CN101610790B - 新颖的组合物及其用途 - Google Patents

新颖的组合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN101610790B
CN101610790B CN2007800464644A CN200780046464A CN101610790B CN 101610790 B CN101610790 B CN 101610790B CN 2007800464644 A CN2007800464644 A CN 2007800464644A CN 200780046464 A CN200780046464 A CN 200780046464A CN 101610790 B CN101610790 B CN 101610790B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compositions
supplement
diabetes
salt
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN2007800464644A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101610790A (zh
Inventor
马库斯·G·冯马图希卡格里芬克劳
犬房晴彦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
TIMA Foundation
Original Assignee
TIMA Foundation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by TIMA Foundation filed Critical TIMA Foundation
Priority claimed from PCT/EP2007/063970 external-priority patent/WO2008071790A2/en
Publication of CN101610790A publication Critical patent/CN101610790A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101610790B publication Critical patent/CN101610790B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/15—Vitamins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
    • A23L33/175—Amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/191—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more hydroxy groups, e.g. gluconic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及组合物，其包含谷氨酸和/或谷氨酰胺、半胱氨酸、核黄素、琥珀酸、富马酸、辅酶Q10、烟酸，任选的维生素C和/或这些物质的前药和/或这些物质的盐。所述组合物可用作食物补充剂和/或药物，用于对数种疾病病症特别是高血糖症和相关疾病或紊乱进行预防或治疗。因此，本发明还涉及用于人类医学和兽类医学的药物组合物，以及涉及治疗所述疾病的方法。

Description

新颖的组合物及其用途
技术领域
本发明涉及组合物，其包含谷氨酸和/或谷氨酰胺、半胱氨酸、核黄素、琥珀酸、富马酸、辅酶Q10、烟酸，任选的维生素C和/或这些物质的前药和/或这些物质的盐。所述组合物可用作食物补充剂(food supplement)和/或药物，用于对数种疾病病症特别是高血糖症(hyperglycemia)和相关疾病或紊乱进行预防或治疗。因此，本发明还涉及用于人类医学和兽类医学(human andveterinary medicine)的药物组合物，以及涉及治疗所述疾病的方法。
背景技术
高血糖症是与各种疾病病症有关的病症。以高血糖症为症状的最知名病症之一是糖尿病(diabetes mellitus)。糖尿病是一种系统性疾病(systemicdisease)，该疾病开始于连续的高水平血糖。健康人通常通过激素胰岛素控制血糖水平，并在饥饿状态时将血糖水平维持在约80至约100mg/dl。在患有糖尿病的患者中，血糖水平可能超过125mg/dl。
自从首次治疗性使用胰岛素以来，糖尿病已经是可治疗的但慢性的疾病病症，并且主要的健康危险是与该疾病有关的特征性长期并发症。这些危险包括增加的患有如下疾病的危险：心血管疾病、慢性肾衰竭、可能导致失明的视网膜损害、神经损害、勃起机能障碍(erectile dysfunction)(阳痿)和具有截肢危险的坏疽。通常用于测试糖尿病的一种测定是葡萄糖耐量试验(glucose tolerance test)，其也用于测试胰岛素抵抗(insulin resistance)。在医学实践中，葡萄糖耐量试验测量所给予的葡萄糖多快从血液中清除(clear)。最常见的是口服给予葡萄糖，所以通常的试验在技术上为口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)。有数种药物可用于治疗糖尿病。将用于治疗糖尿病的口服药物分成四类。在第一类中有葡萄糖吸收的抑制剂，例如α葡萄糖苷酶抑制剂。在第二类中有肝脏中葡萄糖产生的抑制剂，例如双胍类。第三类包括提高身体胰岛素敏感度的药物，例如噻唑烷衍生物。胰岛素分泌的刺激剂属于第四类，例如磺酰脲类或tenaglinid。这些药物基本上依赖于胰岛素控制葡萄糖代谢的效果。
许多食物补充剂可用于改善普通个体的健康状况。通常，这些食物补充剂基于使用维生素和其它代谢相关物质。这些食物补充剂中的一些也宣称对患有糖尿病或糖尿病相关病症的患者是有益的。例如，在美国专利申请US 2002155163中已经提出每日多种维生素和矿物质组合可用于糖尿病病人的辅助护理(adjunct care)。所述组合物包含硫胺素、核黄素、烟酸、维生素B6、叶酸(folate)、维生素B12、生物素、泛酸、胆碱、肌醇、对氨基苯甲酸、维生素C、钙、镁、碘、硒、锰、铬、钼、硼、锌、钾、硅、硫、钒、柑橘生物黄酮素复合物(citrus bioflavonoid complex)、橙皮苷复合物(hesperidin complex)、芦丁(rutin)、维生素A、维生素D、维生素E、番茄红素、黄体素(lutein)、辅酶Q10和α-硫辛酸。在另一个实例中已经提出使用包含下列物质作为活性成分的药物组合物来治疗糖尿病性神经病：维生素C、维生素E、银杏内酯(Gingko biloba)和至少一种选自维生素、矿物质、氨基酸和草药(herb)的物质，并且所述药物组合物还包含生理学上可接受的药物载体或稀释剂(WO 2005/117924)。
过去，通常的实践是将多种代谢相关成分包含在食物补充剂中用于改善营养和提高总体健康，这种实践已经得到包含多种物质的组合物，但没有证实组合中的这些物质是否真正为患者提供有益效果。更糟糕的是，不加以限制的成分的无规律组合有时可能在服用者中引起严重的不良作用(adverse effect)。因此，越来越明显的是，所述组合物中的成分优选不应该随意地组合，而应该仔细地并基于渊博的知识进行选择。
因此，为了预防和/或治疗高血糖症相关疾病例如糖尿病，仍然需要如下药物和组合物，所述药物和组合物易于给药，并且是可药用的，以及没有或有很少的不良作用。具体地，需要如下药物，所述药物不依赖(或仅很小程度依赖)于胰岛素的作用，以及所述药物包含合理数目的成分。因此，本发明的目的是提供可有效降低血糖的组合物，用于治疗和/或预防高血糖症相关疾病例如糖尿病。
发明内容
已经发现，给药如下组合物可降低血糖水平，所述组合物包含维生素C、谷氨酸和/或谷氨酰胺、半胱氨酸、核黄素、琥珀酸、富马酸、辅酶Q10和烟酸。已经对该发现加以利用，开发得到本发明，本发明涉及(至少部分涉及)组合物和治疗、预防或延迟高血糖症和/或高血糖症相关疾病(例如糖尿病)症状发作的方法。
因此，在一个方面，本发明的特征为如下组合物，所述组合物包含谷氨酸、谷氨酰胺、它们的前药或它们的盐中的一种或多种；半胱氨酸、其前药或其盐中的一种或多种；核黄素、其前药或其盐中的一种或多种；琥珀酸、其前药或其盐中的一种或多种；富马酸、其前药或其盐中的一种或多种；烟酸、其前药或其盐中的一种或多种；辅酶Q10、其前药或其盐中的一种或多种；以及任选地，维生素C、其前药或其盐中的一种或多种。在一个实施方案中，所述组合物包含其它组分。
在另一个实施方案中，所述组合物不包含额外组分。例如，所述组合物不包含任何额外维生素、氨基酸、有机酸、核苷酸、多糖、寡糖、二糖或单糖。
在一些实施方案中，所述组合物包含约0.01g至约50g，例如约0.1g至约10g，例如约0.25g至约5g，例如约0.5g至约3g，例如约0.75g至约2g，例如约1.5g谷氨酸、谷氨酰胺或谷氨酸和谷氨酰胺的组合。
在一些实施方案中，所述组合物包含约0.01g至约50g，例如约0.1g至约10g，例如约0.2g至约5g，例如约0.25g至约3g，例如约0.3g至约1g，例如约0.5g半胱氨酸。
在其它实施方案中，所述组合物包含约0.001g至约50g，例如约0.005g至约10g，例如约0.01g至约1g，例如约0.01g至约0.1g，例如约0.04g核黄素。
在一些实施方案中，所述组合物包含约0.001g至约50g，例如约0.001g至约10g，例如约0.01g至约2g，例如约0.01g至约1g，例如约0.1g琥珀酸。
在其它实施方案中，所述组合物包含约0.001g至约50g，例如约0.001g至约10g，例如约0.01g至约2g，例如约0.01g至约1g，例如约0.1g富马酸。
在其它实施方案中，所述组合物包含约0.001g至约50g，例如约0.001g至约10g，例如约0.001g至约1g，例如约0.001g至约0.1g，例如约0.001g至约0.05g，例如约0.001g至约0.03g，例如约0.005g至约0.02g，例如约0.01g至约0.015g烟酸。在一些实施方案中，所述组合物包含约0.005g，约0.01g，约0.015g，或约0.02g烟酸。
在一些实施方案中，所述组合物包含约0.001g至约50g，例如约0.001g至约10g，例如约0.01g至约2g，例如约0.01g至约1g，例如约0.25g辅酶Q10。
在其它实施方案中，所述组合物任选地包含约0.01g至约50g，例如约0.1g至约10g，例如约0.25g至约5g，例如约0.5g至约3g，例如约0.75g至约1.5g，例如约1g维生素C。
在一个实施方案中，所述组合物包含约1.5g谷氨酸，约1.5g谷氨酰胺或约1.5g谷氨酸和谷氨酰胺的组合；约0.5g半胱氨酸；约0.04g核黄素；约0.1g琥珀酸；约0.1g富马酸；约0.01g烟酸；约0.25g辅酶Q10；以及约1g维生素C。
在其它实施方案中，所述组合物为图12描述的组合物之一。
在优选的实施方案中，所述组合物不包含葡萄糖。在其它实施方案中，所述组合物不包含维生素C。
在一些实施方案中，所述组合物为片剂形式、胶囊剂形式、散剂形式或液体形式。
在另一个方面，本发明的特征为包含本发明所述组合物的食物补充剂。例如，可以在摄入食物或饮料之前、在摄入食物或饮料同时或在摄入食物或饮料之后摄入所述补充剂(supplement)。在一些实施方案中，所述食物或饮料含有碳水化合物，例如含有高水平碳水化合物。
在一些实施方案中，所述补充剂还可含有下列物质，例如维生素、氨基酸或其它就代谢而言是重要的物质。然而，在特别优选的实施方案中，所述补充剂包含本发明所述组合物但不包含任何额外维生素、氨基酸、有机酸、核苷酸、多糖、寡糖、二糖或单糖。在优选的实施方案中，所述补充剂不含葡萄糖。
在一些实施方案中，所述补充剂是人用的。在其它实施方案中，所述补充剂是非人用的，例如作为动物食物(例如宠物食物)中的补充剂。
在另一个方面，本发明的特征为包含本发明所述组合物的药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物包含可药用载体、赋型剂或稀释剂，例如包含本发明描述的可药用载体、赋型剂或稀释剂。
在另一个方面，本发明的特征为在受试者中治疗或预防高血糖症的方法。所述方法包括向所述受试者给药本发明描述的组合物、食物补充剂或药物组合物，例如给药治疗有效量的本发明描述的组合物、食物补充剂或药物组合物以在所述受试者中治疗或预防高血糖症。
在一些实施方案中，所述高血糖症是与摄入食物和/或饮料相伴发生的。在其它实施方案中，所述高血糖症是由例如疾病或紊乱导致的异常水平高血糖症。在一些实施方案中，所述受试者患有或正在遭受高血糖症。在其它实施方案中，所述受试者处于发展成高血糖症的危险中。在一些实施方案中，将所述组合物、补充剂或药物组合物与用于高血糖症的一种或多种额外疗法联合给药。
在另一个方面，本发明的特征为在需要治疗或预防高血糖症相关疾病或紊乱的受试者中治疗或预防高血糖症相关疾病或紊乱的方法。所述方法包括向所述受试者给药本发明描述的组合物、食物补充剂或药物组合物，例如给药治疗有效量的本发明描述的组合物、食物补充剂或药物组合物以治疗或预防高血糖症相关疾病或紊乱。
所述高血糖症相关疾病或紊乱可以是例如I型糖尿病(Type I diabetesmellitus)、II型糖尿病(Type II diabetes mellitus)、类固醇性糖尿病(steroiddiabetes)、妊娠糖尿病(gestational diabetes)、继发性糖尿病(secondarydiabetes)、巴塞多病(Morbus Basedow)、肢端肥大症(acromegaly)、急性心脏病发作(acute heart attack)、肾上腺机能亢进(hyperfunction of the adrenalgland)、嗜铬细胞瘤(phaeochromocytoma)、吸入麻醉(inhalation anaesthesia)、休克(shock)、一氧化碳中毒(carbon monoxide poisoning)、脑膜炎(meningitis)、颅脑损伤(craniocerebral injury)、脑肿瘤(brain tumor)、特发性高血糖症(idiopathic hyperglycemia)、空腹血糖受损(impaired fasting glycemia，IFG)或葡萄糖耐量降低(impaired glucose tolerance，IGT)。在一些实施方案中，所述受试者患有或正在遭受本发明描述的高血糖症相关疾病或紊乱。在其它实施方案中，所述受试者处于发展成本发明描述的高血糖症相关疾病或紊乱的危险中。在一些实施方案中，将所述组合物、补充剂或药物组合物与用于高血糖症相关疾病或紊乱的一种或多种额外疗法联合给药。
在另一个方面，本发明的特征为在受试者中治疗糖尿病的方法。所述方法包括向所述受试者给药本发明描述的组合物、食物补充剂或药物组合物，例如给药治疗有效量的本发明描述的组合物、食物补充剂或药物组合物以治疗糖尿病。在一些实施方案中，将所述组合物、食物补充剂或药物组合物与用于糖尿病的一种或多种额外疗法(例如胰岛素疗法(insulintherapy))联合给药，由此在所述受试者中治疗糖尿病。
在另一个方面，本发明的特征为在受试者中预防或延迟糖尿病症状发作的方法。所述方法包括向处于发展成糖尿病的危险中的受试者给药本发明描述的组合物、食物补充剂或药物组合物，例如给药治疗有效量的本发明描述的组合物、食物补充剂或药物组合物以治疗糖尿病。
在另一个方面，本发明的特征为在受试者中预防或延迟糖尿病症状发作的方法。所述方法包括鉴别处于发展成糖尿病的危险中的受试者，以及向所述受试者给药本发明描述的组合物、食物补充剂或药物组合物，例如给予治疗有效量的本发明描述的组合物、食物补充剂或药物组合物，由此在所述受试者中预防或延迟糖尿病症状发作。
在一些实施方案中，所述鉴别步骤包括评价所述受试者是否存在发展成糖尿病的危险因素，例如是否存在本发明描述的危险因素。
定义
本发明使用的术语“高血糖症”是指受试者中与基础水平血糖相比的任何高水平血糖。本发明使用的“基础水平”是指正常受试者当空腹时的血糖水平。通常，高血糖症是指血糖水平高于约100mg/dl。具体地，高血糖症是指当空腹时血糖水平高于约110mg/dl，并且在进餐两小时后血糖水平高于约140mg/dl。
本发明使用的术语“高血糖症相关疾病或紊乱”是指具有不适当高血糖水平(即表现出高血糖症)作为症状的疾病或紊乱，以及是指可能是高血糖症后果的疾病或紊乱，例如反复性高血糖症(repeated hyperglycemia)或慢性高血糖症(chronic hyperglycemia)。高血糖症相关疾病和紊乱的非限制性例子包括几种形式的糖尿病(特别是I型糖尿病和II型糖尿病、类固醇性糖尿病、(库欣病(Morbus Cushing))、妊娠糖尿病和由其它病症(例如胰腺炎、肥胖症)诱发的继发性糖尿病)、巴塞多病、肢端肥大症、急性心脏病发作、肾上腺机能亢进、嗜铬细胞瘤、吸入麻醉、休克、一氧化碳中毒、中枢神经系统紊乱(例如脑膜炎、颅脑损伤、脑肿瘤等)和新生儿特发性高血糖症。
本发明使用的术语“糖尿病”是指与高血糖水平有关的任何种类糖尿病。“糖尿病”包括例如I型和II型糖尿病、类固醇性糖尿病(库欣病)、妊娠糖尿病和由其它病症(例如胰腺炎、肥胖症)诱发的各种继发性糖尿病。
本发明使用的“剂型”是指一次服用的药物量，任选以有规律的间隔(regular interval)服用。
本发明使用的术语“补充剂”是指除餐食或饮料外摄入的组合物。补充剂的摄入可在摄取餐食或饮料前发生、与摄取餐食或饮料同时发生或在摄取餐食或饮料后发生。如果摄入与餐食或饮料同时发生，则所述补充剂可以是各餐食或饮料本身的成分即添加剂，或可从不同于餐食或饮料的来源摄入。本发明使用的“成分”是形成部分组合物的物质或组分。
本发明使用的术语“前药”是指如下物质，所述物质在被人或动物摄取后作为所述物质的代谢结果被转化成本发明所述组合物的至少一种活性成分。该术语不是用来指如下物质，所述物质在仅以可忽略的程度代谢后就得到本发明所述组合物的活性成分之一。例如，蛋白质和肽在代谢过程中被消化成单个氨基酸。因此，尽管富含谷氨酸、谷氨酰胺和/或半胱氨酸的蛋白质或肽可起到前药的作用，但仅认为具有约平均或稍高频率(frequency)的谷氨酸、谷氨酰胺和/或半胱氨酸的蛋白质或肽是针对所述物质的前药。具体地，术语“前药”是指如下物质，所述物质在5步代谢反应内，优选在4步代谢反应内，甚至更优选在3步代谢反应内，甚至更优选在2步代谢反应内，以及最优选在1步代谢反应内被代谢成本发明所述组合物的活性成分。
本发明使用的术语“治疗”是指以如下量、方式和/或模式给予疗法，所述量、方式和/或模式可按统计学上显著的程度或按本领域技术人员可检测的程度有效地改善与疾病或紊乱有关的病症、症状或参数或可有效地预防或减少疾病或紊乱。有效量、有效方式或有效模式可根据受试者而变化，并且可对其进行修改以适应受试者。
本发明使用的表达方式“需要所述治疗的受试者”是指需要对一种或多种本发明所述疾病或紊乱进行治疗的人或非人动物。“需要所述治疗的受试者”可以是具有本发明所述疾病或紊乱的一种或多种症状的人或非人动物，或可以是具有或表现出针对本发明所述疾病或紊乱的危险因素的人或非人动物。这样的受试者可以是但不必然是已经接受一种或多种本发明所述疾病或紊乱的临床诊断的人或非人动物。
附图说明
当结合附图进行阅读时，可通过以下描述更充分地理解本发明的前述目的和其它目的、本发明的各个特征以及本发明本身，其中：
图1是在口服葡萄糖耐量试验(OGTT)中在有或没有补充剂的情况下血糖水平的图。
图2是在口服葡萄糖耐量试验(OGTT)中在有或没有补充剂的情况下血液胰岛素水平的图。
图3是在有或没有补充剂的情况下摄取食物后血糖水平的图。
图4是在有或没有补充剂的情况下摄取食物后血液胰岛素水平的图。
图5是在口服葡萄糖耐量试验(OGTT)中在存在或不存在含有谷氨酰胺或谷氨酸的补充剂的情况下血糖水平的图。
图6是在口服葡萄糖耐量试验(OGTT)中在存在或不存在含有谷氨酰胺或谷氨酸的补充剂的情况下血液胰岛素水平的图。
图7是补充剂对低血糖水平作用的图。
图8是在对食蟹猴(Cynomolgus monkey)进行的口服葡萄糖耐量试验(OGTT)中在有或没有补充剂的情况下血糖水平的图。
图9是在对食蟹猴(Cynomolgus monkey)进行的口服葡萄糖耐量试验(OGTT)中在有或没有补充剂的情况下血液胰岛素水平的图。
图10是在口服葡萄糖耐量试验(OGTT)中在有或没有补充剂的情况下血糖水平的图，所述补充剂缺乏维生素C或含有不同量的维生素C。
图11是在口服葡萄糖耐量试验(OGTT)中在有或没有补充剂的情况下血液胰岛素水平的图，所述补充剂缺乏维生素C或含有不同量的维生素C。
图12A和图12B是本发明所述组合物的实例列表。
具体实施方式
本发明的特征为组合物(所述组合物可以是例如补充剂(例如饮食(dietary)或食物补充剂)或药物)、用本发明描述的组合物对患有高血糖症或高血糖症相关疾病的受试者进行治疗的方法和通过给药这样的组合物在受试者中对高血糖症和/或高血糖症相关疾病进行治疗和/或预防的方法。如本发明所述，所述组合物可包含谷氨酸、谷氨酰胺、它们的前药或它们的盐中的一种或多种；半胱氨酸、其前药或其盐中的一种或多种；核黄素、其前药或其盐中的一种或多种；琥珀酸、其前药或其盐中的一种或多种；富马酸、其前药或其盐中的一种或多种；烟酸、其前药或其盐中的一种或多种；辅酶Q10、其前药或其盐中的一种或多种；以及任选地，维生素C、其前药或其盐中的一种或多种。
维生素C(也称抗坏血酸(ascorbic acid))被身体用于多个目的。到目前为止，其主要目的是起到还原剂的作用。在本发明描述的组合物中，可使用维生素C(抗坏血酸)及其盐(例如抗坏血酸盐)。
谷氨酸是非必需氨基酸。其在人代谢中发挥重要作用并且可起到神经递质的作用。由于后一作用，其常常用在食物补充剂中。在本发明描述的组合物中，可使用谷氨酸及其盐(例如谷氨酸盐)。
谷氨酰胺是非必需氨基酸，其除作为蛋白质的重要组分外还在氮代谢中发挥重要作用。谷氨酰胺在举重、健美、耐力和其它运动中用作补充剂，以及被遭受肌肉痉挛或疼痛的那些人特别是被老年人使用。在本发明描述的组合物中，可使用谷氨酰胺及谷氨酰胺的盐。
半胱氨酸是天然存在的氨基酸，其具有巯基，并且在大多数蛋白质中被发现。当将半胱氨酸暴露于空气时，其氧化形成胱氨酸即两个半胱氨酸分子通过弱的二硫键连接成的二聚体。作为基于硫的氨基酸，半胱氨酸本身可在身体中作为抗氧化剂。半胱氨酸是人代谢中的重要硫来源，并且尽管将半胱氨酸归类为非必需氨基酸，但其对于婴儿、老年人和患有代谢疾病或遭受吸收不良综合征(malabsorption syndrome)的个体可能是必需的。半胱氨酸有时可被认为是必需氨基酸或条件性必需氨基酸(conditionallyessential amino acid)。在本发明描述的组合物中，可使用半胱氨酸、其盐和胱氨酸。在一些情况下，将胱氨酸用作半胱氨酸的示例性前药。
核黄素(维生素B2)是高等动物(包括人)的必需化合物。在商业上将核黄素用作维生素制剂(vitamin preparation)用在维生素缺乏中以及用作食物补充剂。此外，也将其用作食用色素(food dye)，例如在蛋黄酱(mayonnaise)、冰激凌(ice cream)等中用作食用色素。可通过化学方法或微生物方法来制备核黄素，并且可从数个制造商得到。具有生物活性的核黄素是黄素单核苷酸(flavin mononucleotide，FMN)或黄素腺嘌呤二核苷酸(flavin adeninedinucleotide，FAD)。可将这些活性形式及它们的还原形式即FMNH2和FADH2全都用在本发明描述的组合物中。
将琥珀酸(也称为丁二酸(butanedioic acid)、琥珀酸(amber acid)和E 363)用作食物补充剂，例如用作饮食餐食中的食盐(cooking salt)代替品或用作增味剂(flavour enhancer)。在柠檬酸循环中，琥珀酸的盐即琥珀酸盐参予受体草酸盐(acceptor oxalate)的再生。在本发明描述的组合物中，可使用琥珀酸及琥珀酸盐和琥珀酸的脱水形式即琥珀酸酐。
将富马酸(也称为2-丁烯二酸、别马来酸(allomaleic acid)、别失水苹果酸(boletic acid)和反丁烯二酸(lichenic acid))用作调味剂，因此其是食物添加剂和膳食补充剂的常见组分。在本发明描述的组合物中，可使用富马酸及其盐例如富马酸盐。
辅酶Q10(也称为CoQ10、泛醌-10(ubiquinone-10)和泛醌50)是人线粒体中的最常见CoQ。在线粒体中，电子传递链涉及辅酶Q10。由于辅酶Q10的抗氧化作用，将其用作补充剂。
烟酸也称为尼古丁酸(nicotinic acid)(尼古丁酸盐(nicotinate))和维生素B3。该术语也包括酰胺形式即尼克酰胺(nicotinamide)或烟酰胺(niacinamide)。其生物活性形式即烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamideadenine dinucleotide，NAD)和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamideadenine dinucleotide phosphate，NADP)以及它们的还原形式即NADH和NADPH在任何生物的代谢中发挥必不可少的作用。烟酰胺单核苷酸(nicotinamide mononucleotide，NMN)、脱酰胺NAD(desamido-NAD)和脱氨NAD(deamino-NAD)(也称为烟酰胺次黄嘌呤二核苷酸(nicotinamidehypoxanthine dinucleotide))是含有烟酸分子的代谢中间体。可将所有这些形式用在本发明描述的组合物中。也可将含有烟酸分子的NAD、NADH、NADP、NADPH、NMN、脱酰胺NAD和/或脱氨NAD用在本发明描述的组合物中。
蛋白质和肽(即氨基酸的聚合物)在小肠中被容易地消化。因此，在显著程度上由半胱氨酸、谷氨酸和/或谷氨酰胺和它们的组合构成的蛋白质和肽也可用在本发明描述的组合物中。例如，半胱氨酸、谷氨酰胺和/或谷氨酸的氨基酸频率(amino acid frequency)为30％、35％、40％、50％或更高百分比的蛋白质和肽可起到前药的作用，并可代替谷氨酸、谷氨酰胺和/或半胱氨酸而用在本发明描述的组合物中，或除谷氨酸、谷氨酰胺和/或半胱氨酸外也用在本发明描述的组合物中。未知肽和/或蛋白质的氨基酸含量可通过例如氨基酸分析仪来确定。在合成制备的肽的情况下，具体类型的氨基酸的量通过有关合成肽的设计而知道。利用肽(例如合成肽)的分子量、所期望氨基酸的分子量和所期望种类的氨基酸在肽(例如合成肽)中的残基数目，本领域技术人员可容易地确定就本发明所述组合物的剂量而言所需要的肽(例如合成肽)的量。
补充剂
本发明描述的组合物可以是补充剂，并且可在摄入食物或饮料(例如具有高碳水化合物含量的食物或饮料)前摄入、与摄入食物或饮料(例如具有高碳水化合物含量的食物或饮料)同时摄入或在摄入食物或饮料(例如具有高碳水化合物含量的食物或饮料)后摄入。所述补充剂可按各种制剂的形式存在。
例如，在一种制剂中，本发明描述的补充剂可以是液体制剂，其中本发明描述的组合物以可在摄入食物或饮料后将血糖水平有效降低至基础水平的剂量存在。所述液体制剂可以是例如糖浆型液体制剂，可将其加入到食物或饮料中。可选择地，可摄入所述液体制剂本身。在一些情况下，所述补充剂是在摄入前稀释在例如水中的液体制剂。
在另一种制剂中，所述补充剂是片剂或胶囊剂。例如，这样的片剂或胶囊剂可呈一定形状并且具有适于吞咽的尺寸。可选择地，可将所述片剂或胶囊剂溶解在液体例如水中用于摄入。每个片剂或胶囊剂可含有足够剂量的补充剂以降低摄入食物或饮料后的血糖水平。在其它情况下，有效剂量包括多个片剂和/或胶囊剂。在这种情况下，可将所述片剂和/或胶囊剂包装在包含合适数目的片剂和/或胶囊剂的剂量储器(dosage receptacle)中。
在其它制剂中，本发明所述补充剂的组分可独立存在，例如以独立的液体制剂、胶囊剂或片剂的形式独立存在。例如，可提供一种包含一亚类(subset)组分的制剂(例如胶囊剂)和另一种包含剩余组分的制剂(例如另一种胶囊剂)。在这种情况下，优选的是同时或以紧凑的时间间隔摄入所述独立的制剂。
所述片剂或胶囊剂也可包含合适的载体物质，所述载体物质的例子是本领域技术人员已知的。示例性载体物质为山梨醇、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、明胶和甲基纤维素。
在其它情况下，可将所述补充剂配制成立方形(cube form)或配制成软胶(soft gel)。
在其它制剂中，所述补充剂为散剂，例如冷冻散剂(cryopowder)。可将所述散剂直接加到食物和/或液体中，或可将所述散剂首先溶解在例如水中然后使用。
所述制剂可包含添加剂例如甜味剂、矫味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂和色素。在优选的制剂中，这样的添加剂不基于葡萄糖化合物。示例性添加剂包括合适量的果汁榨取物(fruit juice extract)、姜黄(curcuma)、鞣质(tannin)、三七粉(powder of Panax notoginseng)和玫瑰红长春花(Vinca rosea)。其它添加剂包括乌龙茶(Oolong tea)、芦荟(aloe vera)和螺旋藻(spiral wateralgae)。
在一些情况下，所述补充剂以与糖尿病饮食(diabetic diet)相容的方式制备。例如，糖尿病饮食可包括限制摄入甜食，增加每日进餐次数(同时减少每餐摄入量)，监测所摄入碳水化合物的量和类型，向餐食中加入全谷粒食物(whole-grain food)、水果和/或蔬菜，摄入较少的脂肪，和减少或停止摄入酒精。具体地，如果糖尿病饮食包括增加每日进餐次数，则也可将本发明描述的补充剂与每餐平行摄入，并且优选进行相应的配制。
在一些情况下，将所述补充剂配制成被需要其的受试者以有规律的间隔摄入。例如，可将所述补充剂配制成用于每天摄入、每隔一天(ever otherday)摄入、每周摄入、每天数次摄入(例如每天2、3、4、5或更多次)或适于受试者健康状况的任何其它给药方案。
在其它情况下，所述补充剂在摄入餐食和/或饮料前摄入。具体地，可在摄入餐食和/或饮料前约5分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、约25分钟、约30分钟、约40分钟、约45分钟、约60分钟、约120分钟或甚至更早摄入所述补充剂。特别优选的是在摄入餐食和/或饮料前约20至约30分钟摄入所述补充剂。
药物组合物
可将本发明描述的组合物配制成药物组合物，例如与合适的固体或液体可药用载体、赋型剂或稀释剂一起配制成药物组合物。这样的可药用载体、赋型剂和稀释剂是常规的并且是本领域技术人员已知的(参见例如Harrison’s Principles of Internal Medicine，14th Edition，McGraw-Hill，1998)。载体的一个例子是生理盐水溶液媒介物(vehicle)，但认为也可使用其它可药用载体例如生理浓度(physiological concentration)的其它无毒盐、无菌水等。在一些情况下，期望使用合适的缓冲液。
合适的载体、赋型剂和稀释剂的一些例子包括乳糖、山梨醇、甘露醇、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、明胶、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁、水、矿物油等。所述药物组合物可额外地包含润滑剂、润湿剂、乳化剂和助悬剂、防腐剂、甜味剂或矫味剂。可对所述药物组合物进行配制，从而在活性成分通过本领域公知的方法给药至受试者后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。所述制剂也可含有减少蛋白水解性降解和促进吸收的物质，例如表面活性剂。
所述载体也可含有其它可药用赋型剂用于改变或维持所述制剂的pH、同渗浓度、粘度、透明度、颜色、无菌性、稳定性、溶出速率或气味。相似地，所述载体还可含有其它可药用赋型剂用于改变或维持释放或吸收或穿过血脑屏障。赋型剂也可以是通常并常规用于配制连续或定期输注剂量的那些物质。
也可使用药物载体对本发明描述的组合物进行配制以改善例如体内半衰期、有效期、生物利用度或味道。在一些情况下，可对所述组合物进行配制以有助于组合物的应用和/或有助于药物向药理作用的特定组织或特定位点的靶向递送。例如，可将所述组合物合并到纳米颗粒、纳米乳液、脂质体、前药、聚合物胶束或胶态药物载体中，例如作为控制释放药物递送系统的组分(参见例如Remington，The Science and Practice of Pharmacology，20th Edition，Lippincott Williams & Wilkins，2000)。
所述药物组合物的剂型可通过所选择的给药模式来确定。例如，除口服制剂外，可使用可注射流体和局部制剂。口服制剂可以是液体制剂(例如糖浆剂、溶液剂或悬浮剂)或固体制剂(例如散剂、丸剂、片剂或胶囊剂)。局部制剂可包括滴眼剂、软膏剂、喷雾剂等。对于固体组合物，常规无毒固体载体可包括药物级的甘露醇、乳糖、淀粉或硬脂酸镁。制备这样剂型的现行方法是本领域技术人员已知的，或对于本领域技术人员应该是显而易见的。
给药
可通过本领域技术人员已知的各种方式将本发明描述的组合物给药至人或其它动物，例如口服给药、静脉内给药、腹膜内给药和鞘内给药(参见例如Harrison’s Principles of Internal Medicine，14th Edition，McGraw-Hill，1998)。对于口服给药，可如上就补充剂所述对药物组合物进行配制。具体的给药模式和给药方案可由主治医师在考虑具体病例(例如受试者和所涉及的病症)的情况下进行选择。
当血糖水平或胰岛素水平已经升高时可给药所述药物组合物，但如果预期血糖水平或胰岛素水平在不久的将来会升高(例如由于进餐)或如果血糖水平或血液胰岛素水平的任何升高对患者的健康和/或状态会是有害的，则也可提前给药所述药物组合物。在后一情况(有害作用)下，可给药所述药物组合物以事先做好准备并预防血糖水平的峰值和/或胰岛素水平的峰值。
在一些情况下，对所述药物组合物进行配制以按照有规律的间隔给药至需要所述药物组合物的受试者。例如，可对所述药物组合物进行配制以用于每天给药、每隔一天给药、每周给药、每天数次给药(例如每天给药2、3、4、5或更多次)或适于受试者健康状况的任何其它给药方案。具体地，可对所述药物组合物进行配制以在摄取食物前给药。
在其它情况下，在摄入餐食和/或饮料前给药所述药物组合物，特别是在摄入餐食和/或饮料前约5分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、约25分钟、约30分钟、约40分钟、约45分钟、约60分钟、约120分钟或甚至更早给药所述药物组合物。优选地，在摄入餐食和/或饮料前约20至约30分钟给药所述药物组合物。
联合治疗
在一些情况下，可将本发明描述的药物组合物与另一种药物组合物或与另一种治疗方法联合给药。在治疗糖尿病的情况下，所述另一种药物组合物或治疗方法可例如包括给药葡萄糖吸收的抑制剂(例如α葡萄糖苷酶抑制剂)、肝脏中葡萄糖产生的抑制剂(例如双胍类)、提高胰岛素敏感度的药物(例如噻唑烷衍生物)和/或胰岛素分泌的刺激剂(例如磺酰脲类和/或tenaglinid)。优选地，所述药物组合物也与如本发明描述的糖尿病饮食或与减少或预防高血糖症的其它饮食疗法相容。如果所述组合物不包含维生素C，则这种联合给药是特别优选的。在这个实施方案中，可将药物例如与影响血糖水平但不影响或仅不充分影响血液胰岛素水平的额外药物组合物或治疗方法组合。
具体地，当已经用胰岛素以有规律的间隔对人进行治疗时，可使用本发明描述的组合物。在该联合治疗中，与在没有本发明所述组合物的情况下必须给药的胰岛素水平相比，给药本发明描述的组合物可减少可能需要给药至患者的胰岛素量。例如，这降低了糖尿病治疗的健康成本(healthcost)。因此，可对本发明描述的组合物进行配制以与胰岛素联合给药。
疾病和紊乱
可将本发明描述的组合物给药至受试者以大体上降低受试者血液中升高的葡萄糖水平和/或胰岛素水平，以及具体地用于预防和/或治疗高血糖症和高血糖症相关疾病病症例如糖尿病，例如I型和/或II型糖尿病、类固醇性糖尿病(库欣病)、妊娠糖尿病和由其它病症诱发的继发性糖尿病(例如胰腺炎、肥胖症)、巴塞多病、肢端肥大症、急性心脏病发作、肾上腺机能亢进、嗜铬细胞瘤、吸入麻醉、休克、一氧化碳中毒、中枢神经系统紊乱(例如脑膜炎、颅脑损伤和脑肿瘤)和新生儿特发性高血糖症，以及用于通过调节体内葡萄糖代谢来降低前述疾病发作或进展的危险。
本发明描述的组合物也可在治疗空腹血糖受损(IFG)和/或葡萄糖耐量降低(IGT)或其它前驱糖尿病(pre-diabetes)病症中使用。IFG和IGT都可在糖尿病之前数年发生。本发明描述的组合物因而可用于降低受这些前驱糖尿病疾病病症影响的受试者的血液中的高葡萄糖水平，以便预防真正糖尿病病症的发作。当然，如果受试者表现出使发展成高血糖症相关疾病或紊乱例如糖尿病病症的危险增加的遗传危险因素，则本发明描述的组合物也可用作预防性药物。这样的危险因素描述在本发明中，并且包括例如胰岛素的变异、胰岛素受体基因的变异和其它胰岛素代谢途径基因的变异。
受试者
可将本发明描述的组合物给药至需要所述组合物的任何种类的受试者，例如人或非人动物，无论年龄或性别如何。例如，在兽类医学中，可对猫、犬、禽、牛、马、啮齿动物等进行治疗。
在本发明描述的某些方法中，将本发明描述的组合物给药至处于发展成糖尿病的危险中的受试者。这样的受试者可通过例如评价受试者是否存在针对糖尿病的危险因素(例如遗传危险因素)来鉴别。
这样的危险因素是本领域已知的并且包括例如HLA-DR3、HLA-DR4和HLA-DR3/HLA-DR4表型。其它危险因素描述在美国专利6,902,888、7,173,119、6,326,141、6,316,209、6,291,172、6,274,549、5,908,627、5,786,221、5,407,802和5,200,318中。在人和具有糖尿病倾向的非肥胖糖尿病(NOD)小鼠二者中，已经将定位(map)至主要组织相容性复合物(majorhistocompatibility complex)的基因与对糖尿病的易患性相关联，并且已经显示所述基因在疾病过程中是非常重要的(Todd，Immunol.Today 11：122，1990)。对NOD小鼠进行的研究已经将至少12个其它易感性基因定位至特定的染色体位置(Prochazka等人，Science 237：286，1987；Todd等人，Nature351：542，1991；Degouyon等人，Proc.Nat.Acad.Sci.USA 90：1877，1993；Morahan等人，Proc.Nat.Acad.Sci.USA 91：5998，1994；Serreze等人，J.Exp.Med.180：1553，1994；Comall等人，Nature 353：262，1991；Garchon等人，Nature 353：260，1991)。在人类中，也已经将靠近胰岛素/胰岛素样生长因子位置的标志与糖尿病相关联(Bell等人，Diabetes 33：176，1984)。对特定基因进行的全基因组(genome-wide)研究和分析已经鉴别出至少17个促进所述疾病的位置(Concannon等人，Natgenet 19：292-6，1998；Hashimoto等人，Nature371：161-4，1994；Davies等人，Nature 371：130-136，1994；Mein等人，Natgenet19：297-300，1998；Verge等人，J.Clin.Invest.102：1569-1575，1998)。针对关联的显著证据是报道了染色体1q42-43上约7cM的区域(Concannon等人，Natgenet 19：292-6，1998)，其含有血管紧张素原(angiotensinogen，AGY)基因。这些基因中的任何一个以及本领域已知的其它基因可用作标志用于鉴别处于发展成糖尿病的危险中的受试者。
本领域技术人员仅通过常规实验就会意识到或能够确定本发明所述特定物质和方法的多个等同物。这样的等同物意欲涵盖在所附权利要求书的范围内。
实施例
实施例1：补充剂和自愿受试者
补充剂如下制备：将1g维生素C、1.5g谷氨酸、500mg半胱氨酸、40mg核黄素、100mg琥珀酸、100mg富马酸和10mg烟酸以及250mgAQUAQ10P40(100mg辅酶Q10)混合在一起。除辅酶Q10外，补充剂的所有成分是从Sigma Aldrich Japan(Tokyo，Japan)购买的。将含有40体积％辅酶Q10的AQUAQ10P40(Nissin Pharma，Tokyo Japan)用作辅酶Q10。在用于比较谷氨酸和谷氨酰胺作用的实验中，将谷氨酰胺以类似的方式用在补充剂中代替谷氨酸。自愿受试者在开始口服葡萄糖耐量试验前20分钟用100ml水服用补充剂。
四名自愿受试者参予所述实验，其中年龄为26-48岁(平均38岁)，体重为45-75kg(平均62kg)，两名女性和两名男性。所有自愿受试者在实验前通过血液试验确定既不患有糖尿病也不患有肝功能障碍(liver dysfunction)。
使用75g D-葡萄糖的水溶液进行标准口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。对自愿受试者进行实验，所述自愿受试者处于空腹状态至少多于7小时因此是饥饿的。自愿受试者历时2分钟摄入D-葡萄糖的水溶液。在下述时间点从自愿受试者采集血液：0即在开始实验前，在饮用D-葡萄糖溶液后30、60、90和120分钟。采样后立即对血液进行离心，通过BML(Shibuya，Tokyo，Japan)对血糖、胰岛素(免疫反应性胰岛素(immunoreactive insulin)：IRI)、肝脏功能、肾脏功能和脂肪相关检查因子(fat related examination factor)进行分析。通过t2检验对结果进行统计学分析，并且将p＜0.5定义为显著性水平。每个实验在不同天进行。
在不同自愿受试者之间就肝脏和肾脏功能而言没有任何显著差别，并且就对血清进行的脂肪相关检查而言也没有任何显著差别。在这些OGTT实验中补充剂对血糖水平和胰岛素水平的影响分别显示在图1和2中(IRI：免疫反应性胰岛素)。
如图1所示，当摄入补充剂时，血糖水平在餐后仅适度升高，并且与没有摄入补充剂的对照自愿受试者相比较早地返回到正常水平。因此，所述补充剂保护人体免于遭受过高的血糖水平并且减少葡萄糖在血液中的停留时间。此外，这些益处是在较低血液胰岛素水平(图2)的情况下实现的，这说明分泌较少的胰岛素足以在餐后从血液清除葡萄糖。因而，就胰岛素产生和/或分泌而言胰脏功能降低的患者可从所描述的组合物获益。
实施例2：口服葡萄糖耐量试验(OGTT)和点心面包试验(snack bread test)
对于点心面包试验，针对每名自愿受试者使用两个面包，一个面包带有红豆酱(adzuki paste)，一个面包带有甜奶油(sweet cream)。两个面包的总营养情况(total nutrition fact)如下：卡路里：780Kcal，蛋白质：20g，脂肪：18g，碳水化合物：130g。每名自愿受试者在10分钟内吃掉两个点心面包，并且在与实施例1所述相同的时间点对血液进行采样。通过t2检验对结果进行统计学分析，并且将p＜0.5定义为显著性水平。在点心面包实验中补充剂对血糖水平和胰岛素水平的影响分别显示在图3和4中(IRI：免疫反应性胰岛素)。与实施例1中的OGTT结果一致的是，当摄入较复杂食物时，所述补充剂为自愿受试者提供了相同的有利效果，即降低血糖峰值，较早地从血液清除血糖，和对于葡萄糖清除需要较少的胰岛素。
基于实施例1和2的结果，当使用所述补充剂时高血糖水平非常较快地从血液清除，这一事实使本发明描述的组合物可理想地用于治疗与高血糖症有关的病症。
实施例3：对含有L-谷氨酸或L-谷氨酰胺的补充剂进行比较
为了检查如果将L-谷氨酸或L-谷氨酰胺用在补充剂中是否对OGTT葡萄糖降解产生任何不同的作用，在一些试验中使用L-谷氨酰胺代替补充剂中的L-谷氨酸。在这些谷氨酰胺混合物实验中也监测血糖和IRI。通过t2检验对结果进行统计学分析，并且将p＜0.5定义为显著性水平。
对含有L-谷氨酸混合物或L-谷氨酰胺混合物的补充剂对血糖和胰岛素水平的作用进行的比较分别显示在图5和6中(IRI：免疫反应性胰岛素；谷氨酰胺混合物：具有谷氨酰胺但不具有谷氨酸的补充剂；谷氨酸混合物：具有谷氨酸但不具有谷氨酰胺的补充剂；对照：在没有先前给药补充剂的情况下进行的OGTT)。尽管包含谷氨酰胺代替谷氨酸的补充剂似乎对绝对血糖水平不是有效的，但其在血液中胰岛素较少的情况下提供了较快的血糖水平降低。
实施例4：补充剂对饥饿状态下血糖的影响
为了评价补充剂是否会导致过低的血糖水平(低血糖症(hypoglycemia))，饥饿状态下的自愿受试者服用补充剂，但没有吃或喝额外的任何东西。在与OGTT血液采样相同的时间点监测血糖和IRI。
在整个实验过程中血糖水平是稳定的，并且没有检测到有关血糖过低的任何副作用。血液胰岛素水平也是低且稳定的(数据没有显示)。这意味着补充剂本身不会导致过低的血糖水平，并且补充剂的血糖控制作用仅限于过高水平的血糖。补充剂对饥饿状态下自愿受试者血糖水平的作用显示在图7中。显而易见的是，血糖水平没有受到影响，当自愿受试者饥饿时，补充剂没有产生任何低血糖症，即血糖水平归于正常。
实施例5：用食蟹猴进行的口服葡萄糖耐量试验(OGTT)
将食蟹猴分成2组进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)，给药或不给药实施例1描述的补充剂。每组使用3只动物。将100mg补充剂/kg体重溶解在10ml水中，并经由口腔-胃插管历时10分钟给药，然后也经由胃插管加载(load)葡萄糖溶液(100mg/kg体重)。在加载葡萄糖溶液后0、30、60、90、120、150和180分钟收集血液样品，并且确定葡萄糖水平及胰岛素水平。
如图8所示，在已经接受补充剂的动物中，自30分钟时间点起血糖水平开始快速降低，并且与没有接受补充剂的动物(“对照”)相比，血糖水平一直保持在较低的水平。
通过t2检验对结果进行统计学分析，并且将p＜0.5定义为显著性水平。在给药葡萄糖溶液后的时间点30、60和90分钟观察到统计学显著差异(t检验)。
就血浆胰岛素水平而言，如图9所示，已经接受补充剂的猴组在加载葡萄糖溶液后的60和90分钟显示出对血液胰岛素的剧烈压制(将数据绘制为相对胰岛素水平(％))。如通过t检验所确定的那样，该差异是统计学显著的(显著性水平：p＜0.5)。
实施例6：补充剂中不同维生素C浓度的影响
为了检查维生素C在补充剂中的作用及其对OGTT结果的影响，对3名健康人自愿受试者进行实验。所述实验以OGTT的形式进行，在所给药的补充剂中含有维生素C，但维生素C具有不同的量/浓度。在第一轮实验中，自愿受试者接受实施例1描述的补充剂，但补充有额外的4.0g维生素C(总维生素C为5.0g)。在后一实验中，同样的自愿受试者接受实施例1描述的补充剂，但没有维生素C。自愿受试者在摄取D-葡萄糖溶液前20分钟服用补充剂。在摄取D-葡萄糖溶液后的0、30、60、90和120分钟监测血糖水平和IRI水平，并且结果分别描述在图10和11中(对照：在没有先前给药补充剂的情况下进行的OGTT；补充剂：在先前给药补充剂的情况下进行的OGTT；补充剂-维生素C：在先前给药不含维生素C的补充剂的情况下进行的OGTT；补充剂+维生素C 4g：在先前给药具有增加的维生素C含量(1g+4g＝5g)的补充剂的情况下进行的OGTT)。将结果与实施例1的数据进行比较。通过t2检验对结果进行统计学分析，并且将p＜0.5定义为显著性水平。
如图10和11所示，补充剂中维生素C的量从1.0g增加至5.0g没有任何明显的影响-两种补充剂都同时诱导了较高的血糖转换率(blood glucoseturnover rate)和水平降低的免疫反应性胰岛素。此外，如针对含有维生素C的补充剂所观察到的那样，不含维生素C的补充剂对葡萄糖从血液的清除没有显著的影响。然而，与在葡萄糖刺激前没有接受任何补充剂的对照自愿受试者相比，即使在没有维生素C的情况下，所述补充剂仍然降低在应答血糖增加时对血液中免疫反应性胰岛素的需要。
本领域技术人员仅通过常规实验就会意识到或能够确定本发明所述特定组合物和方法的多个等同物。认为这样的等同物在本发明的范围内，并且被所附权利要求书所涵盖。

Claims (9)

1.一种组合物，其包含：
(a)谷氨酸、谷氨酰胺或它们的盐；
(b)半胱氨酸或其盐；
(c)核黄素或其盐；
(d)琥珀酸或其盐；
(e)富马酸或其盐；
(f)烟酸或其盐；
(g)辅酶Q10或其盐；以及
任选的(h)维生素C或其盐；
其中：
(a)包含0.25g至5g的谷氨酸、谷氨酰胺、或谷氨酸和谷氨酰胺的组合；并且其中
(b)包含0.20g至5g的半胱氨酸；并且其中
(c)包含0.01g至0.1g的核黄素；并且其中
(d)包含0.01g至1g的琥珀酸；并且其中
(e)包含0.01g至1g的富马酸；并且其中
(f)包含5mg至20mg的烟酸；并且其中
(g)包含0.01g至1g的辅酶Q10；并且其中
(h)包含0.25g至5g的维生素C。
2.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物不包含葡萄糖。
3.权利要求1或2所述的组合物，其中所述组合物呈片剂形式、胶囊剂形式、散剂形式或液体形式。
4.一种食物补充剂，其包含权利要求1或2所述的组合物。
5.一种药物组合物，其包含权利要求1或2所述的组合物。
6.权利要求1或2所述的组合物，其用在人类医学和兽类医学中。
7.权利要求1或2任一项所述的组合物在制备用于治疗或预防高血糖症和高血糖症相关病症的药物中的用途。
8.权利要求7的用途，其中所述高血糖症相关病症是I型糖尿病、II型糖尿病、类固醇性糖尿病、妊娠糖尿病、继发性糖尿病、巴塞多病、肢端肥大症、急性心脏病发作、肾上腺机能亢进、嗜铬细胞瘤、吸入麻醉、休克、一氧化碳中毒、脑膜炎、颅脑损伤、脑肿瘤、特发性高血糖症、空腹血糖受损和/或葡萄糖耐量降低。
9.权利要求7或8所述的用途，其中对所述药物进行配制以与胰岛素联合给药。
CN2007800464644A 2006-12-15 2007-12-14 新颖的组合物及其用途 Active CN101610790B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US87020006P 2006-12-15 2006-12-15
EP06026072A EP1932542A1 (en) 2006-12-15 2006-12-15 Antioxidant composition and its use in diabetes
EP06026072.6 2006-12-15
US60/870,200 2006-12-15
PCT/EP2007/063970 WO2008071790A2 (en) 2006-12-15 2007-12-14 Novel compositions and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101610790A CN101610790A (zh) 2009-12-23
CN101610790B true CN101610790B (zh) 2012-12-05

Family

ID=37998386

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2007800464644A Active CN101610790B (zh) 2006-12-15 2007-12-14 新颖的组合物及其用途

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP1932542A1 (zh)
CN (1) CN101610790B (zh)
UA (1) UA94975C2 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5777821B2 (ja) * 2011-11-15 2015-09-09 ティーマ ファウンデーション 細胞傷害作用からの防御のための組成物
ES2802985T3 (es) * 2014-08-08 2021-01-22 Nestle Sa Vitamina B2 y mioinositol para el tratamiento y la prevención de la diabetes gestacional
CA2953454C (en) * 2014-08-08 2023-03-07 Nestec S.A. Composition comprising vitamin b2, vitamin d, and zinc for use in treatment or prevention of impaired glucose tolerance
EP3278793A1 (de) * 2016-08-04 2018-02-07 ppsph. GmbH Zusammensetzung zur behandlung von veisalgia

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020155163A1 (en) * 1999-12-27 2002-10-24 Samuel D. Benjamin Integrated multi-vitamin and mineral combination
WO2005077464A1 (en) * 2004-02-17 2005-08-25 Matuschka-Greinffenclau Markus Alcohol metabolism moderating composition
WO2007016949A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-15 Matuschka-Greiffenclau Markus Composition for reducing the risc of alcohol induced neuropathy

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1312377B1 (it) * 1999-03-05 2002-04-15 Uni Ci S R L Composizioni a base di acido tiottico, cisteina e/o n-acetil cisteinada utilizzarsi in preparazioni farmaceutiche, dietetiche e cosmetiche

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020155163A1 (en) * 1999-12-27 2002-10-24 Samuel D. Benjamin Integrated multi-vitamin and mineral combination
WO2005077464A1 (en) * 2004-02-17 2005-08-25 Matuschka-Greinffenclau Markus Alcohol metabolism moderating composition
WO2007016949A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-15 Matuschka-Greiffenclau Markus Composition for reducing the risc of alcohol induced neuropathy

Also Published As

Publication number Publication date
UA94975C2 (ru) 2011-06-25
CN101610790A (zh) 2009-12-23
EP1932542A1 (en) 2008-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5580050B2 (ja) 組成物およびその使用
Higgins et al. Energy beverages: content and safety
JP3907964B2 (ja) 精神疲労軽減組成物、集中力維持増強組成物及び精神的活力維持増強組成物
US7335651B2 (en) Compositions incorporating(-)-hydroxycitric acid and related methods for promoting fat oxidation
TW200812503A (en) Compositions, methods and kits for enhancing weight loss while inhibiting loss of lean body mass
US20090017167A1 (en) Mixture and beverage made therefrom for protecting cellular hydration
TWI383753B (zh) 用於增強運動能力的組合物
WO2000045651A1 (en) Oral arginine and insulin secretion
KR101734152B1 (ko) 신경계 장애의 치료를 위한 아세토아세테이트의 모노글리세리드 및 유도체
CN101610790B (zh) 新颖的组合物及其用途
US9603847B2 (en) Compositions and uses thereof
US20220256888A1 (en) Compositions and methods using at least one of oleuropein or a metabolite thereof to treat or prevent muscle fatigue from exercise and/or for resistance to muscle fatigue from exercise
EP2057905A1 (en) Composition for moderating Triglyceride and Cholesterol Levels
CN103402506A (zh) 用于治疗糖尿病的组合
TWI776450B (zh) 正丁基苯酞於促進脂肪褐變、以及預防或治療脂肪肝及相關肝病變之應用
CN115177658B (zh) 一种用于降血糖的组合物
US20220079975A1 (en) Method for mitigation of non-alcoholic fatty liver disease by use of a composition comprising small-molecule fucoidan and fucoxanthin
JP7025864B2 (ja) Ｇｌｐ－１分泌促進剤
AU2023263715A1 (en) Compositions and methods using at least one of oleuropein or a metabolite thereof to treat or prevent muscle fatigue from exercise and/or for resistance to muscle fatigue from exercise
EP4404769A1 (en) Compositions and methods lowering glycemic response to improve sleep quality and/or subsequent behavioural outcomes
Petrella et al. Method of Carbohydrate Supplementation and Maintenance of Blood Glucose During 1hr Cycling: 2255: Board# 132 June 2 3: 30 PM-5: 00 PM

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant