CN101579505A - 一种再造制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种中药制剂，特别是一种采用超微粉碎技术制得的再造制剂及其制备方法。本发明制剂处方源自现有的“再造丸”，采用现代超微粉碎技术将原料药粉碎后，再按常规工艺制成所需剂型。所得到的产品与现有技术比较，最大程度地保留了有效成分，保持了复方粉碎匀化作用，充分体现了中医特色，同时最大程度地保留了有效成分，提高了药材利用率，节约了药材资源，降低了生产成本。本发明同时还公开了该再造制剂的制备工艺。

Description

一种再造制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种中药制剂，特别是一种以中药“再造丸”处方为原料药并采用超微粉碎技术制得的再造制剂及其制备方法，属于中药领域。

背景技术

再造丸现收载于《中国药典》2005年版432页，功能祛风化痰，活血通络，用于风痰阻络所致的中风，症见半身不遂、口舌歪斜、手足麻木、疼痛拘挛、言语蹇涩。其疗效显著，深受广大患者的欢迎，但是在实际应用中发现，其仍然存在一定缺陷：处方中药材粉碎细粉粒度过大，未能充分发挥药材中各成分的作用。

粒度较粗的药粉生物利用度较低，原药材不能被充分利用，而由于其市场需求量大，从而造成中药材资源严重浪费。可见，研究一种合理、高效且经济可行的制备工艺对再造类制剂具有非常重要的意义，从而进一步满足和保障国民的用药需求。

超微粉碎技术是使物料微细及超细化的机械加工方法，是提供超微粉体的重要手段之一。超微粉碎是近20年来发展起来的一项高新技术，指利用机械或流体力学的途径将物料粉碎至粒径小于10μm以下的过程。超微细粉末是超微粉碎的最终产品，具有一般颗粒所不具有的一些特殊理化性质，如良好的溶解性、分散性、吸附性等；对于中药材而言，细胞破壁率大大提高，高达90％，各类有效成分呈释放状态，溶出度和生物利用度成倍增加。从20世纪90年代开始，超微粉碎技术逐渐被应用到中医药中来，赋予了传统中药更多的现代高科含量，中药超微粉碎技术作为一项新的技术正在不断发展。

在将中药传统技术与超微粉碎技术结合的过程中，为已有的中成药，尤其是经典方药提供适宜的超微粉碎方法，成为提高药材利用率、提升中成药研发水平的重要内容。本发明正是针对“再造丸”这一经典处方，通过无数次的分析、实践，以获取一套切实可行的超微粉碎工艺，以期将其应用到中药制药行业，实现产业化、规模化。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种新的再造制剂，该制剂是通过超微粉碎技术实现的。

本发明的另一个目的是提供该再造制剂的制备方法。

本发明目的是采用如下两种方式实现的：

方式一：普通超微粉碎

发明人提供了一种采用超微粉碎技术制得的再造制剂，再造制剂的处方及处方比例符合中国药典2005年版一部再造丸项下的各药味配比，即：

蕲蛇肉20重量份  全蝎15重量份    地龙5重量份    僵蚕10重量份

穿山甲10重量份  豹骨10重量份    麝香5重量份    水牛角浓缩粉15重量份

牛黄2.5重量份   龟甲10重量份    朱砂10重量份   天麻20重量份

防风20重量份    羌活20重量份    白芷20重量份   川芎20重量份

葛根15重量份    麻黄20重量份    肉桂20重量份   细辛10重量份

附子10重量份    油松节10重量份  桑寄生20重量份 骨碎补10重量份

威灵仙15重量份  粉萆薢20重量份  当归10重量份   赤芍10重量份

片姜黄2.5重量份 血竭7.5重量份   三七5重量份    乳香10重量份

没药10重量份    人参20重量份    黄芪20重量份   白术18重量份

茯苓10重量份    甘草20重量份    天竺黄10重量份 制何首乌20重量份

熟地黄20重量份  玄参20重量份    黄连20重量份   大黄20重量份

化橘红40重量份  青皮10重量份    沉香10重量份   檀香5重量份

广藿香20重量份  母丁香10重量份  冰片2.5重量份  乌药10重量份

豆蔻10重量份    草豆蔻20重量份  香附10重量份   两头尖20重量份

建曲40重量份    红曲5重量份

上述处方原料药中的朱砂为毒性矿物药，朱砂主要含有硫化汞，应避免其与振动式超微粉碎机直接接触，以免增大其毒性，故本发明仍采用水飞法制成极细粉；而且为彻底杜绝患者使用时可能发生的毒副作用，本发明制剂的处方组成中还可以是减去朱砂。

为弥补现有的再造制剂的不足，进一步提高再造制剂的疗效，本发明将超微粉碎技术引入制备工艺中。中药超微粉碎技术又称中药细胞级微粉碎技术或中药细胞破壁技术，它大多是指对中药细胞级微粉碎和细胞级微粉中药制备，是以打破中药材细胞为目的的粉碎作业。中药超微粉碎技术具有诸多优点：a提高有效成分的提取率，从而提高药物生物利用度，服用剂量减少，节约中药材资源，符合“可持续发展”战略；b提高复方粉碎匀化作用，体现中医特色；c保留生物活性成分，提高药物疗效；d减小口服颗粒感；e避免外界污染，杀虫、抑菌等附加作用。

中药超微粉碎的设备种类繁多，目前较常应用的主要有三大类：振动式超微粉碎机、气流式超微粉碎机、机械式超微粉碎机。气流式设备虽无伴生热量，粉碎温度低，但是能量利用率低，能耗大，生产成本高，而且不适用于加辅料的超微粉碎技术；机械式设备操作简捷方便，进料适用粒径范围大，但是设备易升温，机械零部件磨损严重，磨损微粒直接污染物料，重金属大大超标，而且所得微粉的粒度偏大；而振动式设备采用全合金材料作研磨介质，同时特殊的原理最大程度地避免了零部件的磨损，粉碎效率高，所得粉体粒度(D₅₀)可达10μm以下，同时与低温技术结合，同样适用于低熔点和热敏性药材，应用范围广，为目前最理想的超微粉碎设备。故本发明采用振动式超微粉碎机制备再造超微粉，既有粉碎效率高，微粉粒度小，能耗小的优点，又可以应用新型的超微粉碎方法——加辅料超微粉碎的方法，更好的发挥制剂的疗效。

本发明提供了采用方式一制备再造超微粉碎制剂的制备工艺，具体为：取朱砂水飞成极细粉，其余处方药材粉碎成粗粉，置振动式超微粉碎机中超微粉碎10～80分钟，制得超细药物组合物，与朱砂极细粉混合均匀，按照药剂学常规制剂技术制得丸剂、片剂、胶囊剂。

为保证本制剂疗效，制剂所采用的超细药物组合物必须达到规定的粒度：D₅₀不大于10μm，D₉₀不大于50μm，从而保证90％以上的破壁率，使得药材细胞内的各类有效成分较好地暴露出来呈释放状态，最大程度地提高药物生物利用度。

本发明制剂可以是丸剂、胶囊剂或片剂。

本发明的最优配方组成在后面具体实施例中体现。

方式二：加辅料超微粉碎

发明人还提供了再造加辅料超微粉碎制剂的处方，其组成如下：

处方药材100份        润湿剂    0～10份    分散剂0～20份

生物粘附剂0～10份    高效崩解剂0～10份

本发明所使用的辅料是经过筛选并最终确定的组合，具有独特性和不可替代性，其中润湿剂为卵磷脂、泊洛沙姆、聚乙二醇中的任一种或二种以上的组合物；生物粘附剂为壳聚糖、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮中的任一种或二种以上的组合物；分散剂为微粉硅胶、环糊精、淀粉、糊精中的任一种或二种以上的组合物；高效崩解剂为低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、超级羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素纳、微晶纤维素中的任一种或二种以上的组合物。

生物粘附剂壳聚糖、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮为高分子材料，具有生物黏附性能，可延长药物在胃肠道的滞留时间，显著提高药物的生物利用度。卡波姆在偏碱性条件下自身带负电荷，肠道可提供偏碱性的环境，卡波姆可在肠道中形成亲水性的高黏度凝胶，吸附于肠道黏膜上，增强药物在肠道的滞留时间，促进药物润湿，增强有效成分的吸收利用；壳聚糖是常用的天然可生物降解的黏附材料和缓释材料，并具促进药物粘膜吸收的作用，是自然界惟一存在的聚阳离子多糖，壳聚糖是N-乙酰-D-葡萄糖胺与D-葡萄糖胺通过β(1-4)糖苷键连接而成的线性长链高聚物分子，含有大量可以与其他分子形成氢键的-OH和-NH₂基团，-NH₂质子化形成-NH₃ ⁺使分子带正电，上述分子特性使壳聚糖成为优良的生物黏附材料，在胃液的酸性pH条件下，壳聚糖形成亲水性的高黏度凝胶，易吸附于胃肠道黏膜上，延长药物的滞留时间，促进药物润湿，增强药物有效成分的吸收利用；而且壳聚糖还可以打开上皮细胞的紧密连接，进一步促进药物吸收。

润湿剂卵磷脂、泊洛沙姆、聚乙二醇具有一定的表面活性作用，可以充分润湿超微细粉表面，大大降低微粉的表面张力，防止微粉聚结成团，同时超微细粉润湿性的提高，增强了其与胃肠壁的耦合能力，充分接触，释放有效成分，提高生物利用度。

分散剂微粉硅胶、环糊精、淀粉、糊精等为超微细粉的高度分散提提供了表面积极大的载体，同时可以中和部分微粒所带电荷，消除微粒表面气膜，使得超微细粉的表面能大大降低，不再出现药物聚结成团现象，流动性增强，完全可以进行片剂、胶囊剂等制剂的制备，更重要的是增强了药物的稳定性。

高效崩解剂低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、超级羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素纳、微晶纤维素等的加入，利于胶囊剂、片剂、丸剂等制剂迅速释放药物，较短时间内达到起效浓度，迅速起效。

本发明还提供了采用方式二制备再造超微粉碎制剂的制备工艺，具体为：取朱砂水飞成极细粉，其余处方药材粉碎成粗粉，加入制剂辅料，置振动式超微粉碎机中超微粉碎10～80分钟，制得超细药物组合物，与朱砂极细粉混合均匀，按照药剂学常规制剂技术制得丸剂、片剂、胶囊剂。

为保证本制剂疗效，制剂所采用的超细药物组合物必须达到规定的粒度：D₅₀不大于10μm，D₉₀不大于50μm，从而保证90％以上的破壁率，使得药材细胞内的各类有效成分较好地暴露出来呈释放状态，最大程度地提高药物生物利用度。

本发明制剂可以是丸剂、胶囊剂或片剂。

本发明的最优配方组成在后面具体实施例中体现。

有益效果

本发明的技术方案，从实用的角度考虑，采用创新工艺制得了再造超微粉碎制剂，具体优势如下：

1、提高药物生物利用度：采用本专利发明制备方法制得的再造制剂与普通的再造制剂相比，成倍提高了药物的生物利用度。中药粗粉经超微粉碎后，细胞破壁率达90％，细胞内的各类有效成分较好地暴露出来呈释放状态，有效成分溶出度和生物利用度大大提高，能在较短时间内达到起效浓度，迅速发挥疗效。

2、制备工艺效率高，能耗小：相比较于气流式超微粉碎机能耗大，能量利用率低，生产成本高的不足，本发明的制备工艺进行了改进，采用能耗小、效率高的振动式微粉机进行超微粉碎，颗粒D₅₀可达到10μm以下，而且本发明制备工艺中还可加入必要的润湿剂等辅料，微粉团聚、吸附现象得到彻底解决，进一步增强药效，这是任何超微粉碎方式所无法达到的。

3、一定程度上促进了超微粉碎技术在医药行业的应用推广：本发明再造超微粉碎制剂独特的制备工艺为类似的工艺改革提供了一条可行之路，随着超微粉碎技术的不断改进，定能得到众多药学研究者的认可，中药超微粉碎技术的规模化、产业化指日可待。

4、对本发明与普通再造制剂进行全面的比较，结果如下：

表1  普通工艺与本发明创新工艺效果比较表

注：上述比较均以相同剂型(丸剂)进行比较。

可见，本发明取得了突出的技术效果，达到了发明目的。

具体实施方式

下面列举实施例，进一步说明本发明，各实施例仅用于说明本发明，并不限制本发明：

实施例1

蕲蛇肉20g    全蝎15g      地龙5g           僵蚕10g      穿山甲10g

豹骨10g      麝香5g       水牛角浓缩粉15g  牛黄2.5g     龟甲10g

朱砂10g      天麻20g      防风20g          羌活20g      白芷20g

川芎20g      葛根15g      麻黄20g          肉桂20g      细辛10g

附子10g      油松节10g    桑寄生20g        骨碎补10g    威灵仙15g

粉萆薢20g    当归10g      赤芍10g          片姜黄2.5g   血竭7.5g

三七5g       乳香10g      没药10g          人参20g      黄芪20g

白术18g      茯苓10g      甘草20g          天竺黄10g    制何首乌20g

熟地黄20g    玄参20g      黄连20g          大黄20g      化橘红40g

青皮10g      沉香10g      檀香5g           广藿香20g    母丁香10g

冰片2.5g     乌药10g      豆蔻10g          草豆蔻20g    香附10g

两头尖20g    建曲40g      红曲5g

以上五十八味，朱砂水飞成极细粉，其余药材除麝香、水牛角浓缩粉、牛黄、冰片外，粉碎成粗粉，与麝香、水牛角浓缩粉、牛黄、冰片混合，置振动式超微粉碎机粉碎30分钟，制得超细药物组合物，与朱砂极细粉混合均匀，加入1.1倍的炼蜜，制得小蜜丸或大蜜丸。

实施例2

蕲蛇肉20g  全蝎15g    地龙5g           僵蚕10g     穿山甲10g

豹骨10g    麝香5g     水牛角浓缩粉15g  牛黄2.5g    龟甲10g

朱砂10g    天麻20g    防风20g          羌活20g     白芷20g

川芎20g    葛根15g    麻黄20g          肉桂20g     细辛10g

附子10g    油松节10g  桑寄生20g        骨碎补10g   威灵仙15g

粉萆薢20g  当归10g    赤芍10g          片姜黄2.5g  血竭7.5g

三七5g     乳香10g    没药10g          人参20g     黄芪20g

白术18g    茯苓10g    甘草20g          天竺黄10g   制何首乌20g

熟地黄20g  玄参20g    黄连20g          大黄20g     化橘红40g

青皮10g    沉香10g    檀香5g           广藿香20g   母丁香10g

冰片2.5g   乌药10g    豆蔻10g          草豆蔻20g   香附10g

两头尖20g  建曲40g    红曲5g

以上五十八味，朱砂水飞成极细粉，其余药材除麝香、水牛角浓缩粉、牛黄、冰片外，粉碎成粗粉，与麝香、水牛角浓缩粉、牛黄、冰片混合，置振动式超微粉碎机粉碎80分钟，制得超细药物组合物，与朱砂极细粉混合均匀，加入0.5倍的炼蜜和适量水，制得水蜜丸。

实施例3

蕲蛇肉20g  全蝎15g    地龙5g           僵蚕10g      穿山甲10g

豹骨10g    麝香5g     水牛角浓缩粉15g  牛黄2.5g     龟甲10g

朱砂10g    天麻20g    防风20g          羌活20g      白芷20g

川芎20g    葛根15g    麻黄20g          肉桂20g      细辛10g

附子10g    油松节10g  桑寄生20g        骨碎补10g    威灵仙15g

粉萆薢20g  当归10g    赤芍10g          片姜黄2.5g   血竭7.5g

三七5g     乳香10g    没药10g          人参20g      黄芪20g

白术18g    茯苓10g    甘草20g          天竺黄10g    制何首乌20g

熟地黄20g  玄参20g    黄连20g          大黄20g      化橘红40g

青皮10g    沉香10g    檀香5g           广藿香20g    母丁香10g

冰片2.5g   乌药10g    豆蔻10g          草豆蔻20g    香附10g

两头尖20g  建曲40g  红曲5g

以上五十八味，朱砂水飞成极细粉，其余药材除麝香、水牛角浓缩粉、牛黄、冰片外，粉碎成粗粉，与麝香、水牛角浓缩粉、牛黄、冰片混合，加入壳聚糖20g、卵磷脂40g、微粉硅胶100g和低取代羟丙基纤维素60g，于振动式超微粉碎机粉碎40分钟，制得超细药物组合物，与朱砂极细粉混合均匀，加入1.2倍的炼蜜，制得小蜜丸或大蜜丸。

实施例4

蕲蛇肉20g  全蝎15g    地龙5g           僵蚕10g      穿山甲10g

豹骨10g    麝香5g     水牛角浓缩粉15g  牛黄2.5g     龟甲10g

朱砂10g    天麻20g    防风20g          羌活20g      白芷20g

川芎20g    葛根15g    麻黄20g          肉桂20g      细辛10g

附子10g    油松节10g  桑寄生20g        骨碎补10g    威灵仙15g

粉萆薢20g  当归10g    赤芍10g          片姜黄2.5g   血竭7.5g

三七5g     乳香10g    没药10g          人参20g      黄芪20g

白术18g    茯苓10g    甘草20g          天竺黄10g    制何首乌20g

熟地黄20g  玄参20g    黄连20g          大黄20g      化橘红40g

青皮10g    沉香10g    檀香5g           广藿香20g    母丁香10g

冰片2.5g   乌药10g    豆蔻10g          草豆蔻20g    香附10g

两头尖20g  建曲40g    红曲5g

以上五十八味，朱砂水飞成极细粉，其余药材除麝香、水牛角浓缩粉、牛黄、冰片外，粉碎成粗粉，与麝香、水牛角浓缩粉、牛黄、冰片混合，加入卡波姆40g、卵磷脂40g、微粉硅胶80g和羧甲基淀粉钠80g，于振动式超微粉碎机粉碎10分钟，制得超细药物组合物，与朱砂极细粉混合均匀，加入1.4倍的炼蜜，制得小蜜丸或大蜜丸。

实施例5

蕲蛇肉20g  全蝎15g    地龙5g           僵蚕10g     穿山甲10g

豹骨10g    麝香5g     水牛角浓缩粉15g  牛黄2.5g    龟甲10g

朱砂10g    天麻20g    防风20g          羌活20g     白芷20g

川芎20g    葛根15g    麻黄20g          肉桂20g     细辛10g

附子10g    油松节10g  桑寄生20g        骨碎补10g   威灵仙15g

粉萆薢20g  当归10g    赤芍10g          片姜黄2.5g  血竭7.5g

三七5g     乳香10g    没药10g          人参20g     黄芪20g

白术18g    茯苓10g    甘草20g          天竺黄10g   制何首乌20g

熟地黄20g  玄参20g  黄连20g    大黄20g    化橘红40g

青皮10g    沉香10g  檀香5g     广藿香20g  母丁香10g

冰片2.5g   乌药10g  豆蔻10g    草豆蔻20g  香附10g

两头尖20g  建曲40g  红曲5g

以上五十八味，朱砂水飞成极细粉，其余药材除麝香、水牛角浓缩粉、牛黄、冰片外，粉碎成粗粉，与麝香、水牛角浓缩粉、牛黄、冰片混合，加入泊洛沙姆40g、淀粉40g，于振动式超微粉碎机粉碎30分钟，制得超细药物组合物，与朱砂极细粉混合均匀，制成颗粒，干燥，整粒，充填胶囊。

实施例6

蕲蛇肉20g  全蝎15g    地龙5g           僵蚕10g     穿山甲10g

豹骨10g    麝香5g     水牛角浓缩粉15g  牛黄2.5g    龟甲10g

朱砂10g    天麻20g    防风20g          羌活20g     白芷20g

川芎20g    葛根15g    麻黄20g          肉桂20g     细辛10g

附子10g    油松节10g  桑寄生20g        骨碎补10g   威灵仙15g

粉萆薢20g  当归10g    赤芍10g          片姜黄2.5g  血竭7.5g

三七5g     乳香10g    没药10g          人参20g     黄芪20g

白术18g    茯苓10g    甘草20g          天竺黄10g   制何首乌20g

熟地黄20g  玄参20g    黄连20g          大黄20g     化橘红40g

青皮10g    沉香10g    檀香5g           广藿香20g   母丁香10g

冰片2.5g   乌药10g    豆蔻10g          草豆蔻20g   香附10g

两头尖20g  建曲40g    红曲5g

以上五十八味，朱砂水飞成极细粉，其余药材除麝香、水牛角浓缩粉、牛黄、冰片外，粉碎成粗粉，与麝香、水牛角浓缩粉、牛黄、冰片混合，并加入泊洛沙姆80g、糊精40g、微粉硅胶40g和微晶纤维素80g，于振动式超微粉碎机粉碎50分钟，制得超细药物组合物，与朱砂极细粉混合均匀，制成颗粒，干燥，整粒，压制片剂。

Claims (9)

1、一种中药制剂，其有效成分的原料药同再造丸，其特征在于该制剂是将原料药通过超微粉碎技术处理后而制得的。

2、根据权利要求1所述的中药制剂，其特征在于经超微粉碎技术处理后的原料药中间体的颗粒粒度D₅₀不大于10μm且D₉₀不大于50μm。

3、根据权利要求2所述的中药制剂，其特征在于可采用如下任一制备方法制得：

a、取原料药中的朱砂水飞成极细粉，其余处方药材粉碎成粗粉，置振动式超微粉碎机中超微粉碎10～80分钟，制得超细药物组合物，与朱砂极细粉混合均匀，按照药剂学常规制剂技术制得所需制剂；

b、取原料药中的朱砂水飞成极细粉，其余处方药材粉碎成粗粉，加入制剂辅料，置振动式超微粉碎机中超微粉碎10～80分钟，制得超细药物组合物，与朱砂极细粉混合均匀，按照药剂学常规制剂技术制得所需制剂。

4、根据权利要求3所述的中药制剂，其特征在于方法b中的制剂辅料主要含有润湿剂和分散剂。

5、根据权利要求4所述的中药制剂，其特征在于制剂辅料还含有生物粘附剂和/或高效崩解剂。

6、根据权利要求5所述的中药制剂，其特征在于润湿剂为卵磷脂、泊洛沙姆、聚乙二醇中的任一种或二种以上的组合物；分散剂为微粉硅胶、环糊精、淀粉、糊精中的任一种或二种以上的组合物；生物粘附剂为壳聚糖、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮中的任一种或二种以上的组合物；高效崩解剂为低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、超级羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素纳、微晶纤维素中的任一种或二种以上的组合物。

7、根据权利要求6所述的中药制剂，其特征在于处方药材与润湿剂、分散剂、生物粘附剂和高效崩解剂的重量配比为：100∶0～10∶0～20∶0～10∶0～10。

8、根据权利要求1至7任一所述的中药制剂，其特征在于被制备成丸剂、胶囊剂或片剂中的任意一种。

9、权利要求1至7任一所述中药制剂的制备方法，其特征在于可以是以下任一种方法：

a、取原料药中的朱砂水飞成极细粉，其余处方药材粉碎成粗粉，置振动式超微粉碎机中超微粉碎10～80分钟，制得超细药物组合物，与朱砂极细粉混合均匀，按照药剂学常规制剂技术制得丸剂、片剂、胶囊剂；

b、取原料药中的朱砂水飞成极细粉，其余处方药材粉碎成粗粉，加入制剂辅料，置振动式超微粉碎机中超微粉碎10～80分钟，制得超细药物组合物，与朱砂极细粉混合均匀，按照药剂学常规制剂技术制得丸剂、片剂、胶囊剂。