，这个传感器芯片可以是专用集成电路(ASIC)，或传感器芯片可以具有这类ASIC。其他类型的传感器芯片也可行的，例如常规的IC，和/或组合使用大量传感器芯片。使用可替换的芯片技术也可行的，例如使用有机电子元件，例如使用有机晶体管(例如聚合物晶体管)和/或有机和无机材料的混合技术。但是，ASIC可以优选以硅芯片或其他半导体材料为基础进行制造。现代制造方法可以制造薄传感器芯片，例如厚度为200至400μm，例如250μm，并且横向尺寸在几mm范围内的传感器芯片。这类芯片因此可以毫无问题地移植入人眼，例如结膜组织，和/或可以被容纳在晶状体中。

根据本发明，传感器芯片具有至少一种集成光学检测器用于检测传感器材料的光学性质。例如，光学检测器可以包括一种或多种光电二极管，其可以检测来自至少一种传感器材料和/或来自至少一种要检测的分析物的冷光。但是，也可以使用其他类型的检测器，例如无二极管性质的不同类型的光-敏检测器。

与现有技术已知的眼传感器相反，根据本发明的测量装置的至少一部分因此被移至紧邻光学信号产生的位置(也就是说其传感器材料的光学性质改变的位置)。因此将光学检测器直接集成入眼传感器，确保在传感器材料和光学检测器之间总有一个恒定的距离。因此不需要用于光学检测器的复杂的定位措施。这可观地简化眼传感器的处理并且这表现为特别是对于老年人、孩子和身体上有障碍的患者的可观的优势。

在此情况下，眼传感器特别优选地具有传感器芯片嵌入的载体材料。例如，通过适当的几何形状和/或材料的选择，载体材料可以确保眼传感器的生物配伍性，也就是说例如移植能力和/或用于晶状体或用作晶状体。同时，载体材料可以具有需要的机械性质，例如变形性和/或弹性，晶状体或植入物需要的几何形状或类似性质。

在此情况下，传感器材料可以用于传感器芯片。但是，传感器材料特别优选完全或部分包含于载体材料中。例如，传感器材料可以混入载体材料，溶解入其中或可以完全或部分是这个载体材料的成分(例如以结合载体材料的基质材料的官能团的形式)。在微胶囊中实现也是可行的，其然后又可以例如被分散入载体材料。所述技术的组合也可行的。

在此情况下，载体材料应该包括分析物可至少部分透过的材料，例如多孔的材料，或对要检测的分析物具有高扩散系数的材料。具体地说，应该确保充足量的分析物可以与传感器材料接触。特别优选使用水凝胶。在此情况下，特别是用于晶状体和/或植入物时，载体材料优选具有可变形的性质，特别是弹性。至少部分光学透明性也是期望的，特别当外部的激发光(例如日光)用于分析物检测时(参见下文)。

上文所述的优势可以通过集成用于检测至少一种光学性质或性质改变的光学检测器的来实现，所述改变是被检测的分析物存在的结果。在本发明另一个有利的改良中，使用传感器材料，尤其是如上文所述随至少一种分析物的存在与否而改变冷光性质的传感器材料。

具体地，该冷光(作为例如颜色、折射率等的性质的附加或者替换)尤其可以是能被激发光激发的冷光，例如荧光或磷光。取决于分析物存在的所述光学性质的改变例如可以包括当分析物浓度增加时荧光的增加。这在例如旨在检测分析物-受体化合物的荧光和/或释放的竞争者分子(其被分析物代替)的荧光时会是如此。作为替代或附加地，所述改变也可以包括当分析物浓度增加时荧光的减少。后者例如会在由于分析物存在使得受体荧光淬灭的情况下出现，和/或会在检测其中竞争者分子可被分析物代替的受体-竞争者分子化合物的荧光的情况下出现。用于分析物-敏感光学性质的测量的多种其他组合和替代物是可行的。

在荧光和/或磷光检测的情况下，一种或多种用于产生激发光的激发光源也可以集成至传感器芯片，例如以一种或多种发光二极管和/或激光二极管的形式。按与至少一种光学检测器相同的方式，该激发光源可以例如通过已知的技术被缩小，并且可以优选集成入ASIC。但是，除了使用常规的无机半导体技术，也可以使用其他技术，例如使用有机半导体技术的技术和例如包括有机集成电路和/或有机发光二极管和/或有机光度计的技术。

在这种情况下，眼传感器被设计，以使其允许传感器材料被激发光源所激发。除了上文提及的集成激发光源的选择，还可以使用外部的光源作为激发光。因为其可用性，日光尤其可以用作激发光。这个选择能够特别容易地实现，因为日光具有宽光谱并且因为由此就需要用于激发光源的内部供电。但是，在这种情况下术语“日光”应该宽泛地解释，并且旨在不仅包括自然日光还包括任何类型的环境光，例如包括来自一种或多种人造光源的光。这允许在一天不同时间和在变化的环境条件下使用。

在两种情况下，也就是说在激发光的集成产生的情况下和在使用外部的激发光源(例如日光)的情况下，优选地防止激发光进入用于检测至少一种光学性质的光学检测器。为了这个目的，具体地说，眼传感器可以具有光学背景滤光片(filer)，特别是光学带通滤光片或边缘滤光片，其被设计和安排以完全或部分抑制激发光的强度。因此就可能大幅降低背景信号，所述信号由光学检测器产生并由激发光但不由所述传感器材料光学性质的改变所导致。此外，背景滤光片也可以从可获得的激发光选择(透过)预定的光谱范围，后者则用作适当的激发光用以激发传感器材料和/或基准材料。

多种滤光片技术是本技术领域技术人员已知的。例如，可以使用吸收滤光片技术，例如单色滤光片。作为替代或附加地，也可以使用更复杂的滤光片技术，例如使用干涉滤光片。

在此情况下，背景滤光片可以具有分离的背景滤光片的形式，例如具有安排在传感器芯片上的滤光片元件的形式或具有嵌入载体材料的滤光片元件的形式。作为替代或附加地，背景滤光片也可以完全或部分地具有载体材料的成分的形式，例如通过将用作吸收滤光片的染料混入载体材料，或将这类染料溶解在其中。此外，也可以在载体材料中直接化学实现，例如以载体材料中适当的官能团的形式。

作为另一个(作为替代或附加的)改善眼传感器的信号质量的措施，可以提供被专门设计用于促进光学性质的测量但是抑制对信号有影响的其他成分的传感器滤光片。当使用发冷光的传感器材料时，例如传感器滤光片可以包括带通滤光片和/或边缘滤光片，其被设计和安排用于使冷光透过传感器材料(也就是说至少部分通过传感器材料，优选大于50％的透过率)，相反地波长在所述冷光的波长的光(也就是说在所述冷光最大值左右的预定波长范围之外)至少部分被抑制(也就是说例如以小于50％的透射率透过)。原则上，在这种情况下，可以使用与上文已经描述的用于背景滤光片的滤光片技术相同的滤光片技术。本发明的这个发展具有的优势是信号质量(例如信噪比)被进一步改善，因为被测量的全都是具有与分析物有关的信息内容的光的成分。

另一个有利的改良涉及基准检测器和/或背景检测器的使用。例如，可以连同眼传感器提供还含有基准材料的基准装置。例如，基准材料同样可以被引入眼传感器作为分离的层，例如以应用于传感器芯片的层的形式，或基准材料可以在载体材料中实现。上文涉及传感器材料的论述类似地应用于在载体材料中实现的选择。

在此情况下，应该设计基准材料，以使其随激发光强度的变化改变至少一种光学性质，同样尤其是冷光(例如荧光或磷光)。但是，与传感器材料相反，不对该基准材料进行设计以使这至少一种光学性质(同样例如荧光行为)的改变至少基本上独立于至少一种要检测的分析物的存在与否。例如，可以设计基准材料，以使得在分析物存在时该基准材料的相对荧光改变与传感器材料的相对荧光改变相比小得可以忽略不计，例如相对荧光改变之比在＜1/10、＜1/100或甚至更小的范围内。例如，该基准材料同样可以是能被激发以发荧光的材料，但是其荧光基本上不受分析物影响。

在此情况下，眼传感器也可以包括至少一种光学基准检测器，同样例如光电二极管。此外，该光学基准检测器可以优选地集成入传感器芯片，在这种情况下，可以类似地应用上文所做关于光学检测器的论述。应该设计该光学基准检测器以测量基准材料的光学性质，例如独立于分析物的基准材料的荧光。

为了改善由该光学基准检测器产生的基准信号并从中至少大量移除干扰成分，还可以提供至少一种基准滤光片。例如，该滤光片同样可以是带通滤光片和/或边缘滤光片。应该设计该滤光片以使基准材料的冷光至少大量地透过(也就是说优选具有大于50％的透射率)，并且可以因此到达基准检测器。在这种情况下，波长在基准冷光的波长范围之外(也就是说在基准冷光最大值左右的预定范围之外)的光应该被抑制。这确保基准检测器至少基本上产生仅仅取决于激发光的激发强度的基准信号。这个基准信号可以用于评价来自光学检测器的信号，例如将两个信号彼此相关由此可以例如计算眼液中分析物浓度。但是，也可以作为替代使用更复杂的评价算法。

作为使用基准检测器的替换或者附加，还可以提供光学背景检测器。例如，该检测器同样可以是集成入芯片的光电二极管，在这种情况下可以类似地应用上文的论述。应该设计这个背景检测器以测量激发光的强度。该激发光可以优选对用于激发传感器材料和/或基准材料的实际激发光，也就是说例如具有已经由背景滤光片滤光的环境光(例如日光)。该背景信号同样也可用于确定分析物的浓度，例如同样通过形成来自光学检测器的信号和背景信号之比。但是，更复杂的评价算法同样也是可行的，例如为了消除背景信号使用激发光。

除了上述改良之外，眼传感器的进一步的有利发展是可行的。例如，可以提供具有光阱(light trap)的几何结构。例如，可以设计该光阱以抑制激发光(特别是未过滤的环境光)向光学检测器的定向透射而相反地允许传感器材料的扩散(diffusion)(例如激发的传感器模块)，和/或分析物向光学检测器的扩散。由此可以进一步改善信号质量。

本发明另一个有利的改良涉及读取可以通过眼传感器产生的信息的方式。例如，眼传感器还有利地具有至少一种用于与评价单元交换信息的界面。

可以通过很多不同方法设计这个界面。例如，传感器芯片可以具有数据存储器，由眼传感器产生的信息可以存储在该存储器中并且可以从该存储器读出。例如，眼传感器可以具有晶状体的形式，其在从眼移除之后(该眼传感器例如可以是一次性透镜)插入相对应的阅读器，并在阅读器中(例如通过适当的电接触)使该传感器与例如传感器芯片上的专用接触垫接触，以检查存储的信息。

作为替代或附加地，至少一种界面还可以包括用于无线数据传输的界面。在此情况下，尤其可以使用红外和/或射频技术，其例如根据转发器技术是已知的。这一发展的优势在于信息可以在测量期间或该测量之后立刻被“在线”检查，并且随后可以传达给例如患者、医生或其他装置，例如计算机或药物治疗装置。诸如此类的无线界面也可以使用可获得的ASIC技术实现。

已发现使用其中眼传感器具有电容元件的的系统是特别有利的。评价单元可以用于耦合至该电容元件，后者可以包括例如单板电容器，因此不需要任何在评价单元和眼传感器之间的物理接触就允许信息交换。这允许方便地并且安全地与位于眼中的隐形眼镜，和/或与植入物进行数据交换。

例如，在这种情况下可以设计界面以使电容元件与电阻元件和/或电感元件一起形成谐振电路，谐振电路可以由评价单元激发。在此情况下，光学检测器可以优选与所述电阻元件和/或光学检测器并联。作为替代或附加地，可能存在的任何基准检测器和/或背景检测器也可以适当的方式连接。如果这些检测器之一响应，则该谐振电路的性质因此改变，尤其例如谐振电路的频率。因此取决于产生的信号(检测器信号、基准信号、背景信号)的这一频率改变可以由评价单元检测。

在此情况下，多种改良是可行的。例如，可以为每个检测器提供适当的谐振电路，其中这些谐振电路中的每个优选地具有不同的谐振频率。例如，这就能让评价单元同时或以一时间偏移检查所有的检测器。然而作为替代，预处理也可以在传感器芯片本身执行，例如作为在此阶段通过评价单元读取经调整总信号和/或预处理信号的结果，通过形成商或类似方法来执行。

因此，除了眼传感器，在上述改良之一中提出一种用于检测眼液中至少一种分析物的测量系统，其包括根据上述改良之一的眼传感器，以及至少一种被设计用于与传感器芯片交换信息的评价单元。

该评价单元可以优选地具有物理上与眼传感器分离的评价单元的形式，并且优选地具有便携设备的形式。例如，在此情况下，该评价单元可以是边长优选不大于15cm，优选小于10cm且可由患者方便地携带在口袋中或在腰带上的手持设备。

例如，在眼传感器界面带有电容元件的上述改良的情况下，评价单元可以配备有激发单元，该激发单元连同传感器芯片的界面一起形成受激谐振电路。该原理的优势在于：由于传感器芯片原则上不需要其自身的能量源(当然，这也可以是实际情况)，因此具体而言，就能够大大增加植入的眼传感器的有用寿命。激发单元可以包括振荡发生器，其能量感应地传输至眼传感器界面的电容元件。实践中已发现诸如此类的系统极适于可达约1m的传输范围，其意味着用于读取传感器芯片的评价单元甚至可以携带在口袋中，并且不需要保持在眼前。例如，这就能够执行自动测量，而无需患者的任何用户操作。因此，诸如此类的测量系统尤其是用户友好的，特别是对于老年患者、孩子和残障患者，在这种情况下可以通过自动编程过程大量降低不正确控制操作的风险。诸如此类的与自动药物治疗系统(例如胰岛素泵)交互的测量系统也是可行的。

另外，评价单元例如可以含有用于与用户交互的界面，例如小键盘、用于计算机的界面、显示器等。此外，评价单元本身可以包括能被适当编程的计算机，例如微型计算机。同样还可以提供适当的易失性和/或非易失性的数据存储器。

例如，评价单元可以是被编程，从而使用眼传感器产生的信号或测量结果确定眼液中至少一种分析物的浓度。例如，该结果可存储在数据存储器中或可以输出至患者和/或经由界面输出至医生或数据库。

然而在很多情况下，对眼液中至少一种分析物的浓度没什么兴趣。实际上，通常使用其他体液中的浓度，例如血液和/或尿中的浓度。例如，葡萄糖通常被表示为血糖。评价单元因此也可被设计为计算其他体液中(例如在血液中)的至少一种分析物的浓度，并且将其以适当方式输出(参见上文)，和/或例如通过具有适当软件的适当计算机将其储存。为了这个目的，评价单元例如可以具有将眼液中分析物的浓度转换为其他液体中的浓度的基准表。作为替代或附加地，也可以使用转换算法或转换曲线。

此外，已发现结果的精度可由附加地具有校准系统的测量系统大大提升。例如，可以使用该校准系统用以改善来自传感器芯片的信号的评价，也就是说，使得对眼液和/或其他体液中分析物的浓度的计算独立于自然变化，例如不同患者之间生理条件的差异。这些差异涉及眼传感器在眼中的定位，眼传感器的生产容差等。

校准系统因此可被设计成接收和/或处理与眼液和/或其他体液中分析物的浓度有关的至少一个校准信息项，并且因此执行对分析物浓度测定的校准。为了这个目的，校准系统例如可以经由界面接收已经由分离的测量系统获得的与及眼液和/或其他体液中分析物浓度有关的外部数据。作为替代或附加地，校准系统本身也可以具有至少一种用于测定分析物浓度的仪器。在此情况下，特别优选常规仪器，例如通过测试元素测定分析物浓度的仪器。在此情况下，例如使用电化学测试条和/或光学测试条系统，这些都是本领域技术人员熟知的用于例如血糖测定领域的手段。

在此情况下，测量系统例如可被设计，使得校准测量诸如在测量系统启动之前执行，以便匹配眼传感器产生的数据与来自“常规”仪器的数据。此外，作为替代或附加地，还可按规律间隔执行校准测量，例如测量系统可被设计为使其本身向用户显示需要诸如以特定时间间隔(例如一天一次，相比于与“常规”测量需要的可达一天七次的测量)进行校准测量。自动校准测量也是可以的，例如借助其他植入传感器的校准测量。

总之，使用校准系统的测量系统的这一改良能够进一步改善测量精度，并由此改善获得的有关患者生理信息的可信度。

附图说明

本发明的其他细节和特征将从以下对优选实施例的描述中变得显而易见。在这种情况下，各个特征可以独立地或者以互相组合的形式实现。本发明不限于以下各实施例。各实施例在附图中示意性地示出。在此情况下，各附图中相同的编号指代相同或者功能上相同的元素，或者是功能上彼此对应的元素。

具体地：

图1示出了眼传感器的示意图；

图2示出了在图1所示眼传感器中使用的滤光片的滤光片特征曲线；

图3示出了在图1所示眼传感器中的照明条件的光谱表示；

图4示出了评价单元的激发单元与眼传感器界面交互的示意图；以及

图5示出了具有眼传感器、评价单元和校准系统的测量系统的一个实施例。

具体实施方式

图1以高度示意性的形式示出了根据本发明的眼传感器110的一个实施例。在此例中，眼传感器采取了植入物的形式并且例如可植入患者的结膜或结膜下方。眼传感器110具有眼侧112和外侧114。日光116因此可由外侧114照到眼传感器110。

眼传感器110具有传感器芯片118，如上所述该传感器芯片118优选地采取ASIC的形式。该传感器芯片118嵌入到作为载体材料120的生物匹配水凝胶中。这一载体材料由此为眼传感器110提供必要的机械鲁棒性，但为了将其本身与眼匹配同时还是可变形且柔韧的，并且允许分析物的扩散。

在此实施例中，将传感器材料混入载体材料120。例如，该传感器材料包括用于检测眼液(例如，泪液、房水或组织液)中葡萄糖的传感器材料。诸如上述的传感器材料的示例在WO 01/13783Al、WO02/087429A1以及WO 2004/071287A1中有所描述。在本实施例中，尤其可以优选地使用如下的传感器材料：伴刀豆球蛋白A/葡聚糖、葡萄糖-半乳糖结合蛋白质(GGBP)、葡萄糖-己糖激酶硼酸酯(如上所述，例如在PCT/EP2004/008825中的描述)。然而，也可以使用其他的传感器材料以及多种传感器材料的混合或者组合。该传感器材料可以直接均匀分布在水凝胶中，但也可以密封在微胶囊中，微胶囊本身仍优选地分布在水凝胶中。

正常情况下，诸如上述的(例如在WO 01/13783A1中描述的)植入眼传感器110由合适的光源(例如具有带通滤光片的发光二极管和/或激光二极管)从外部(也就是从外侧114)激发而发出荧光，并且借助合适的光度计对一个或多个波长下的荧光进行测量。荧光信号的强度在此情况下当然不仅取决于分析物的浓度，而是还取决于植入物和光度计和/或激发光源之间的距离和角度。

如上所述，本发明的眼传感器110由于其含有传感器芯片118作为集成部件而解决了上述问题。该传感器芯片118(优选地采取ASIC的形式)例如可以在客户专用的基础上制造，例如可以基于有机或无机半导体材料，例如硅。在此情况下，就可以将至少一部分的评价和驱动电子元件集成在传感器芯片118上。

在此示例性实施例中，传感器芯片118包括三个光电二极管：除了用作光学检测器的实际的测量二极管122之外，传感器芯片118上还集成有基准二极管124和背景二极管126。必要的驱动电路和评价电路也被类似地集成在传感器芯片118上，但以上电路未在图1中示出。

除了传感器材料之外，也将基准材料(例如基准荧光体)混入载体材料120，所述基准材料可以类似地用日光116激发而发出冷光，但是此基准荧光与要检测的分析物的存在与否无关。

为了能够借助三个二极管122、124和126分别记录各种光成分，还提供了多个滤光片。传感器芯片118因此首先被背景滤光片128所覆盖。在此示例性实施例中的背景滤光片128采取干扰滤光片的形式。同时，测量二极管122被传感器滤光片130覆盖，而基准二极管124被基准滤光片132覆盖。传感器滤光片130和基准滤光片132也优选地采取干扰滤光片的形式。背景二极管126则不配有滤光片(背景滤光片128除外)。上述滤光片128、130和132的透射特性曲线在图2中示出。图2示出了这些滤光片128、130和132的透射光谱(该附图示出了各滤光片相对于波长λ描绘的归一化的透射T)。在此情况下，曲线134示出了背景滤光片128的透射，曲线136示出了传感器滤光片130的透射，而曲线138则示出了基准滤光片132的透射。在图中可以看出，滤光片128和130具有带通滤光片的形式，其透射范围分别在约560至600nm，以及约620至670nm。相反地，基准滤光片132实质上具有边缘过滤器的形式，并且对于约740nm以上的波长是“开放的”。

在此情况下，设计三个滤光片128、130和132的光谱特性以使滤光片128具有传感器材料的激发波长范围内的透射。相反地，滤光片130和132则分别具有在传感器材料的冷光波长范围内的透射(传感器滤光片130)以及在基准材料的荧光范围内的透射(基准滤光片132)。

采取植入物形式的眼传感器110根据本发明被植入在眼结膜下，在那里接收普通日光116的照射。因为结膜相比于普通的有色素的皮肤呈现高度透明，所以就有相对较高比例的光进入采取植入物形式的眼传感器110。

图3示出了在眼传感器110中出现的光谱光照条件(在图中示出了强度I相对于波长λ的曲线)。在此情况下，曲线140示出了日光116的强度分布。

因为传感器芯片118完全被背景滤光片128所包围(比较图2中的透射特性曲线134)，所以日光116中只有激发传感器材料所需的成分才能通过。这一实际激发光的光谱强度分布由图3中的曲线142示出，并且是由图2中的曲线134与图3中的日光140强度分布相加得到的。激发光的强度142借助传感器芯片118上的背景二极管126(参见图1)测量。

该激发光142不仅激发传感器材料的荧光(依赖于分析物的荧光性)，还激发基准材料的荧光(与分析物无关的荧光性)。这一激发由此导致由上述两种荧光成分组成的总荧光144。

为了将这些荧光成分分开，测量二极管122结合传感器滤光片130使用，而基准二极管124则结合基准滤光片132使用(比较图1)。以一种对应方式，图3中的总荧光144可以同样与图2显示的透射曲线136和138相乘。这一功率由此获得被测量二极管122检测的传感器荧光146，以及被基准二极管124检测的基准荧光148。以此方式，背景二极管126就提供了有关传感器材料和基准材料被激发的强度的信息，测量二极管122提供了关于传感器材料的依赖于分析物的传感器荧光的信息，而基准二极管124则提供了关于基准材料的基准荧光的与分析物无关的信息。可以从这3个信号成分就能够高精度地推断眼液中分析物的浓度。

因为在3个光电二极管122、124、126和传感器材料以及基准材料之间存在固定的关系，所以(一个或多个)测量信号不再是取决于定位。实际上，测量信号因此仅仅取决于激发能量(该信息由背景二极管126获得)和分析物浓度。从背景二极管126和从基准二极管124同时提供信息在一定程度上是冗余的，但是该附加信息增加系统鲁棒性和测量精度。例如，特别当基准材料和传感器材料具有类似光谱激发特性曲线时，激发光的光谱特性曲线的改变(例如从日光到人造环境光的改变)能够被补偿。由此大幅改善应用的灵活性，从而允许在一天的不同时间和/或当光照条件(日光、人造光)改变时测量分析物浓度。

如图1所示的眼传感器110的布置还具有采取了光阱150形式的特定特征。该光阱150考虑下列事实：在一方面，希望传感器芯片11上的3个光电二极管122、124和126被背景滤光片128完全包围，因为任何以其他方式进入的日光116将会导致一般会远大于实际测量信号的偏移。另一方面，希望将传感器材料容纳在眼传感器110中，并且分析物应该可以自由扩散。在描述的示例性实施例中，上述问题由允许分析物在载体材料120中扩散但抑制未经滤波的日光116进入的光阱150来解决。典型地，如图1中所示，机械光阱150由多个相交的薄板条(web)152提供。也可以使用其他类型的光阱150，例如在烟雾报警器技术中已知的光学“迷宫(labyrinths)”。

可以作为替代或附加地使用另一个选择，由于背景滤光片128没有采取干扰滤光片的形式但是采取主体滤光片(bulk filter)的形式，该选择用适当的染料分子标记载体材料的水凝胶120本身。这一选择同样可以提供近似的透射134。但是，这类染料分子典型的滤光片特性曲线要比图2所示的曲线134的滤光片特性曲线更宽。此外，干扰滤光片的优势在于其光谱特性曲线能够相对容易地受到影响。例如，干扰滤光片可以通过在透明导轨(guide)上沉积薄金属层序列和/或金属-化合物层序列(例如薄玻璃和/或塑料材料)来制造，随后则如图1所示在眼传感器110中实现和/或放置在传感器芯片118上。然而，也可以将滤光片直接应用于传感器芯片118，例如作为一层或多层气相沉积层的结果，此外，还可以在传感器芯片118上实现具有MEMS(微电机系统)形式的机械光阱150。

图4高度示意地示出了用于读取传感器芯片118的一个选择。仅在图4中不完全地示出的传感器芯片118在这种情况下与在评价单元中实现的激发单元154(参照图5)交互。在此情况下，电容元件156和158分别用作传感器芯片118和激发单元154之间的界面，并在图4中示意地例示为独立的电容器极板。在此情况下，传感器芯片118的电容元件156经由电阻器160接地(例如在传感器芯片118上的相对较大的金属表面)。二极管122、124和126与电阻器160。如上文所述，可以设计电路以使这些二极管以图4例示的方式单独开关或全部开关。

在激发单元154中，电容元件158经由电阻器162连接至发生器164，发生器164的另一端则接地。在这个电路中的激发单元154和传感器芯片118形成受激的电气谐振电路。发生器164在电容元件156、158产生变化的电场。谐振电路的固有频率由谐振电路中的电容(通过电容元件156、158的相互作用支配)和电阻器160、162支配。并联电路的总电阻含有电阻器160和二极管122、124、126，并且因此谐振电路的固有频率由照射在二极管122、124、126上的光改变。例如，这以改变可作为场强变化被测量和评价。激发单元154因此可以包括场针和场强测量装置，以测量这些场强变化。然而，作为替代或附加地，也可以使用其它测量技术，例如对发生器164功率输出的测量。

图5高度示意地示出了用于检测眼液中至少一种分析物的测量系统166。测量系统166包括眼传感器110，例如采取图1所述形式的眼传感器，其可以例如采取植入物和/或晶状体的形式。测量系统166进一步包括具有(例如在图4的示例性具体实施例所示的)激发单元154和微型计算机170的评价单元168。例如，评价单元168可以借助图4所述过程与眼传感器110和/或与传感器芯片118交换信息，并且可以因此“原位”(也就是说，无需将眼传感器110从眼液移除)检查测量数据。在此情况下，评价单元168可以放在患者身体的任何期望位置。除了在图4中所示的电容元件156、158，身体可以用作界面的部分，并且对数据传输做出贡献。

评价单元168的微型计算机170优选按照上文描述设计，并且用于控制测量以及评价测量结果。微型计算机170可由用户借助控制元件172进行控制，并且可以经由显示器174向用户输出信息。然而，也可以实现其他用户界面。

此外，图5中的示例性具体实施例所示，测量系统166包括校准系统176。这个校准系统176优选地在评价单元168中实现。在图5示出的示例性实施例中，校准单元176具有分立单元的形式，其经由界面178与评价单元168通信。该界面178可以是无线和/或有线界面，或者可以是通过数据存储介质(例如存储器芯片)提供其它数据交换装置，由此可以由作为连接这些元件的“界面”的患者在校准系统176和评价单元168之间手动地进行交换。

校准系统176也具有控制元件180、显示器182和(未在图5中示出的)适当电子元件，例如同样可以是微型计算机和/或其他电子部件。在这种情况下，设计校准系统176以使用测试条184测量体液中分析物的浓度，并且这被象征性地示出为血滴186。常规上商业可获得的仪器(例如血糖测试仪)可以因此用作校准系统176。诸如此类的系统通常也具有适当的界面，例如红外界面。由校准系统176获得的有关体液中分析物浓度(例如血糖浓度)的信息可以经由界面178传送至评价单元168，评价单元168使用该信息与眼传感器110的传感器芯片118的信息进行匹配。血糖测量的测量结果因此可被直接送入使用眼传感器间接确定血糖的算法。

参考符号列表

110眼传感器

112眼侧

114外侧

116日光

118传感器芯片

120载体材料

122测量二极管

124基准二极管

126背景二极管

128背景滤光片

130传感器滤光片

132基准滤光片

134背景滤光片透射

136传感器滤光片透射

138基准滤光片透射

140日光强度

142激发光强度

144总荧光

146传感器荧光

148基准荧光

150光阱

152薄板条

154激发单元

156电容元件

158电容元件

160电阻器

162电阻器

164发生器

166测量系统

168评价单元

170微型计算机

172控制元件

174显示器

176校准系统

178界面

180控制元件

182显示器

184测试条

186血滴

Claims (27)

1.一种用于检测眼液中至少一种分析物的眼传感器(110)，所述眼传感器(110)具有至少一种传感器材料，所述传感器材料被设计为当至少一种分析物存在时改变至少一种光学性质，其特征在于所述眼传感器(110)还具有至少一种传感器芯片(118)，所述传感器芯片(118)具有至少一种用于检测所述光学性质的集成光学检测器(122)。

2.根据权利要求1所述的眼传感器(110)，其中所述眼传感器(110)包含下列元件中的至少一个：晶状体、隐形眼镜、嵌体、眼植入物。

3.根据上述权利要求之一所述的眼传感器(110)，其中所述眼传感器(110)具有载体材料(120)，并且具有嵌入载体材料(120)的传感器芯片(118)，并且具有完全或部分包含在载体材料(120)中的传感器材料。

4.根据上述权利要求所述的眼传感器(110)，其中所述载体材料(120)具有下列性质中的至少一种：

-载体材料(120)包含分析物至少部分可透过的材料，特别是水凝胶；

-载体材料(120)包含可变形的，特别是有弹性的材料；

-传感器材料完全或部分地混入载体材料(120)；

-传感器材料完全或部分地嵌入微胶囊中，所述微胶囊分散在载体材料(120)中；

-传感器材料完全或部分地溶解在载体材料(120)中；

-传感器材料完全或部分地是载体材料(120)的成分。

5.根据上述权利要求之一所述的眼传感器(110)，其中所述光学检测器(122)包含至少一个光电元件，特别是光电二极管。

6.根据上述权利要求之一所述的眼传感器(110)，其中所述至少一种光学性质包含可由激发光激发的冷光，特别是荧光或磷光。

7.根据上述权利要求所述的眼传感器(110)，其中所述眼传感器(110)被设计为允许传感器材料被激发光源激发。

8.根据上述权利要求的眼传感器(110)，其中所述眼传感器(110)具有下列设计中的至少一种：

-眼传感器(110)被设计为允许外部的激发光(142)，特别是日光(116)，照到传感器材料，

-传感器芯片(118)具有集成激发光源，特别是集成发光二极管和/或激光二极管。

9.根据权利要求6至8之一所述的眼传感器(110)，其中所述眼传感器(110)还具有光学背景滤光片(128)，特别是光学带通滤光片或边缘滤光片，其被设计并安排以完全或部分过滤来自激发光源的光。

10.根据上述权利要求所述的眼传感器(110)，其中所述背景滤光片(128)具有下列设计中的至少一种：

-背景滤光片(128)具有分离的背景滤光片(128)的形式；

-背景滤光片(128)完全或部分具有载体材料(120)的成分的形式。

11.根据权利要求6至10之一所述的眼传感器(110)，其中所述眼传感器(110)还具有传感器滤光片(130)，特别是带通滤光片或边缘滤光片，其被设计并安排以透过传感器材料的冷光，以及至少部分地并且优选完全抑制在所述冷光光的波长范围之外的光。

12.根据权利要求6至11之一所述的眼传感器(110)，其中所述眼传感器(110)进一步具有基准材料，所述基准材料被设计为随着激发光强度的变化且独立于分析物存在地改变至少一种光学性质，所述光学性质特别是冷光，优选荧光或磷光。

13.根据上述权利要求所述的眼传感器(110)，其中所述传感器芯片(118)还具有光学基准检测器(124)，光学基准检测器(124)被设计以测量基准材料的光学性质。

14.根据上述权利要求所述的眼传感器(110)，其中所述眼传感器(110)还具有基准滤光片(132)，特别是带通滤光片或边缘滤光片，其中基准材料的光学性质是基准冷光，并且基准滤光片(132)被设计并安装以允许基准冷光透射入基准检测器(124)并且抑制在波长在基准冷光的波长范围之外的光的透射。

15.根据权利要求6至14之一所述的眼传感器(110)，其中所述眼传感器(110)还具有光学背景检测器(126)，其被设计为测量激发光(142)的强度。

16.根据权利要求6至15之一所述的眼传感器(110)，其中所述眼传感器(110)还具有光阱(150)，所述光阱(150)被设计为抑制从激发光源的光到光学检测器(122)的透射，并且所述光阱(150)被设计为允许传感器材料和/或分析物向光学检测器(122)的扩散。

17.根据上述权利要求之一所述的眼传感器(110)，其中所述眼传感器(110)还具有用于与评价单元(168)交换信息的界面。

18.根据上述权利要求所述的眼传感器(110)，其中所述界面具有至少一个用于无线数据传输的界面。

19.根据上述权利要求所述的眼传感器(110)，其中所述界面具有至少一个电容元件(156)。

20.根据上述权利要求所述的眼传感器(110)，所述界面还具有与光学检测器(122)和/或基准检测器(124)和/或背景检测器(126)并联的至少一个电阻元件(160)，和/或所述界面进一步具有与光学检测器和/或基准检测器(124)和/或背景检测器(126)并联的电感元件。

21.一种用于检测眼液中至少一种分析物的测量系统(166)，包含根据上述权利要求之一的眼传感器(110)，还包含被设计为与传感器芯片(118)交换信息的评价单元(168)。

22.根据上述权利要求所述的测量系统(166)，其中所述评价单元(168)包含被设计为与传感器芯片(118)的界面形成谐振电路的激发单元(154)。

23.根据上述权利要求所述的测量系统(166)，其中所述谐振电路被设计为随着来自光学检测器(122)和/或来自基准检测器(124)和/或来自背景检测器(126)的信号的变化，改变至少一种电气性质，特别是振荡频率和/或振荡幅度，。

24.根据上述权利要求之一的测量系统(166)，其中所述评价单元(168)被设计为确定眼液中分析物的浓度。

25.根据上述权利要求的测量系统(166)，其中所述评价单元(168)还被设计为确定另一体液中至少一种分析物的浓度，特别是血液中分析物的浓度。

26.根据权利要求21至25之一的测量系统(166)，还包含校准系统(176)，所述校准系统(176)被设计为处理与眼液和/或另一体液中分析物的浓度有关的至少一个校准信息项，并对眼液和/或另一体液中分析物浓度的测定执行校准。

27.根据上述权利要求的测量系统(166)，所述校准系统(176)具有至少一种用于借助测试元件，特别是测试条(184)确定分析物的浓度的仪器。

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