CN101569745A - 抗多种艾滋病毒的组合疫苗及其组合方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种抗多种艾滋病毒的组合疫苗及其组合方法，组合疫苗由两种或两种以上的艾滋病疫苗组成，不同的艾滋病疫苗所包含的HIV膜蛋白或膜蛋白编码基因不同，每一种艾滋病疫苗单独接种且至少接种一次，即接种总次数至少为两次。该技术的核心是利用不同的HIV膜蛋白进行序贯免疫，即在前后多次疫苗免疫过程中，不同次免疫所用的HIV膜蛋白不同，以获得高滴度的广谱抗艾滋病毒的中和抗体。本发明所研制的艾滋病预防疫苗可用于预防多种亚型的艾滋病毒感染。

Description

抗多种艾滋病毒的组合疫苗及其组合方法
技术领域
本发明涉及预防艾滋病毒传播的技术领域，特别是涉及一种抗多种艾滋病毒的组合疫苗及其组合方法。
背景技术
研制有效的艾滋病疫苗是当前迫切任务之一。由于艾滋病病毒(HumanImmunodeficiency Virus，HIV)的遗传多样性、基因的持续性突变以及多重的免疫逃逸机制，使研制有效的艾滋病疫苗成为人类当今所面临的最为重大的挑战。2003年VaxGen公司在欧美同性恋人群和泰国吸毒人群完成的两个III期临床试验，分别测试了以单一B亚型gp120或B与E两种亚型gp120为免疫原、以活化中和抗体为主的艾滋病疫苗，但均以失败而告终；继此临床试验失败之后，另一个规模更大的艾滋病疫苗III期临床试验目前正在进行之中。此试验招募了16000名18-30岁志愿者，接受疫苗与安慰剂的比例为1∶1，所接种的疫苗以病毒载体疫苗ALVAC-HIV(vCP1521)作初免、蛋白疫苗AIDSVAX B/E(gp120)作加强。此疫苗以活化抗体为主、活化细胞免疫为辅，其有效性尚有待于其后的详尽数据分析结果。
2007年9月艾滋病疫苗研究又遭受了灾难性打击，Merck公司研制的将HIV-1三个蛋白(gag，pol，nef)为免疫原的非复制型腺病毒载体疫苗在II b期临床实验中也以失败告终。此疫苗以活化HIV-1特异性T细胞免疫为主，该疫苗既无法保护志愿者免遭病毒的感染，也不能减少艾滋病毒在感染者体内的病毒数量。
我国已经先后在2005年与2007年启动了两个艾滋病疫苗的临床试验。第一个由长春百克生物公司/吉林大学研制的DNA和安卡那株痘苗病毒艾滋病疫苗于2005年3月启动1期临床试验。此疫苗采用裸DNA与非复制型重组安卡那株痘苗病毒(Modified Vaccinia Virus Ankara，MVA)为载体，插入我国流行株CRF08_BC来源的免疫原基因进行联合免疫。研究结果显示，此疫苗安全可靠，可以活化HIV特异性的T细胞。第二个艾滋病疫苗由中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心与北京生物制品研究所联合研制，此疫苗由DNA疫苗和复制性天坛株痘苗载体疫苗构成，插入我国流行株CRF07BC来源的免疫原基因，艾滋病疫苗目前正在进行I期临床试验。我国的2个艾滋病疫苗均以活化HIV特异性T细胞为主，不能活化有效的中和抗体。
鉴于中和抗体在过继免疫研究中的有效保护作用以及在膜蛋白中相应保守中和表位的确定，对新一代的中和抗体疫苗的研究也在不断深入。研究表明，利用gp140三聚体或病毒样颗粒为免疫原可活化一定量的中和抗体[JVirol.2003.77：p.11244-59；J Virol.2004.78：p.4710-9；AIDS Res HumRetroviruses.2004.20：p.425-34]，利用多种亚型的膜蛋白(A、B、C亚型)混合免疫可获得对疫苗株来源的不同亚型病毒株的中和抗体[Gene Ther.2004.11：p.1146-54]，但上述方法所活化抗体均不具备广谱中和能力。有趣的是，病毒对中和抗体的敏感性很大程度上由gp120的V1/V2区决定，但保守的中和表位(如IgG1b12、2G12以及2F5等相应表位)不受V1/V2区影响[J Virol.2004.78：p.5205-15]；因而，以提高保守表位免疫原性为目标的抗原改造是势在必行。鉴于gp120的高度变异以及保守表位的弱免疫原性，转而利用gp120与CD4结合形成的中间复合体(CD4i表位)作为免疫原的疫苗研究亦在进行。有研究显示，此复合体可以活化有效的中和抗体，免疫后的兔子血清可以中和的绝大部分病毒株[Proc Natl Acad Sci U S A.2002.99：p.11842-7]。由于CD4结合而暴露的位于辅助受体结合位点的中和表位(CD4i表位)非常保守、不受糖基化影响，因而，此疫苗有可能阻断病毒的不同逃逸机制[Nature，2003.422：p.307-12；Nature，2002.420：p.678-82]。但利用此复合体免疫能产生人免疫球蛋白的转基因鼠后，不能活化有效的中和抗体[Vaccine.2003.21：p.4421-9]，因而，此疫苗的有效性尚有待于临床研究进一步验证。
由于目前已确定在膜蛋白上存在保守的中和表位，因而，目前大多这方面研究的目标是提高这些保守中和表位的免疫原性。所采取的策略主要包括以下几类：
1.通过全部或部分切除V环[J Virol.2003.77：p.11244-59；J Virol.2004.78：p.4029-36]或去糖基化[Annu Rev Med.2002.53：p.499-518；Virology.2003.313：p.387-400]的方法改造膜蛋白结构，提高保守中和表位的免疫原性。这种方式可以提高局部的免疫原性或抗原性，但至今尚不足以从根本上改变保守中和表位所处的隐蔽位置与弱免疫原性的状态。
2.通过基因洗牌(gene shuffling)的方式获得新的膜蛋白，用中和抗体大规模筛选出免疫原性强的膜蛋白为疫苗免疫原[AIDS Vaccine 2004，abstract：p49]。
3.利用其他病毒的假病毒颗粒为载体，如鼻病毒或乙肝病毒的假病毒颗粒，将已知序列的中和表位置于载体表面作为免疫原[AIDS Vaccine 2004，abstract：p49]。
4.利用特定的、在病毒感染过程中所必需的立体构象作为免疫原。如利用gp120与CD4结合形成的中间复合体，这一策略已在前面论及，在此不再重复。
综上所述，目前大部分以活化中和抗体为目标的艾滋病疫苗尚没有明确的数据证明能够活化广谱的抗病毒中和活性，已经获得较好数据的主要是Quinnan利用从具有广谱中和血清的感染者体内分离的HIV毒株R2膜蛋白研制的疫苗，在动物实验中获得了很好的中和抗体[PNAS 2007，104：10193-98]，这是目前较有前景的艾滋病疫苗。但是这一策略的有效性也同样需经过未来的临床试验验证。
我国是一个多种HIV-1亚型平行流行的国家，主要流行亚型包括B’/C重组型、B’亚型、A/E重组型、C亚型等。这一疫情需要我国研制能够同时预防不同亚型感染的艾滋病疫苗。有鉴于此，我们探索了一种新型的艾滋病组合疫苗策略，可以活化广谱的抗艾滋病毒中和抗体。
发明内容
本发明的目的是：提供一种抗多种艾滋病毒的组合疫苗及其组合方法，其中采用多个不同的艾滋病疫苗顺序组合，获得任何单个疫苗达不到的、全新的疫苗特性，其技术核心是利用不同的HIV膜蛋白进行序贯接种，以活化广谱的、抗多种艾滋病毒的中和抗体。
本发明组合疫苗的技术方案是：一种抗多种艾滋病毒的组合疫苗，可以活化广谱的、抗多种艾滋病毒的中和抗体，它由两种或两种以上的艾滋病疫苗组成，不同的艾滋病疫苗所包含的HIV膜蛋白或膜蛋白编码基因不同，每一种艾滋病疫苗单独接种且至少接种一次，即接种总次数至少为两次。
所述艾滋病疫苗可为重组的膜蛋白亚单位疫苗，或含有编码HIV膜蛋白基因的DNA疫苗、重组病毒载体疫苗、重组细菌载体疫苗、重组酵母载体疫苗或表达膜蛋白的重组病毒样颗粒疫苗。
所述HIV膜蛋白至少可以为gp120、gp140、gp145、gp160或含有上述片断的重组膜蛋白；所述HIV膜蛋白编码基因至少可以为gp120、gp140、gp145、gp160或含有上述基因片断的编码基因。
所述HIV膜蛋白或膜蛋白编码基因可来源于HIV-1或HIV-2型，或来源于不同的HIV-1亚型或毒株，也可以是来源于同一毒株的不同膜蛋白形式，例如(但不局限于)同一亚型来源的gp140与gp145被认为是不同的膜蛋白或膜蛋白编码基因。
所述不同的艾滋病疫苗进行顺序组合先后序贯免疫以活化针对病毒保守区的中和抗体反应。
本发明组合疫苗组合方法的技术方案是：一种抗多种艾滋病毒的组合疫苗组合方法，采用两种或两种以上的艾滋病疫苗进行顺序组合先后序贯免疫，以活化针对病毒保守区的中和抗体反应，将针对共同中和表位的抗体反应连续依此提高，从而主导整体的免疫反应；而那些针对非共同中和表位的抗体反应则不被加强；所述不同的艾滋病疫苗所包含的HIV膜蛋白或膜蛋白编码基因不同，每一种艾滋病疫苗单独接种且至少接种一次，即接种总次数至少为两次。
所述艾滋病疫苗可为重组的膜蛋白亚单位疫苗，或含有编码HIV膜蛋白基因的DNA疫苗、重组病毒载体疫苗、重组细菌载体疫苗、重组酵母载体疫苗或表达膜蛋白的重组病毒样颗粒疫苗。
所述HIV膜蛋白至少可以为gp120、gp140、gp145、gp160或含有上述片断的重组膜蛋白；所述HIV膜蛋白编码基因至少可以为gp120、gp140、gp145、gp160或含有上述基因片断的编码基因。
所述HIV膜蛋白或膜蛋白编码基因可来源于HIV-1或HIV-2型，或来源于不同的HIV-1亚型或毒株，也可以是来源于同一毒株的不同膜蛋白形式，例如(但不局限于)同一亚型来源的gp140与gp145被认为是不同的膜蛋白或膜蛋白编码基因。
本发明构成的主要要素包括：
①多个艾滋病疫苗顺序组合。
②不同的艾滋病疫苗所包含的HIV膜蛋白或膜蛋白编码基因不同。
③每一种艾滋病疫苗单独接种且至少接种一次，即总共接种次数至少为两次。这一描述与传统的利用单一疫苗多次接种的方法不同，也与他人利用多个艾滋病疫苗混合接种不同[Gene Ther.2004.11：p.1146-54]，把多个疫苗混合接种与前后顺序接种所活化的免疫反应特性是显著不同的[AIDS，2006，20：2293-2303]，这种顺序组合赋予了疫苗新的免疫学特性。
④HIV膜蛋白或膜蛋白编码基因可来源于HIV-1或HIV-2型，或来源于不同的HIV-1亚型(例如但不限于我国的主要流行亚型B’/C重组型、B’亚型、A/E重组型、C亚型)或毒株，也可以是来源于同一毒株的不同膜蛋白形式，例如(但不局限于)同一亚型来源的gp140与gp145被认为是不同的膜蛋白或膜蛋白编码基因。
本发明的优点是：提供了针对HIV感染的新的疫苗和接种方法，其中采用多个不同的艾滋病疫苗顺序组合，获得任何单个疫苗达不到的、全新的疫苗特性，其技术核心是利用不同的HIV膜蛋白进行序贯接种，以活化广谱的、抗多种艾滋病毒的中和抗体。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明作进一步的描述：
图1为本发明的工作原理图：含有不同HIV膜蛋白免疫原的艾滋病疫苗进行先后序贯免疫以活化针对病毒保守区的中和抗体反应。
其中，a)B疫苗第一次接种可以较均衡地活化针对疫苗所包含的R、X和Y中和表位的抗体反应；b)利用含有V、X和Y中和表位的A疫苗进行第二次接种后，将优先活化针对B疫苗与A疫苗的共同中和表位X和Y的抗体反应；c)利用含有V、X和Z中和表位的C疫苗进行第三次接种后，将优先活化针对B疫苗、A疫苗与C疫苗的共同中和表位X的抗体反应，其次为针对两个疫苗所共同的中和表位Y和V的抗体反应。
图2为按照表1的程序免疫豚鼠，免疫结束后6周进行的中和抗体检测结果。
具体实施方式
本发明的艾滋病组合疫苗与方法是一种诱导产生广谱的、抗多种艾滋病毒中和抗体的方法。
图1是对本发明的工作原理的说明，利用含有不同HIV膜蛋白免疫原的艾滋病疫苗进行先后序贯免疫以活化针对病毒保守区的中和抗体反应。举个例子但不局限于此，A、B、C是三个分别含有不同HIV膜蛋白的疫苗，他们既包含有共同的中和抗体表位，也含有不同的中和抗体表位；如果用B和A疫苗作初免和第二次免疫，用C疫苗作加强，那么，与用单一疫苗进行免疫所不同的是，这种利用含有不同HIV膜蛋白免疫原疫苗进行序贯免疫的方法可以将针对共同中和表位(能够活化广谱抗HIV中和抗体)的抗体反应连续依此提高，从而主导整体的免疫反应；而那些针对非共同中和表位(不能活化广谱抗HIV中和抗体)的抗体反应则不被加强(详细的说明参见图1)。用单一疫苗或疫苗混合接种是不能区分这种保守与非保守中和表位的，只能获得以针对免疫原性强的表位为主的免疫反应。事实上，保守的中和表位一般免疫原性不强。
根据我国从1996年到2003年的全国性分子流行病学调查资料，HIV-1亚型在中国最为流行的前三位是：C亚型(48％，主要为C/B’重组型，B’亚型序列在C/B’中只占很小一部分)，B型泰国株(B’)(30％)和E亚型(15％，主要为A/E重组型)。所以在我们具体实施方式中，疫苗中膜蛋白来源可以主要考虑上述三个亚型但不限于这些，膜蛋白的形式可以主要考虑gp140和gp145但不限于这些，疫苗载体可以主要考虑DNA质粒载体、重组痘病毒载体、重组腺病毒载体以及重组病毒样颗粒载体但不限于这些。
以一个包含4种不同的艾滋病疫苗的组合疫苗为例，第1、2、3次可分别接种含B’来源的gp140DNA疫苗、E来源的gp140DNA疫苗与C亚型gp140痘苗载体疫苗，第4次接种B’的gp145腺病毒载体疫苗。其中前面三次的gp140可以用单一亚型来源或不同组合替换，这样可以获得最佳的gp140组合；相似地，也可以固定gp140组合而更换不同的gp145，此时可以确定最佳的gp145；此外，还可以逐渐用gp145取代gp140，以确定最后的gp140与gp145组合。从已经获得数据中显示，上述的每一种组合疫苗均可获得很好的广谱中和抗体，但上述的一系列优化步骤将可以获得最佳的组合疫苗。在此基础之上，可以考虑将组合疫苗中的疫苗数减至2～3个，以提高这一组合疫苗的实用性。
实施例一：
在小鼠模型中，利用B’亚型来源的gp140与gp145组合免疫活化广谱的抗多种亚型艾滋病毒的中和抗体。重组DNA疫苗(命名为sv140或sv145，接种3次)及重组痘苗(命名为rTTV140或rTTV145，接种1次)构建完成后，按照表1的程序免疫雌性BALB/c小鼠，免疫结束后3周进行了中和抗体检测。为保证小鼠中和实验的可重复性，将每个疫苗免疫组内所有小鼠的血清取等体积混合进行检测。采用自行分离的HIV-1病毒株(1株实验室株SF33，1株HIV-1B`临床分离株，3株HIV-1B`/C临床分离株)进行中和试验检测。方法参照Duke大学David C.Montefiori教授实验室的操作流程(Protocol for Measuring Neutralizing Antibodies Against HIV-1，SIV andSHIV Using a Luciferase Reporter Gene Assay in TZM-BL Cells，MontefioriLab，Jan，2007)。
表1所示，sv140+rTTV140免疫组仅对BC-4病毒株都具有中和活性；sv145+rTTV145免疫组则表现出更弱的中和活性。两个疫苗序贯免疫组小鼠血清表现出了广谱的中和抗体活性，尤其sv140+rTTV145免疫组血清可中和所有的5个病毒株，并且其滴度可达到1∶60以上；sv145+rTTV140免疫组血清的中和活性弱于sv140+rTTV145免疫组，但强于单一疫苗免疫组。
表1.不同组合疫苗免疫小鼠血清在50％病毒抑制时的效价
  HIV-1strain   sv140+rTTV140   sv140+rTTV145  sv145+rTTV140   sv145+rTTV145
  B-1   20   180  20   20
  BC-1   20   180  180   ＜20
  BC-2   20   60  20   20
  BC-4   60   180  60   20
  SF33(B)   20   180  60   ＜20
实施例二：
在小鼠模型中，利用C亚型来源的gp140与gp145组合免疫活化广谱的抗多种亚型艾滋病毒的中和抗体。方法如实施例一中所述，结果如表2所示，sv140+rTTV140免疫组对任何HIV-1病毒株都不具有中和活性；sv145+rTTV145免疫组则表现出较高的针对B`/C亚型分离株BC-1的中和活性。两个序列交叉免疫组小鼠血清表现出了较高的较广谱的中和抗体活性，尤其是sv145+rTTV140免疫组血清可中和实验室株SF33、BC-1、BC-4三个病毒株，并且其滴度可达到1∶60以上。
表2.不同组合疫苗免疫小鼠血清在50％病毒抑制时的效价
  HIV-1strain   sv140+rTTV140   sv140+rTTV145   sv145+rTTV140   sv145+rTTV145
  SF33(B)   ＜20   ＜20   60   ＜20
  B-1   ＜20   ＜20   ＜20   ＜20
  BC-1   ＜20   60   60   60
  BC-2   ＜20   ＜20   ＜20   ＜20
  BC-4   ＜20   ＜20   60   ＜20
实施例三：
在豚鼠模型中，利用C亚型来源的gp140与gp145组合免疫活化广谱的抗多种亚型艾滋病毒的中和抗体。方法如实施例一中所述，结果如图2所示，6周采集血清的对应试验结果显示，所有免疫组的均有一定的中和效果，所有实验组半数豚鼠均可中和HIV-1所有分离株；但仍然是序贯免疫组中和活性更好，每组约有3/4的豚鼠可中和全部临床分离株。
应当指出，对于经充分说明的本发明来说，还可具有多种变换及改型的实施方案，并不局限于上述实施方式的具体实施例。上述实施例仅仅作为本发明的说明，而不是限制。总之，本发明的保护范围应包括那些对于本领域普通技术人员来说显而易见的变换或替代以及改型。

Claims (9)

1.一种抗多种艾滋病毒的组合疫苗，其特征在于：可以活化广谱的、抗多种艾滋病毒的中和抗体，它由两种或两种以上的艾滋病疫苗组成，不同的艾滋病疫苗所包含的HIV膜蛋白或膜蛋白编码基因不同，每一种艾滋病疫苗单独接种且至少接种一次，即接种总次数至少为两次。
2.根据权利要求1所述的抗多种艾滋病毒的组合疫苗，其特征在于：所述艾滋病疫苗可为重组的膜蛋白亚单位疫苗，或含有编码HIV膜蛋白基因的DNA疫苗、重组病毒载体疫苗、重组细菌载体疫苗、重组酵母载体疫苗或表达膜蛋白的重组病毒样颗粒疫苗。
3.根据权利要求1所述的抗多种艾滋病毒的组合疫苗，其特征在于：所述HIV膜蛋白至少可以为gp120、gp140、gp145、gp160或含有上述片断的重组膜蛋白；所述HIV膜蛋白编码基因至少可以为gp120、gp140、gp145、gp160或含有上述基因片断的编码基因。
4.根据权利要求1所述的抗多种艾滋病毒的组合疫苗，其特征在于：所述HIV膜蛋白或膜蛋白编码基因可来源于HIV-1或HIV-2型，或来源于不同的HIV-1亚型或毒株，也可以是来源于同一毒株的不同膜蛋白形式。
5.根据权利要求1所述的抗多种艾滋病毒的组合疫苗，其特征在于：所述不同的艾滋病疫苗进行顺序组合先后序贯免疫以活化针对病毒保守区的中和抗体反应。
6.一种抗多种艾滋病毒的组合疫苗组合方法，其特征在于：两种或两种以上的艾滋病疫苗进行顺序组合先后序贯免疫，以活化针对病毒保守区的中和抗体反应，将针对共同中和表位的抗体反应连续依此提高，从而主导整体的免疫反应；而那些针对非共同中和表位的抗体反应则不被加强；所述不同的艾滋病疫苗所包含的HIV膜蛋白或膜蛋白编码基因不同，每一种艾滋病疫苗单独接种且至少接种一次，即接种总次数至少为两次。
7.根据权利要求6所述的抗多种艾滋病毒的组合疫苗组合方法，其特征在于：所述艾滋病疫苗可为重组的膜蛋白亚单位疫苗，或含有编码HIV膜蛋白基因的DNA疫苗、重组病毒载体疫苗、重组细菌载体疫苗、重组酵母载体疫苗或表达膜蛋白的重组病毒样颗粒疫苗。
8.根据权利要求6所述的抗多种艾滋病毒的组合疫苗组合方法，其特征在于：所述HIV膜蛋白至少可以为gp120、gp140、gp145、gp160或含有上述片断的重组膜蛋白；所述HIV膜蛋白编码基因至少可以为gp120、gp140、gp145、gp160或含有上述基因片断的编码基因。
9.根据权利要求6所述的抗多种艾滋病毒的组合疫苗组合方法，其特征在于：所述HIV膜蛋白或膜蛋白编码基因可来源于HIV-1或HIV-2型，或来源于不同的HIV-1亚型或毒株，也可以是来源于同一毒株的不同膜蛋白形式。
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