CN101583351A - 治疗眼病的营养补充组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及营养或食品补充组合物，该组合物增强并促进视网膜健康。

Description

治疗眼病的营养补充组合物
本发明涉及营养或食品补充组合物，该组合物通过对患有某些眼病的人的视力损失的预防、稳定、逆转和/或治疗来增强和促进视网膜健康。更具体地，本发明涉及抗氧化剂和叶黄素补充组合物，其通过减少患有早期年龄相关性黄斑变性的人群发展成后期或晚期的年龄相关性黄斑变性的危险来降低视力损失。
因此，本发明的目标是提供一种在黄斑变性和/或视力损失的预防、稳定、逆转和/或治疗中有效的营养或食品补充组合物。
本发明的另一目标是提供一种用于预防、稳定、逆转和/或治疗黄斑变性和/或视力损失的安全的营养或食品补充组合物，特别是根据本文所公开的所有具体实施例和权利要求的组合物。
本发明的另一目标是提供一种有效和安全的预防、稳定、逆转和/或治疗黄斑变性和/或视力损失的方法。
本发明的另一目标是提供一种制备用于预防、稳定、逆转和/或治疗黄斑变性和/或视力损失的安全的营养或食品补充组合物的方法。
提供下面详细的描述以使本发明所属领域的任何技术人员能够制备和使用它，并且提出了发明人所预期的实施本发明的最佳方式。
本发明优选的营养或食品补充组合物是一种用于每日摄入的必需成分的制剂，其优选例如下面表1中所列的量。
表1
每种组合物、例如胶囊形式在优选的实施方案中包含下列成分：
维生素C 500mg      抗坏血酸钙二水合物，美国药典
维生素E 400(mg)    α-醋酸生育酚，美国药典
锌40mg             氧化锌
任选的铜                    1mg氧化铜(默克索引)
ω-3脂肪酸                  总共350mg (以1∶4、1∶3、1∶2、1∶1、
                            2∶1、3∶1或4∶1的DHA∶EPA比例
ω-3酸甘油三酯(欧洲药典)    120mg
叶黄素10mg                  FloraGlo 20％天然来源
玉米黄素2mg                 来自叶黄素
组合物可以与被认为适合于预期用途的量的下述赋形剂一起配制，即：
明胶                      175bloom bovine
甘油                      99％，美国药典
大豆油小片(氢化的)，NF    氢化的
大豆油                    美国药典
二氧化钛                  美国药典
如上所述的本发明组合物的优选日剂量可以以一个或多个剂量单位，如胶囊剂、糖锭剂等形式给药。最优选地，本发明组合物的日剂量以一个剂量单位每日施用三次、每天共3个剂量单位的形式，或以一个剂量单位每日施用两次、每天共2个剂量单位的形式来提供。与每天一次摄入全部日剂量相比，每次剂量为一个或多个剂量单位、每日给药两次或三次的形式提供了必需成分吸收的改善和血液浓度的更好维持。
组合物，例如本发明组合物的优选制剂的胶囊剂，其每个胶囊可含有比上文所述每个胶囊的最小量更多或更少的量的必需成分。
更多量的必需成分是为了补偿随时间迁移可能发生的某些分解。如果必需成分是抗氧化剂如维生素C、E或叶黄素，则这方面是普遍的。更少量的必需成分是为了例如将患者/动物的食物摄入情况考虑进去。
金属盐例如锌、铜盐通常不易分解，因此其通常不比此处所列出的量更多。
典型地，本发明组合物含有的成分的所列出量的范围通常可以是比每种成分的所述量低5％到比每种成分的所述量高5％。因此，所陈述的浓度可以包括所陈述和列出的成分的+/-5重量％，除非另有指定。为了说明的目的，例如400mg维生素E可以包含范围为380-420mg的维生素E。
通过在每个胶囊中提供更多量的必需成分，可以确保即使出现成分分解，但直到胶囊的指定失效期时，通过口服给药的胶囊能提供如胶囊销售标签上所述的成分量的总量。配制本发明组合物中的另一种考虑是根据各种成分的来源和/或生产过程，各种成分的分解速率可能不同。因此，本发明组合物的具体制剂将根据各成分的来源以及产品在失效前的贮存期限的具体长度而变化。通常，营养或食品补充剂的产品贮存期大约是两到三年。胶囊制剂也可在一定程度上变化，这取决于在本领域常规的可控公差范围内的制备规范的轻微偏差。
向人类或动物给药的本发明组合物所预计的变化包括但不限于，提供定时释放的胶囊或制备成以单剂量或其他多部分剂量给药的胶囊。另外，此处预计也有除口服给药以外的备选给药途径，例如但不限于腹膜内、静脉内、皮下、舌下、经皮、肌内等给药方式。
优选的给药途径是口服途径。
本文所用的术语片剂、胶囊、糖锭剂、小药丸、栓剂、制剂可互换地使用，除非另有指明。因此，术语片剂、胶囊、糖锭剂、小药丸、栓剂、制剂特别地涉及在一个单独的剂量单位或盖仑制剂单位或制剂块中包含了所有组分，其包含在本发明组合物内。
本发明组合物中所包含的这些成分现在通过它们的预期功能来描述。而且描述了所需的数量和质量，特别是当认为其重要时。
维生素C
维生素C是公知的水溶性抗氧化剂。人类依赖于外源性维生素C来满足他们对维生素C的需求。在人类眼睛的房水中发现了抗坏血酸盐形式的维生素C。
维生素C通常保护视网膜免于光线的副作用。
美国对于抗坏血酸形式的维生素C的推荐膳食供给量(RDA)是60mg。
本发明组合物提供了优选500mg维生素C或抗坏血酸的日剂量。本文所用的维生素C等同于抗坏血酸，并且反之亦然。
抗坏血酸钙是片剂中维生素C的优选来源，但也可使用其他来源，例如游离的抗坏血酸或抗坏血酸钠。在优选的方面，本发明的药物组合物包含500mg抗坏血酸钙。通常，本发明的组合物包括约30％的过剩量以补偿分解。
在总日剂量中，维生素C通常以400-600mg，更优选450-550mg，也优选470-530mg，并且甚至更优选480-520mg的量存在。
维生素E
维生素E也是公知的抗氧化剂。维生素E能与维生素C协同作用来保护重要细胞功能免于一般氧化剂的影响。本发明的DHA(二十二碳六烯酸)补充物需要补充维生素E，其对膜脂起到保护作用。维生素E是一种相对无毒的脂溶性维生素。维生素E易于被氧化，从而在其摄入前的贮存期间显著地降低它的活性。一旦被摄入，维生素E在体内储存并且能加入维生素E的全身储库长达一年。
优选地，本发明组合物提供大约每片20mg维生素E。
本文所用的d，l-α-醋酸生育酚代表维生素E，并且是所述片剂中的维生素E的优选来源，但是也可以使用维生素E的其他来源，例如d，l-α-醋酸生育酚和/或维生素E琥珀酸酯。
1.0mg的维生素E相当于1 IU的d，l-α-醋酸生育酚。或者，1mg的d-α-醋酸生育酚相当于1.5IU的d，l-α-醋酸生育酚。
在优选的方面，本发明的药物组合物包括约400mg的d，l-α-醋酸生育酚，该量通常包括10％的过剩量来补偿降解的量。
在总日剂量中，维生素E通常以350-450mg，特别是380-420mg，以及尤其是390-410mg的量存在。
锌
锌在保持眼的视网膜健康中是重要的，并且是100种以上参与消化、代谢、生殖和伤口愈合的酶的重要组成部分。锌的RDA是约40mg。
锌作为直接参与抗氧化防护的酶的辅因子而起作用。
视网膜和脉络膜中的锌浓度在体内是最高的。
研究表明锌减缓AMD患者的视野损失。
优选地，本发明组合物提供每片约40mg锌。由于氧化锌提供了元素锌的最浓缩的形式并能被消化系统良好地耐受，因此锌在所述片剂中优选氧化锌的形式。但是，在本发明组合物中也可使用其他形式的锌，例如葡萄糖酸锌、柠檬酸锌、乙酸锌、氯化锌、乳酸锌或硫酸锌，或者与氧化锌联合使用。本文所用的锌是指锌盐，并且更优选地是指氧化锌、氯化锌或葡萄糖酸锌，最优选葡萄糖酸锌。
在优选的方面中，本发明的药物组合物包含50mg氧化锌。
对于锌，通常不需要过剩量，因为锌不易分解。
在总日剂量中，锌通常以30-42mg，更优选34-41mg，并且尤其37-40mg的量存在。
铜
铜与锌类似，是金属酶的另一种重要的辅因子，并且是超氧化物歧化酶的第二必需的辅因子。铜的总日剂量通常约1.0mg。
本发明组合物优选氧化铜形式的铜，但是，在本发明组合物中也可使用其他形式的铜，例如碱式碳酸铜或葡萄糖酸铜，或者与氧化铜联合使用。
在优选的方面中，本发明的药物组合物包含1.8mg碱式碳酸铜。
在总日剂量中，铜通常以0.4-1.0mg，更优选地0.6-1.0mg，并且特别是0.8-1.0mg的量存在。
对于铜，通常不需要过剩量，因为铜不易分解。
叶黄素
叶黄素是一种类胡萝卜素。叶黄素也是在健康眼睛的视网膜中发现的抗氧化剂。
叶黄素和玉米黄素是黄叶素类，属于类胡萝卜素类。
叶黄素和玉米黄素是视网膜中发现的色素；其主要在黄斑区中，在此处它们起到过滤蓝光的作用并且可能有抗氧化作用。这些色素在体内无法合成，因此黄斑色素成分需要外部(食物)补充。
叶黄素是玉米黄素的前体。
流行病学研究表明叶黄素的消耗可能与眼病如AMD负相关。人类研究表明叶黄素的补充可导致增多的黄斑色素。
根据我们的研究，发现补充10mg/天降低了AMD的发生率。因此，本发明组合物优选地提供优选10mg的纯叶黄素/片。
优选使用纯Flora Glo(供应商Roche公司)形式的叶黄素。该来源提供了结晶的叶黄素和玉米黄素，其来自金盏花(万寿菊属)提取的金盏花油树脂。根据它们的标签，叶黄素、玉米黄素和其他类胡萝卜素占被称作“FloraGLO结晶叶黄素”的原料重量的80％。当在本发明组合物中提供时，它可以考虑。
在优选的方面，本发明的药物组合物包含55mg叶黄素(20％，在红花油中)，该量包括10％的过剩量用于补偿降解。
还优选所提供的组合物包含每天约1-20mg，更优选3-17mg，并且甚至更优选7-14mg叶黄素。
玉米黄素
玉米黄素与叶黄素类似，是一种类胡萝卜素。玉米黄素也是在健康眼睛的视网膜中发现的抗氧化剂。优选地，总日剂量可以是约100到2000微克(0.1-2mg)，这取决于玉米黄素是用于补充还是替换和/或叶黄素。
在优选的方面，本发明的药物组合物包含800微克玉米黄素，作为叶黄素补充物的部分。
ω-3脂肪酸
来自ω-3类的脂肪酸主要是二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。这些脂肪酸修饰例如与膜通透性有关的成分。它们还可改变膜蛋白受体的分布。
因此，DHA对于AMD的保护作用可以来自不同的机制，例如在成对的色素上皮-光感受器水平上改善视紫红质(视网膜色素)再生，和/或可在建立能改善视紫红质活性的脂质背景中起作用。
优选的ω-3脂肪酸的例子是二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)。
在优选的方面，ω-3脂肪酸的日剂量是约160mg/天。
补充EPA/DHA二者可能是有益的，因为视网膜包含DHA，并且EPA被描述为DHA的生理前体。
ω-3脂肪酸的优选来源是鱼油。鱼油的来源可能对DHA和EPA的含量产生影响。
优选地，本发明组合物提供约160mg的ω-3脂肪酸/片，更优选240mg的鱼油，其含有约占70％含量的DHA和不同量的EPA，这取决于用作所述ω-3脂肪酸来源的鱼油的来源。
优选的本发明组合物提供每天约100-300mg，更优选地150-250mg的ω-3脂肪酸。
在优选的方面，本发明的药物组合物包含160mg的ω-3脂肪酸(240mg的浓缩鱼油)。
本发明的优点：
自由基造成局部分子不稳定，导致细胞损伤。自由基的形成是由于新陈代谢、阳光(蓝光谱)、其他自由基、缺乏抗氧化剂以及其他因素造成的。该过程可导致由年龄相关性黄斑变性(AMD)和/或糖尿病视网膜病(DR)造成的视力衰退。
用某些营养素来补充抗氧化剂可以通过中和电子不平衡来对抗自由基链式反应的损伤。对视网膜补充抗氧化能力可以有效地降低氧化剂压力和减缓或降低视网膜退化。
存在有力的科学证据，表明本发明的成分为AMD患者提供了帮助，即，降低了发展成晚期AMD的风险和降低视力损失的危险。
另外，本发明的制剂不仅可治疗也可预防视网膜变性。
本发明另一优点是使用ω-3-脂肪酸与特定的更稳定的维生素分子以及特定的更稳定的含锌和铜的分子的组合。
具体而言，抗氧化的维生素(维生素C和E)和矿物质(Zn和/或Cu)可以阻断自由基对眼的损伤。此外，叶黄素和/或玉米黄素被认为可重建黄斑的眼色素密度，从而提供对视网膜抵御射线损伤的保护。含有大量二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)的ω-3脂肪酸预期可触发/维持感光细胞中的DHA水平，保护眼睛将光刺激翻译为输入大脑的神经信号的能力(视网膜处理图像的能力)。它们也可保护感光细胞免于细胞死亡。EPA预期可抑制COX1和COX2活性，其可控制/降低眼中的炎症事件。
本发明的组合物通常具有高度改善的稳定性，其改善的稳定性保证了更好的治疗过程，因为稳定的制剂提供了可重现的治疗。
上述的稳定性通过以下措施来改善：
含金属离子的化合物通常选择那些不是水溶性的，因为水溶性金属化合物常造成其他活性成分、特别是维生素的分解。
对于维生素而言，也使用更稳定的化合物，即，使用α-醋酸生育酚代替α-生育酚和使用抗坏血酸钙代替抗坏血酸来制备组合物。该独特的组合产生了本发明组合物的协同的稳定性改善。
制造/制备
本发明的组合物、胶囊、制剂或片剂以本身已知的方式制备，例如通过常规的混合、制粒、包衣、溶解或冻干的方法制备。
组合物可被灭菌，例如通过适当的分批次、按成分进行灭菌，和/或可以包含赋形剂，例如稳定剂、着色剂、固化剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂，并且用本身已知的方式制备，例如通过常规的溶解和冻干的方法制备。所述溶液或混悬液可以包含增粘剂，通常是羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明胶；以及增溶剂，例如吐温80[聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯；商标为ICIAmericas，Inc，USA]。
合适的载体特别是填充剂，例如糖类，如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇，纤维素制剂，和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙；以及粘合剂，例如淀粉，如玉米、小麦、大米或土豆淀粉，甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；和/或如果需要的话，还有崩解剂，例如上述的淀粉以及羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸或其盐，例如海藻酸钠。其他赋形剂特别地是流动性调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石粉、硬脂酸或其盐如硬脂酸镁或钙、和/或聚乙二醇或其衍生物。
口服给药的组合物也包括由明胶构成的硬或软胶囊、由明胶和诸如甘油或山梨醇的增塑剂构成的封口胶囊。硬胶囊可以包含颗粒形式的活性成分，例如其与填充剂如玉米淀粉、粘合剂和/或助流剂如滑石粉或硬脂酸镁、以及任选的稳定剂混合。在软胶囊中，活性成分优选地溶解或混悬在适当的液体赋形剂中，例如脂肪油、石蜡油或液态聚乙二醇、或者乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯，其中也可加入稳定剂和洗涤剂，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类。

Claims (15)

1.一种组合物，以日剂量计含有：
约400-600mg的维生素C，
约350-450mg的维生素E，
约7-14mg的叶黄素；
约30-42mg的锌；
约120-200mg的ω-3脂肪酸，
以及任选的约0.4-1.0mg的铜。
2.权利要求1的组合物，其中所述铜不存在。
3.权利要求1的组合物，其中所述铜是存在的。
4.权利要求1的组合物，其包含优选地约100至1000微克(0.1-1mg)的量的玉米黄素。
5.权利要求1的组合物，其中所述ω-3脂肪酸包括二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)。
6.权利要求1的组合物，其中所述ω-3脂肪酸来自含有70重量％的DHA的鱼油。
7.权利要求1的组合物，其中所述维生素C包含或基本上由抗坏血酸钙组成，所述维生素E包含或基本上由d，l-α-醋酸生育酚组成，所述锌包含或基本上由氧化锌组成，以及所述的任选的铜，如果其存在的话，包含或基本上由碱式碳酸酮组成。
8.权利要求1的组合物，其是片剂、胶囊剂或小药丸，并且包含：
维生素C500mg          抗坏血酸钙二水合物，美国药典
维生素E400(mg)        α-醋酸生育酚，美国药典
锌40mg                氧化锌
任选的铜              1mg氧化铜(默克索引)
ω-3脂肪酸            总共350mg，其中所述ω-3脂肪酸
                      具有：1∶4、1∶3、1∶2、1∶1、2∶1、3∶1
                           或4∶1的DHA∶EPA比例
ω-3酸甘油三酯 欧洲药典    120mg
叶黄素10mg                 FloraGlo 20％，天然来源(含有一些
                           玉米黄素)
玉米黄素2mg                合成来源
任选地包含用于制壳的赋形剂，即：
明胶                       175bloom bovine
甘油                       99％，美国药典
大豆油小片(氢化的)，NF     氢化的
大豆油                     美国药典，和
二氧化钛                   美国药典。
9.根据上述权利要求中任意一项的组合物在制备治疗和/或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)和/或糖尿病视网膜病(DR)的药物中的用途。
10.权利要求9的用途，其中所述治疗和/或预防是降低发展成晚期AMD的危险和降低视力损失的危险。
11.在需要其的个体中治疗和/或预防AMD和/或DR的方法，该方法包括施用有效量的根据上述权利要求中任意一项的组合物。
12.制备稳定的权利要求1的组合物的方法，该方法包括：将包含或基本上由抗坏血酸钙组成的维生素C、包含或基本上由d，l-α-醋酸生育酚组成的维生素E、包含或基本上由氧化锌组成的锌、包含或基本上由碱式碳酸酮组成的铜、以及包含或基本上由含70％的DHA的鱼油组成的ω-3脂肪酸以常规方式混合。
13.一种组合物，其总体上包含所指示的量并且以一、二、三或更多个剂量单位来提供所述的总量(按总量的重量％)：
500mg    抗坏血酸钙二水合物，美国药典
400mg    α-醋酸生育酚，美国药典
40mg     氧化锌
1mg      氧化铜(默克索引)
350mgω-3脂肪酸          (DHA∶EPA比例4∶1)
120mgω-3酸甘油三酯      欧洲药典
10mg叶黄素               FloraGlo 20％天然来源，和
2mg玉米黄素              合成的。
14.根据上述权利要求中任意一项的组合物、方法或用途，其中组合物是片剂、胶囊、糖锭剂、小药丸或栓剂的形式。
15.基本上如上文所定义和/或描述的组合物、制备方法、改善稳定性的方法、治疗方法或用途。
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