CN101563117B - 具有包被层的可生物吸收的医疗设备 - Google Patents

Abstract

一种具有包被层的可生物降解的、可生物吸收的医疗设备，所述包被层用于在体内俘获内皮祖细胞，并在所述植入部位送递治疗剂。所述医疗设备上的包被层由用于控制所述治疗剂的送递速率的可生物吸收的聚合物组合物(例如可生物吸收的聚合物、共聚物或三元共聚物)以及共聚物或三元共聚物的添加剂所提供。

Description

具有包被层的可生物吸收的医疗设备

相关专利申请的交叉引用

本申请要求以2006年10月20日提交的流水号为60／862,409的美国临时专利申请为优先权基础。

背景技术

本说明书中引用的所有参考文献及它们的参考文献在适合用于教导额外的或备选的细节、特征和／或技术背景的情况下均通过引用的方式全文纳入本文。

在本文公开的实施方案中，本发明涉及一种具有包被层的新型医疗设备。这种设备可以被制成用于植入至体内的脉管或管腔结构中的形状。更具体而言，在实施方案中，本发明涉及由如下物质包被的支架(stents)和合成的移植物：包含用于直接送递至周围组织的医药物质的控释基质，以及附着于其上的用于俘获可能出现于接触所述基质的体液(如血液接触表面)中的内皮祖细胞的配体。所述俘获的细胞可以在损伤部位形成成熟的内皮。具体而言，聚合物基质／药物／配体包被的支架可用于例如治疗疾病(如再狭窄、动脉粥样硬化)以及管腔内的重建治疗。

本发明的实施方案的医疗设备可包含含有这样的基底材料的聚合物组合物，即所述基底材料是由可生物吸收的聚合物、共聚物或三元共聚物形成的或包含这些物质。所述基底材料还可包含共聚物或三元共聚物的添加剂。一种有利的基底材料会具有“温和的”崩解机制，该机制使得组分聚合物的崩解对周围组织的损伤较小。

与使用金属设备(例如支架)治疗心血管疾病相关联的一个顽固问题是，会在植入部位形成覆盖在所述支架之上的瘢痕组织，即所谓的再狭窄过程。而且，金属支架或不可吸收的聚合物支架可能会阻止血管内腔的重塑及膨胀。已经尝试用许多方法来避免疤痕组织并降低免疫反应的补体激活，所述疤痕组织和免疫反应的补体激活可能随附于这种植入设备。再者，可能需要一种这样的有利植入物，即该植入物具有降低的炎症反应以及在植入物和／或其组分材料崩解时出现创伤的可能性较低。一个所需的改进目标是需要提高用于移植(特别是至血管中)的医疗设备的形状和结构的柔性。

参考2003年8月19日授权的美国专利6,607,548B2(Inion)，该专利公开了生物相容的且可生物再吸收的组合物，该组合物使用基于乳酸或乙醇酸(glycolic acid)的聚合物或共聚物，并与一种或多种共聚物添加剂相混合。因此，据称这类植入物是可冷冻弯曲的，而且无裂纹或裂缝。EP0401844公开了聚-L-丙交酯与聚D-DL-丙交酯的混合物。

以下可能是有争议的，即可生物吸收的医疗设备(如支架)可以比非-可生物吸收的医疗设备更适合于脉管疾病的治疗。例如，已知非-可生物降解的金属支架可从它们被永久性埋入血管中开始通过刺激血管而导致血栓形成。另外，它们的力学性能可能恶化，从而损伤血管性能。

包被的医疗设备是市售的，并且被FDA认可。例如，包含抗癌药物(如雷帕霉素(rapamycin)和紫杉醇(paclitaxel))的药物洗脱支架通常被植入至冠状动脉中，并且已经成为用于经皮冠状动脉介入的优选方法，这是因为它们具有降低再狭窄率的重要能力。药物洗脱支架的一个局限是，患者需要服用补充的口服药物(如阿司匹林和氯吡格雷(clopidrogel))以防止在植入后初期发生血栓形成。再者，在某些设备中被用作药物送递载体的聚合物可在支架植入部位诱导血管刺激、内皮细胞功能障碍、血管超敏感性及慢性炎症(Waksman2006)。

本发明人已经认识到，开发一种用于医疗设备(如支架和血管合成移植物)的相容性聚合物混合物是有利的，该聚合物混合物在体内展开时可为所述基底聚合物提供一种韧化机制。在一个实施方案中，所述基底聚合物组合物可用于赋予所述基底聚合物赋予额外的分子自由体积以充分地影响分子运动，从而使得在生理条件下(例如在展开过程中加入分子应变时)发生重结晶。他们还认识到，增大的分子自由体积还可增加水摄取率，除加速本体降解动力学(bulk degradation kinetics)之外，还增加了塑化效应。可对所述组合物进行配制以具有“温和的”崩解机制，该机制使得崩解进行的同时又对周围组织友好(炎症反应更少，并且使得在植入物破裂时发生创伤的可能性更低)。通过选择聚合物或共聚物用作基底和／或添加剂，所述聚合物混合物的增强的亲水性可降低补体激活并使调理作用(opsonization)最小化或将其阻止。(见Dong andFeng，J of Biomedical Materials Research part A DOI10.1002，2006)。

发明内容

本文实施方案所公开的是可生物降解的、可生物吸收的有包被层的医疗设备，所述设备用于治疗或改善多种疾病，包括血管疾病以及病症特别是动脉粥样硬化和／或再狭窄。

在一个实施方案中，所述医疗设备包括植入至患者中用于治疗疾病的设备。所述医疗设备包含可生物吸收的、可生物降解的材料，该材料可以是合成的或天然来源的聚合物并且在应用于体内时具有发生变形的能力，例如从制备过程中的固体或硬状态转变成体内植入以后的易曲的和柔软的材料，而且以其柔软形式在原位展开时能够保持所需的血管直径。

在一个实施方案中，所述医疗设备包含聚合物组合物和／或制剂，包含：诸如聚(L-丙交酯)或聚(D-丙交酯)的聚合物或者它们的共聚物作为基底聚合物，其中包括聚L(或D)-丙交酯-共-三-亚甲基-碳酸酯或聚-L(或D)-丙交酯-共-ε-己内酯的修饰性共聚物可用于连接所述基底聚合物。这些共聚物可被合成为嵌段共聚物或者为“嵌段状”无规共聚物，其中所述丙交酯链长度长到足以进行结晶。这类聚合物组合物可使得形成这样的晶质形态，即该形态可增强所述医疗设备的力学性能，提高加工条件，并提供交联部分结晶(例如热交联)的可能性。在该实施方案中，所述聚合物组合物使得在所述L和D部分之间形成丙交酯外消旋体晶体结构，以进一步提高所述医疗设备的力学性能。

在另一个实施方案中，所述医疗设备可包含聚合物组合物，其中可以对所述聚合物组合物的性能进行设计以产生所述基底聚合物的所需降解时间，使得在植入所述设备后可预测降解时间。例如，所述医疗设备可包括具有增强的降解动力学的基底聚合物。以这种方式，所述基底聚合物的降解时间可被缩短。例如，所述用作基底聚合物的原料可以是较低分子量的组合物，以及／或者更加亲水的或易于进行水解链切割的基底聚合物。

在另一个实施方案中，医疗设备可含有包含这样的基底共聚物的聚合物组合物，即其中一个聚合物部分长到足以进行结晶且不会在立体化学上阻碍结晶，例如L-丙交酯或D-丙交酯，且具有更短或更小聚合物部分例如乙交酯、聚乙二醇(PEG)或以单甲氧为末端的PEG(PEG-MME)。

在另一个实施方案中，在组合物中除了基底聚合物外，所述修饰性聚合物或共聚合物也可以具有增强降解动力学，例如具有e-己内酯(e-caprolactone)共聚物部分的修饰性聚合物或共聚物，其中所述己内酯保持非晶质形且所产生的链节(segment)对水解更敏感。

在另一个实施方案中，所述组合物可掺有PEG共聚物，例如具有约1％的PEG部分的AB二嵌段或ABA三嵌段。在该实施方案中，丙交酯的力学性能(见Enderlie and Buchholz SFB May2006)可以被保持。在该实施方案中，PEG或PEG-MME共聚物的掺入还可用于促进药物与所述聚合物的粘附，例如与药物洗脱医疗设备的结合。

在一个实施方案中，所述聚合物组合物被用于制备植入至患者中的医疗设备。具有上文所述的可生物降解的、可生物吸收的性能的所述医疗设备可包括但不限于：支架、支架移植物、血管合成移植物、导管、血管转流管(vascular shunt)、瓣膜等。

本发明实施方案的所述医疗设备上的包被层可包含可生物吸收的、可生物降解的基质，所述基质包含合成的或天然存在的聚合物材料或非聚合物材料，所述包被层可被施加到所述医疗设备上并且可包含与所述医疗设备相似的基底聚合物。所述医疗设备上的包被层还可以包含生物物质和／或药用物质，例如用于送递至与设备植入至体内的位置邻近组织的药物。所述包被层还可以包含不透放射的材料，以使得在将所述医疗设备放置在体内时更容易对其进行鉴定。这种药物或药用物质或不透放射的材料可与所述基质结合，例如通过这种材料和物质与所述基质所包含的聚合物的末端基团的反应，通过其他化学的连接(如通过与所述聚合物关联的接头)，通过将所述材料和物质简单地混合至(局部地或分散地)所述基质中，以及本领域中已知的其他方法。这种包被层可被施加于所述医疗设备本身，或者可被施加到用于制备所述医疗设备的材料或构造物——例如被施加到用于切割出(如通过激光切割、光解(photolasing)、有形刀或空气刀等)支架的管状结构上。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种以可生物吸收的包被组合物包被医疗设备的方法，包括对所述医疗设备施加一层或多层基质，例如可生物吸收的聚合物基质。在所述医疗设备的不同部分处的包被层可以相同或不同。例如，在支架中，包被在所述支架的外表面上的包被层可以不同于所述支架的内表面上的包被层。而且，在所述支架的外表面上的包被层数可能不同于所述支架内部的包被层数。例如，支架的内表面可以具有比该支架外面上的包被层崩解更为缓慢的包被层，或者具有与之相联系的其他材料或层(例如俘获细胞的配体)，这是所述外表面没有的(它可以具有例如药物洗脱层)。替代地或额外地，所述内层可以具有与之相关联的不同于所述外层的药物或生物配体。当然，从药理效应／生物效应来说，所述内包被层和外包被层相互之间可以是类似的或相同的。

在一个实施方案中，提供了一种可植入的医疗设备，包含可结晶的聚合物组合物及包被层；所述医疗设备包含与嵌段共聚物或嵌段状无规共聚物形式的修饰性共聚物连接的基底聚合物，其中所述聚合物链的长度长到足以使交联部分结晶；并且所述包被层包含可生物吸收的基质及配体。在该实施方案中，所述配体被制成可以在体内结合靶细胞的构型。所述配体可以是小分子、肽、抗体、抗体片段或它们的结合物；所述靶细胞是内皮祖细胞抗原。在某些实施方案中，所述包被层包含一层或多层，并且可含有包括天然存在的或合成的可生物降解聚合物的基质。在该实施方案中，基质可包括以下的至少一种：原弹性蛋白、弹性蛋白、层粘连蛋白、纤连蛋白、基膜蛋白和交联的原弹性蛋白。

在一个实施方案中，所述可植入的医疗设备包含包被层，其中至少一个包被层或所述可植入的医疗设备本身包含不透放射物质或可放射检测的材料。所述不透放射的材料可以是例如钽、碘等，所述材料可通过X射线技术检测或成像。在一些实施方案中，所述可植入的医疗设备可以被药理物质或生物物质浸渗。在该实施方案中，所述不透放射的材料可以与所述药理物质或生物物质和所述基底聚合物混合，并且／或者在制备过程中粘附至所述聚合物结构。

在另一些实施方案中，所述可植入的医疗设备可包括具有内腔的管状物，所述管状物具有外表面和内表面，所述内表面围住所述内腔，其中所述外表面可被包含药理物质的组合物包被。在一些实施方案中，所述外表面或内表面可被包含生物物质的组合物包被。在一个实施方案中，所述药理物质为以下的至少一种：环孢素A、霉酚酸、霉酚酸酯酸(mycophenolate mofetil acid)、雷帕霉素、雷帕霉素衍生物、biolimus A9、CCI-779、RAD001、AP23573、咪唑硫嘌呤(azathioprene)、吡美莫司(pimecrolimus)、FK506、曲尼司特(tranilast)、地塞米松(dexamethasone)、皮质类固醇(corticosteroid)、依维莫司(everolimus)、视黄酸、维生素E、罗格列酮(rosglitazone)、辛伐他汀(simvastatins)、氟伐他汀(fluvastatin)、雌激素、17β-雌二醇、氢化可的松、对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生、氟替卡松、氯倍他索(clobetasol)、阿达木单抗(adalimumab)、舒林酸(sulindac)、去氢表雄酮(dihydroepiandrosterone)、睾酮、葛根素(puerarin)、血小板因子4、碱性成纤维细胞生长因子、纤连蛋白、丁酸、丁酸衍生物、紫杉醇(paclitaxel)、紫杉醇衍生物、LBM-642、42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素(deforolimus)和普罗布考(probucol)。

在包含生物物质的实施方案中，所述生物药剂为以下的至少一种：抗生素／抗微生物剂、抗增殖剂、抗肿瘤剂、抗氧化剂、内皮细胞生长因子、平滑肌细胞生长和／或迁移抑制药、凝血酶抑制药、免疫抑制剂、抗血小板聚集剂、胶原合成抑制药、治疗性抗体、一氧化氮供体、反义寡核苷酸、伤口愈合剂、治疗性基因转移构建体、肽、蛋白质、细胞外基质组分、血管舒张剂、溶血栓药、抗代谢药、生长因子激动药、抗有丝分裂剂、类固醇、类固醇抗炎剂、趋化因子、增殖物激活受体γ激动药、增殖物激活受体α激动药、增殖物激活受体β激动药、增殖物激活受体α／β激动药、增殖物激活受体δ激动药、NFκβ、增殖物激活受体激动药、非类固醇抗炎剂、抗血管紧张素转换酶(ACE)抑制药、自由基清除剂、CX3CR1受体的抑制药及抗癌症化学治疗剂。

在一个实施方案中，所述可植入的医疗设备可包含可结晶的可生物吸收的聚合物组合物，其包括基底聚合物按重量计约70％的聚(L-丙交酯)和按重量计30％的修饰性共聚物聚L-丙交酯-共-TMC。

在一些实施方案中，提供了一种可生物吸收的植入物，包含可结晶的组合物以及配体，所述可结晶的组合物包含这样的基底聚合物，即所述基底聚合物为与包含以嵌段共聚物形式的或作为嵌段状无规共聚物的聚L(或D)-丙交酯-共-三-亚甲基-碳酸酯或聚L(或D)-丙交酯-共-ε-己内酯的修饰性共聚物连接的聚L-丙交酯或聚D-丙交酯，其中所述丙交酯链的长度长到足以使得交联部分结晶。在这些实施方案中，所述可生物吸收的植入物可具有这样的基底聚合物组合物混合物，即按重量计约70％的聚L-丙交酯和按重量计30％的修饰性共聚物聚L-丙交酯-共-TMC。

在本文的实施方案中，所述可生物吸收的植入物包含这样的配体，即该配体可以是小分子、肽、抗体、抗体片段、或其结合物；所述靶细胞是内皮祖细胞。在该实施方案中，所述可生物吸收的抗体或抗体片段特异性地结合内皮祖细胞膜抗原。所述抗体可结合内皮祖细胞膜抗原，并可选自：CD34、CD45、CD133、CD14、CDw90、CD117、HLA-DR、VEGFR-1、VEGFR-2、CD146、CD130、CD131、干细胞抗原、干细胞因子1、Tie-2、MCH-H-2Kk和MCH-HLA-DR。

在另一个实施方案中，提供了一种具有组织接触表面和流体接触表面的可生物吸收的植入物，所述植入物包含从所述组织接触表面控释一种或多种药用物质的可生物吸收的、生物相容的第一包被层，以及包含结合所述医疗设备流体接触表面上的内皮祖细胞细胞膜上的特定分子的一种或多种配体的第二包被层。所述可生物吸收的植入物可以是支架、血管移植物或其他合成的移植物，或者与合成的移植物相结合的支架。在一些实施方案中，所述组织接触表面包被层包含聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)及一种或多种药用物质。在其他实施方案中，所述组织接触表面包被层包含聚(DL-丙交酯)或聚(丙交酯-共-乙交酯)以及紫杉醇。

在一个实施方案中，所述可生物吸收的植入物包含药用物质，所述药用物质选自以下的至少一种：抗生素／抗微生物剂、抗增殖剂、抗肿瘤剂、抗氧化剂、内皮细胞生长因子、平滑肌细胞生长和／或迁移抑制药、凝血酶抑制药、免疫抑制剂、抗血小板聚集剂、胶原合成抑制药、治疗性抗体、一氧化氮供体、反义寡核苷酸、伤口愈合剂、治疗性基因转移构建体、肽、蛋白质、细胞外基质组分、血管舒张剂、溶血栓药、抗代谢药、生长因子激动药、抗有丝分裂剂、类固醇、类固醇抗炎剂、趋化因子、增殖物激活受体γ激动药、增殖物激活受体α-γ激动药、增殖物激活受体α激动药、增殖物激活受体β激动药、增殖物激活受体α／β激动药、增殖物激活受体δ激动药、NFκβ、非类固醇抗炎剂、抗血管紧张素转换酶(ACE)抑制药、自由基清除剂、CX3CR1受体的抑制药及抗癌症化学治疗剂。

在另一些实施方案中，所述可生物吸收的植入物包含药用物质，所述药用物质选自：环孢素A、霉酚酸、霉酚酸酯酸、雷帕霉素、雷帕霉素衍生物、biolimus A9、CCI-779、RAD001、AP23573、咪唑硫嘌呤、吡美莫司、FK506、曲尼司特、地塞米松、皮质类固醇、依维莫司、视黄酸、维生素E、罗格列酮、辛伐他汀、氟伐他汀、雌激素、17β-雌二醇、氢化可的松、对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生、氟替卡松、氯倍他索、阿达木单抗、舒林酸、去氢表雄酮、睾酮、葛根素、血小板因子4、碱性成纤维细胞生长因子、纤连蛋白、丁酸、丁酸衍生物、紫杉醇、紫杉醇衍生物、LBM-642、42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素和普罗布考。在一个实施方案中，所述包被聚合物可包含占所述组合物约50-约99％的聚(DL-丙交酯)聚合物。

在一个实施方案中，所述可生物吸收的植入物包含外包被层及内包被层，两个包被层之一或两者都包含多层的所述聚(DL-丙交酯)聚合物、聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物或它们的混合物，并且任一个包被层或两个包被层都包含多层的所述药用物质。

本发明还涉及制备所述可生物降解的聚合物组合物的方法，以及从本文公开的聚合物组合物制备所述医疗设备的方法。

附图说明

图1显示了一个由具有包被层的可生物吸收的医疗设备组成的实施方案。

图2描绘来自实验的代表性数据，其中在可生物吸收的聚合物管状物上测量了抗CD34抗体的量。

图3是DAPI染色的、结合于具有包含基质和抗CD34抗体的包被层的可生物吸收聚合物管状物上的Kg1a细胞的荧光显微照片的代表性实例。

图4是DAPI染色的、结合于没有包被层的可生物吸收聚合物管状物即非包被的可生物吸收聚合物管状物上的Kg1a细胞的荧光显微照片的代表性实例。

图5是DAPI染色的、结合于以等离子体沉积步骤预处理的可生物吸收聚合物管状物的Kg1a细胞的荧光显微照片的代表性实例。

图6是显示了来自Kg1a细胞结合实验的多项试验数据的柱状图，所述实验使用的是包被的及非包被的可生物吸收聚合物管状物。

图7A是DAPI染色的、结合于本发明的可生物吸收聚合物支架上的Kg1a细胞的荧光显微照片的代表性实例。图7B是DAPI染色的、结合于图7A所示的可生物吸收聚合物支架支柱上的Kg1a细胞的荧光显微照片的代表性实例，以更高放大倍数显示。

图8为描绘了包围管状医疗设备的内包被层和外包被层的管状医疗设备的例图。在该实施方案中，所述设备被描绘为具有多个层。

图9为具有包被层的支架的例图，示出了一个在外表面和内(内腔)表面中具有包被层的的支架支柱的透视图。

具体实施方式

在本文的实施方案中，描述了具有包被层的、可生物吸收的聚合物医疗设备，所述包被层包含用于递送治疗药剂的可生物吸收的、可生物降解的聚合物组合物，以及用于俘获并结合内皮祖细胞的配体。这类聚合物和医疗设备与现有技术的聚合物医疗设备相比，生物相容性更佳且免疫原性更弱。

在一个实施方案中，所述医疗设备包括可皱缩的聚合物支架，所述支架可被插入至气囊式送递系统，用于植入至体内管状器官例如植入至动脉、导管或静脉中。一旦展开至器官中，所述医用气囊式可膨胀的医疗设备可包含热气囊或非热气囊，并且所述医疗设备可具有这样的结构，即该结构在装载过程中是可皱缩的并且在生理条件下是可膨胀的而没有应力银纹(stress crazing)。

在另一个实施方案中，所述医疗设备包含这样的结构，即该所述结构在展开应变时(例如在气囊膨胀过程中)可定向及/或结晶，目的是提高其力学性能。

在另一个实施方案中，由构成医疗设备的聚合物崩解得到的产物对宿主例如血管壁来说是“友好的”或者低免疫原性的。还在另一个实施方案中，所述医疗设备包含具有慢崩解动力学的聚合物，它们可避免植入部位处组织过载或其他炎症反应。在一个实施方案中，医疗设备具有最短可保持30天的临床上足够的强度。

本发明的医疗设备可以在结构上被制成可提供改变并匹配植入区域以使局部组织得以正常重建的能力的形状。所述医疗设备可从固体转换成“橡胶态”，使得较例如不锈钢支架更容易进行外科介入。

所述聚合物组合物可包含基底聚合物，所述基底聚合物可占所述组合物重量的约60％-95％，或约70％-80％。在一个实施方案中，所述聚合物制剂可包含按重量计约70％的聚(L-丙交酯)(约1.5-3.5IV或约2.5-3IV)和聚L-丙交酯-共-TMC(80／20w／w)(1.0-2.6IV或约1.4-1.6IV)。

在另一个实施方案中，所述聚合物制剂包含按重量计70％的三嵌段聚L-丙交酯-共-PEG(95／05-99／01或约89／2-99／01)(2,000-10,000MwPEG或约6,000-8,000Mw PEG)和聚L-丙交酯-共-TMC(70／30)(1.4-1.6IV)。

所述聚合物组合物还可以包括这样的制剂，即所述制剂包含按重量计约70％的二嵌段聚L-丙交酯-共-PEG-MME(95／05-99／01)(2,000-10,000Mw PEG-MME或6,000-8,000Mw PEG-MME)和聚L-丙交酯-共-TMC(70／30w／w)(1.4-1.6IV)。

在一个实施方案中，可通过例如接枝至所述聚合物活性部位或者包被将药用或生物组合物与所述聚合物掺合。例如，可通过聚合物链的末端基团结合所述药用或生物组合物。简单地混合入所述聚合物或电荷-电荷相互作用也可被应用于将所述药用或生物组合物与所述聚合物相关联。

本发明的医疗设备可包括用于植入的任何医疗设备，包括支架、移植物、支架移植物、合成的血管移植物、转流管、导管等。

在本文公开的实施方案中，所述医疗设备包括支架，所述支架在结构上被制成可在例如动脉或静脉中展开的形状，并且能够在原位膨胀并匹配血管内腔，以在损伤部位重建血管连续性。所述支架可被制成具有多种不同的排列的形状，并且可包含一种或多种本文描述的聚合物组合物，使得它在加载时是可皱缩的，并且一旦展开即在生理条件下是可膨胀的及可弯曲的。

本发明的可生物降解的医疗设备可包含包括例如聚L-丙交酯或聚D-丙交酯的基底聚合物、修饰性共聚物如聚L(或D)丙交酯-共-三-亚甲基-碳酸酯或者聚L(或D)-丙交酯-共-e-己内酯，如上文所述。

具有不同构形的可生物降解的聚合物支架和／或支架壁的不同实施方案显示于图1-42中。例如，所述支架为包含这样的支柱的管状结构，即该支柱经可操作地设计以使血液可穿过其壁，使得在血液流经该区域时邻近组织被浸润或者与之相接触。具体的支架设计可依赖于支架的径向尺寸及纵向尺寸。

本发明的方法包括一种制备可生物吸收的聚合物植入物的方法，包括：

混合包含可结晶组合物的聚合物组合物，所述可结晶组合物包含聚L-丙交酯或聚D-丙交酯的基底聚合物，所述基地聚合物与包含嵌段共聚物形式的或作为嵌段状无规共聚物的聚L(或D)-丙交酯-共-三-亚甲基-碳酸酯或聚L(或D)-丙交酯-共-e-己内酯的修饰性共聚物连接，其中所述丙交酯链的长度长到足以使得交联部分结晶；

塑造所述聚合物组合物以在结构上形成所述植入物的形状；以及

切割所述植入物以形成所需的模式。

一种制作所述医疗设备的方法，包括：制备可生物降解的聚合物结构；设计所述聚合物结构以将其制成可被植入至患者体内的形状；切割所述结构形成这样的模式，即这些模式被制成具有使所述设备可穿过开口处并使得所述设备发生皱缩的形状。当然，可以选择构成所述设备的模式和材料，以使得可皱缩并且可膨胀。

在本发明的另一个实施方案中，提供了一种植入血管腔或有腔的器官的医疗设备，所述设备提供了一个用于安全可控地局部递送治疗药剂的生物相容的系统；并且所述设备另外可在损伤部位诱导形成功能性内皮，这可刺激积极的血管重塑。

一种可植入的医疗设备可包含含有生物相容的基质的包被层，所述基质可由用于将药用物质长期地或可控地送递至邻近组织的组合物制备而成。所述医疗设备上的包被层还可以包含一种或多种配体，用于将靶细胞俘获在所述医疗设备表面(例如，支架的内腔表面)。而且，所述包被层可以包含天然的／正常的或遗传修饰的靶细胞，所述靶细胞组成型地或者在被刺激时分泌所需药用物质。在一个实施方案中，循环的内皮祖细胞是这样的靶细胞，即它们可以被俘获并被固定于所述设备的内腔表面即血液接触表面上，以在因血管损伤而植入设备的部位恢复、增强或加速功能性内皮的形成。

在一个实施方案中，所述医疗设备可包含例如具有适合于引入患者中的结构的支架、合成的血管移植物或导管。例如，在其中所述医疗设备为支架或移植物的实施方案中，所述设备被可操作地制成具有内腔表面即血液接触表面以及在插入至患者体内时适合于接触邻近组织的外表面的形状。

本发明的医疗设备是可植入患者体内的任何设备。例如，在一个实施方案中，所述设备用于插入至脉管或中空器官的腔中，为例如支架、支架移植物、心脏瓣膜、导管、人造血管过滤器(vascular prostheticfilter)、人工心脏、外部及内部左心室辅助设备(LVAD)以及合成的血管移植物，用于治疗诸如癌症、血管疾病(包括再狭窄、动脉粥样硬化、血栓形成、血管阻塞)等疾病或者这些设备所另外涵盖的任何其他应用。

本发明的医疗设备可以是用于植入具有腔的器官或身体部分的任何设备，可以为但不限于支架、支架移植物、合成的血管移植物、心脏瓣膜、导管、人造血管过滤器、起搏器、起搏器导线(pacemaker lead)、除颤器、卵圆孔未闭(PFO)间隔闭合设备、血管钳、血管动脉瘤封堵器、血液透析移植物、血液透析导管、房室转流管、主动脉瘤移植物设备或组件、静脉瓣、传感器、缝合线(suture)、血管吻合钳、留置静脉或动脉导管、血管鞘及药物送递端口(drug delivery port)。所述医疗设备可以用多种可生物吸收的材料制备，这取决于所述设备，可生物降解的材料例如聚丙交酯聚合物以及聚乙交酯聚合物或它们的共聚物是最适合的。

在一个实施方案中，所述医疗设备包含含有这样的基质的包被层，即所述基质包含无毒的、生物相容的、生物可蚀解的且可生物降解的合成材料。所述包被层还可以包含用于送递至植入部位邻近组织的一种或多种药用物质或药物组合物，以及用于在所述医疗设备的血管接触面上俘获并固定内皮祖细胞的一种或多种配体，例如肽、小分子和／或大分子、及／或抗体或其结合物。

在一个实施方案中，所述可植入的医疗设备包括支架。所述支架可选自现有技术中的非包被的支架。根据一个实施方案，所述支架为可膨胀的腔内内用假体(endoprosthesis)，它被设计并制成具有用于粘附将治疗物质控释或缓释至邻近组织中的包被层的表面的形状。

在一个实施方案中，所述控释基质可包含各种类型和来源的一种或多种聚合物和／或寡聚物，包括天然的聚合物或合成的聚合物，所述聚合物是生物相容的、可生物降解的、可生物吸收的并且可用于所述药剂的控释。例如，在一个实施方案中，所述天然存在的聚合物材料可包括蛋白例如胶原、纤维蛋白、原弹性蛋白、弹性蛋白、交联的原弹性蛋白和细胞外基质组分、纤维蛋白、纤连蛋白、层粘连蛋白、其衍生物，或者其他生物剂或其混合物。在本发明的该实施方案中，所述天然存在的材料可通过遗传工程技术从这样的外源基因制备，即该外源基因由载体(例如质粒载体)携带并且被人工地导入宿主(例如细菌)。在该实施方案中，所需的聚合物蛋白例如原弹性蛋白和弹性蛋白可以被产生并分离，用于所述基质中。在另一些实施方案中，所述天然存在的聚合物基质可通过已知的方法从天然来源中纯化，或者它们可以通过所述蛋白质聚合物的化学合成获得。在某些实施方案中，所述天然存在的材料可以通过交联所述材料(如蛋白质)或者通过甲基化、磷酸化等来进行化学修饰或者合成。在另一个实施方案中，所述基质可包含离体(denuded)血管或血管骨架和／或其组分。

在一个实施方案中，所述基质可包含合成材料，所述合成材料包括聚酯，例如聚乳酸、聚乙醇酸、或其共聚物和／或结合物；聚酸酐；聚己内酯；聚羟基丁酸戊酯；以及其他可生物降解的聚合物；或者其混合物或共聚物。在该实施方案中，所述基质包含作为用于包被所述医疗设备的基质聚合物的聚(丙交酯-共乙交酯)。例如，所述聚(丙交酯-共-乙交酯)组合物包含聚-DL-乙交酯、聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)或其共聚物或混合物中的至少一种聚合物，并且可将它和要送递至组织的药用物质混合。使用标准技术(例如喷涂、浸渍及/或化学汽化)将所述包被组合物施加于所述设备的表面。或者，所述聚(丙交酯-共-乙交酯)(PGLA)溶液可以分隔所述一层或多层药用物质的单层形式施加。

在另一个实施方案中，所述包被组合物还包含可药用聚合物和／或可药用载体，例如不可吸收的聚合物，如乙烯-乙酸乙烯酯(EVAC)和甲基丙烯酸甲酯(MMA)。例如，所述不可吸收的聚合物可通过增加所述组合物的分子量帮助进一步加强所述物质的控释，从而延迟或减慢所述药用物质的释放速率。

在某些实施方案中，所述聚合物材料或多种聚合物的混合物可以与所述药用物质一块作为组合物施加于所述医疗设备的表面，并构成一个单层。多层组合物可被施加来形成所述包被层。在另一个实施方案中，多层聚合物材料或其混合物可被施加于所述药用物质层之间。例如，这些层可被以以下方式连续地施加：第一层直接与所述设备未包被的表面相接触；第二层包含所述药用物质且一个表面与所述第一层相接触，另一面与第三层聚合物相接触；所述第三层与周围组织相接触。可以根据需要添加所述聚合物材料和药物组合物的额外层，每种组分或其组分混合物交替出现。

在另一个实施方案中，所述基质可包含非聚合物材料，如由例如金属合金或其他材料形成的纳米颗粒。在该实施方案中，所述医疗设备上的包被层可以是有孔的，并且所述药用物质可以被封装于所述颗粒之中及之间。在该实施方案中，可根据患者的需要改变所述颗粒的大小，以控制封装于所述颗粒中的药用物质的释放速率。在一个实施方案中，所述药物组合物可以为缓释／控释药物组合物。

或者，所述药用物质可以作为多层组合物的形式施加，每层均可包含被聚合物材料包围的一种或多种药物。在该实施方案中，所述多层药用物质可包括构成多层单独一种药物的药物组合物；每层含一种或多种药物，并且／或者在交替层中施加不同的药物组合物。在一个实施方案中，这些包含药用物质的层可由聚合物材料层将其彼此分开。在另一个实施方案中，可以为所述设备提供一个药用组合物层，用于在植入后立即释放所述药用物质。

在一个实施方案中，所述药用物质或组合物可包含一种或多种药物或物质，所述药物或物质能够抑制平滑肌细胞在植入部位的迁移及增殖，可抑制血栓形成，可促进内皮细胞生长及分化，并且／或者可抑制移植所述医疗设备后的再狭窄。另外，将内皮祖细胞俘获在所述医疗设备的内腔表面可加速在损伤部位形成功能性内皮。

能够被掺合至基质中的化合物或药物组合物的实例包括但不限于，前列环素、前列环素类似物、α-CGRP、α-CGRP类似物或α-CGRP受体激动药；哌唑嗪；单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)；免疫抑制药物(如雷帕霉素)、抑制平滑肌细胞迁移及／或增殖的药物、抗血栓药物(如凝血酶抑制药)、免疫调节药(如血小板因子4和CXC-趋化因子)；CX3CR1受体家族的抑制药；抗炎药物、类固醇(如去氢表雄酮(DHEA)、睾酮)、雌激素(如17β-雌二醇)；他汀类(statin)(如辛伐他汀和氟伐他汀)；PPAR-α配体(如非诺贝特(fenofibrate)和其他降脂药物)、PPAR-δ和PPAR-γ激动药(如罗格列酮)；PPAR-二重-αγ激动药、LBM-642、核因子(如NF-κβ)、胶原合成抑制药、血管扩张药(如乙酰胆碱、腺苷、5-羟色胺即血清素、P物质、肾上腺髓质素)、诱导内皮细胞生长及分化的生长因子(如碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、内皮细胞生长因子(EGF)、血管内皮细胞生长因子(VEGF))；蛋白酪氨酸激酶抑制药(如米哚妥林(Midostaurin)、伊马替尼(imatinib)或任何血管生成抑制剂化合物)；抑制成熟白细胞粘附的肽或抗体、抗生素／抗微生物剂以及其他物质(如速激肽、神经激肽或唾液腺激肽(sialokinin)、速激肽NK受体激动药)；PDGF受体抑制药(如MLN-518及其衍生物、丁酸及丁酸衍生物、葛根素、纤连蛋白、红细胞生成素、达贝泊汀(darbepotin)、丝氨酸蛋白酶-1(SERP-1)等)。

在本发明的具体实施方案中，所述一种或多种药用物质可选自依维莫司、雷帕霉素、吡美莫司、FK506、biolimusA9、CCI-779、RAD001、AP23573、地塞米松、氢化可的松、雌二醇、对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生、氟替卡松、氯倍他索、阿达木单抗、舒林酸及其结合物。上述的化合物及药用物质可以单独地或者以其结合物和／或混合物的形式被施加到所述设备上的包被层中。

在一个实施方案中，所述可植入的医疗设备可包含这样的包被层，即该包被层包含位于所述包含所述药用物质的一层或多层基质层之间的一层或多层屏障层。在该实施方案中，所述屏障层可包含合适的可生物降解的材料，包括但不限于以下适合的可生物降解的聚合物：聚酯(如PLA、PGA、PLGA、PPF、PCL、PCC、TMC及它们的任何共聚物)；聚羧酸、聚酸酐，包括马来酸酐聚合物；聚原酸酯；聚氨基酸；聚氧化乙烯；聚磷腈；聚乳酸、聚乙醇酸及它们的共聚物和混合物(如聚(L-乳酸)(PLLA)、聚(D,L-丙交酯)、聚(乳酸-共-乙醇酸)、50／50(DL-丙交酯-共-乙交酯))；聚二氧环己酮；聚丙烯延胡索酸酯；聚缩酚酸肽(polydepsipeptide)；聚己内酯及其共聚合物和混合物(如聚(D,L-丙交酯-共-己内酯)和聚己内酯共-丙烯酸丁酯)；聚羟基丁酸戊酯及混合物；聚碳酸酯(如酪氨酸衍生的聚碳酸酯和芳基化物、聚亚胺碳酸酯(polyiminocarbonates)和聚二甲基三甲基-碳酸酯；氰基丙烯酸酯；磷酸钙；聚糖胺聚糖(polyglycosaminoglycans)；大分子如多糖(包括透明质酸；纤维素和羟丙基甲基纤维素；明胶；淀粉；葡聚糖；藻酸酯及其衍生物)、蛋白质和多肽；以及前述任一种的混合物和共聚物。所述可生物降解的聚合物还可以是一种表面可蚀解的聚合物，如聚羟基丁酸酯及其共聚物、聚己内酯、聚酸酐(晶质和非晶质)、马来酸酐共聚物以及磷酸锌-钙(zinc-calcium phosphate)。当然，这种可用于制作所述医疗设备的材料可被溶解于合适的溶剂中，例如水、乙醇、丙酮等；并且可包含提供辐射不通透性的材料，例如泛影钠(diatrizoate sodium)、钽等。设备上的包被层可具有的屏障层数依赖于由患者所需治疗所决定的必需治疗药剂量。例如，治疗时间越长、在一个时间阶段内需要的治疗物质越多，则需要越多的屏障层来及时连贯地提供所述药用物质。

在一个实施方案中，所述配体被施加于所述医疗设备的血液接触面上，并且所述配体特异性地识别并结合循环血液中靶细胞表面上的所需组分或表位。在一个实施方案中，所述配体被特异性地设计成通过以下方式仅识别并结合遗传改变的哺乳动物细胞：仅识别遗传改变细胞的细胞膜上的遗传工程的标记物分子。对所述靶细胞的结合将所述细胞固定在所述设备的表面上。

在另一个实施方案中，对在所述医疗设备上用于结合所述遗传改变细胞的配体的选择依赖于所述遗传工程细胞的膜标记物分子。即，所述配体仅结合由所述细胞用给予所述细胞的染色体外遗传物质表达的细胞膜标记物分子或抗原，使得仅遗传修饰细胞可以被所述医疗设备表面上的配体识别。以这种方式，仅遗传修饰细胞可以结合至所述医疗设备表面。例如，如果所述哺乳动物细胞为内皮细胞，那么所述配体可以为至少一种类型的抗体、抗体片段或它们的结合物；所述抗体特异性地对抗所述靶细胞表面上的特定靶表位或标记物分子。在本发明的该方面，所述抗体可以为这样的单克隆抗体、多克隆抗体、嵌合抗体或人源化抗体，即该抗体通过与所述表面标记物分子相互作用仅识别并结合遗传改变的内皮细胞，从而调整所述细胞向所述医疗设备表面的粘附力。本发明的抗体或抗体片段可以共价地或非共价地连接至所述基质表面，或者通过连接分子共价地系附于包被所述医疗设备的基质的最外层。例如，在该实施方案中，所述单克隆抗体还可以包括Fab或F(ab′)2片段。本发明的抗体片段包含任何大小的片段，例如保留以抗体形式识别并结合靶抗原的特征的大分子和小分子。

在另一个实施方案中，本发明的抗体或抗体片段特异地识别并结合被处理哺乳动物的抗原，并且它们的特异性不依赖于细胞谱系。例如，在一个实施方案中，在治疗再狭窄中，其中没有对所述细胞进行遗传修饰以使其包含特定的细胞膜标记物分子，所述抗体或片段特异性地选择并结合循环的内皮祖细胞表面抗原，例如CD133、CD34、CD14、CDw90、CD117、HLA-DR、VEGFR-1、VEGFR-2、Muc-18(CD146)、CD130、干细胞抗原(Sca-1)、干细胞因子1(SCF／c-Kit配体)、Tie-2、MHC(如H-2Kk和HLA-DR抗原)。

在另一个实施方案中，所述医疗设备的包被层包括至少一层上述的生物相容基质，所述基质构成用于粘附治疗有效量的至少一种类型的天然小分子或合成小分子的外表面。例如，所述小分子在预防、缓解或治疗再狭窄中识别内皮祖细胞并与其相互作用，以在所述设备表面上固定所述细胞以形成内皮层。所述小分子可以与所述医疗设备结合用于多种疾病的治疗；可以有多种来源，例如细胞组分(如脂肪酸、蛋白质、核酸、糖类等)；并且可与内皮祖细胞表面上的抗原相互作用，产生与抗体相同的结果或效应。在本实施方案的一个方面，所述医疗设备上的包被层还可包含一种化合物，例如在本文中与包含抗体或抗体片段的包被层一并描述的生长因子。

在另一个实施方案中，所述医疗设备的包被层包括至少一层上述的生物相容基质，所述基质构成用于粘附治疗有效量的至少一种类型的天然小分子或合成小分子的内腔表面。所述小分子识别靶细胞(如内皮祖细胞)表面上的抗原并与其相互作用，以将所述内皮祖细胞固定在所述设备表面上以形成内皮。所述小分子可以有多种来源，例如细胞组分(包括脂肪酸、肽、蛋白质、核酸、糖类等)；并且例如，可与诸如内皮祖细胞表面上的抗原等的结构相互作用，产生与抗体相同的结果或效应。

在另一个实施方案中，提供了一种预防、缓解或治疗血管疾病(如再狭窄和动脉粥样硬化)的方法，包括向需要药用物质的患者局部地给予该物质。所述方法包括向患者的脉管或中空器官中植入一种具有包被层的医疗设备，所述包被层包含含有用于抑制平滑肌细胞迁移并藉此抑制再狭窄的药物或物质的药物组合物，以及可生物相容的、可生物降解的、可生物蚀解的无毒聚合物或非聚合物基质，其中所述药物组合物包含用于延迟所述药物释放的缓释或控释制剂。所述医疗设备的包被层还可以包含用于将诸如内皮细胞和／或祖细胞等的细胞俘获于所述设备的内腔表面上从而形成功能性内皮的配体例如抗体。

在另一个实施方案中，提供了一种制备经包被的医疗设备或具有包被层的医疗设备的方法，所述方法包括向医疗设备的表面上施加聚合物或非聚合物基质以及包含一种或多种药物的药物组合物；并向所述医疗设备上施加配体使得所述配体粘附至所述设备的表面上，并且所述配体被设计成结合循环的天然细胞或基因工程细胞的细胞膜上的分子。在该实施方案中，所述聚合物基质包含可生物相容的、可生物降解的无毒聚合物基质(例如胶原、原胶原、弹性蛋白、原弹性蛋白、交联的原弹性蛋白、聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物、多糖)及一种或多种药用物质，其中可在被施加于所述医疗设备上之前将所述基质和一种或多种物质混合。在该实施方案中，至少一种类型的配体被施加于所述设备的表面，并且可以与接触所述设备表面的所述药物／基质组合物一起添加于所述设备的上表面或外表面。该方法另外可包括这样的步骤，即向所述医疗设备上施加至少一层包含一种或多种药物和可药用载体的药物组合物，并且施加至少一层聚合物基质。

在一个实施方案中，所述基质可被施加为一层或多层并且有或无所述药用物质，所述配体可以通过多种使用标准技术的方法(如浸渍、喷涂或气体凝华)来被独立地施加于所述医疗设备上。在另一个实施方案中，所述聚合物基质可以在有或无所述药用物质的情况下被施加于所述设备上。在本发明的该方面(其中所施加的聚合物基质不含所述药物)，所述药物可以被作为基质层之间的层施加。在另一个实施方案中，屏障层被施加于所述包含药用物质的层之间。

在一个实施方案中，所述方法包括将所述药物组合物施加成为多层形式，并将所述配体施加于所述医疗设备最外表面上，使得所述配体(如抗体)可粘附于所述设备的内腔表面。在一个实施方案中，所述用于包被所述医疗设备的方法包括：向所述医疗设备的表面施加至少一层或多层基质、一种或多种药用物质和基膜组分；向所述医疗设备上的所述至少一层所述组合物上施加一种这样的溶液，即该溶液包含至少一种类型的用于结合并固定遗传修饰的靶细胞的配体；以及在真空低温下干燥所述医疗设备(如支架)上的包被层。

在另一个实施方案中，所述包被层由所述基质中的多组分药物组合物构成，例如包含速释药剂以延缓早期的新内膜增生／平滑肌细胞迁移及增殖，以及释放长效的保持血管能力的药剂或积极的血管重塑剂的次级生物态基质(secondary biostable matrix)，例如内皮型一氧化氮合成酶(eNOS)、一氧化氮供体及衍生物(如阿司匹林或其衍生物)、产生一氧化氮的水凝胶、PPAR激动药(如PPAR-α配体)、组织型纤溶酶原激活物、他汀类(如阿托伐他汀(atorvastatin))、红细胞生成素、达贝泊汀、丝氨酸蛋白酶-1(SERP-1)和普伐他汀(pravastatin)、类固醇以及/或者抗生素。

在另一个实施方案中，提供了一种治疗性的药物送递系统和用于治疗患者中疾病的方法。所述治疗性的或药物的送递系统包含具有由基质构成的包含至少一种类型的识别并结合靶细胞的配体的包被层的医疗设备，所述靶细胞例如内皮祖细胞或者遗传改变的哺乳动物细胞以及已经至少被单转染或双转染的遗传改变的哺乳动物细胞。

在一个实施方案中，本发明的医疗设备上的所述包被层包含生物相容的基质以及至少一种类型的药用物质或配体，所述配体特异性地识别并结合靶细胞至所述设备的表面上，例如内皮祖细胞(例如在预防或治疗再狭窄中)或者遗传改变的哺乳动物细胞(例如在治疗血管重塑和癌症中)。

另外，所述医疗设备的包被层可任选地包含至少一种活性化合物，用于调节所述遗传改变的细胞的经改造基因的表达及分泌。激活剂刺激化合物的实例包括但不限于化学基团(chemical moiety)和肽(如生长因子)。在所述包被层包含至少一种化合物的实施方案中，所述刺激物、激活剂分子或化合物可以发挥功能刺激所述细胞表达和／或分泌至少一种用于治疗疾病的治疗物质。

在一个实施方案中，所述医疗设备上的包被层包含生物相容的基质，所述基质构成用于粘附治疗有效量的至少一种类型的配体的外表面，所述配体例如抗体、抗体片段或者所述抗体和所述抗体片段的结合物，或者至少一种类型的用于结合遗传修饰细胞的表面上的经改造标记物的分子。所述抗体或抗体片段识别并结合靶细胞的细胞膜或表面上的抗原或者经遗传工程化的特异性细胞表面标记物，使得所述细胞被固定于所述设备的表面上。在一个实施方案中，所述包被层可任选地包含有效量的至少一种这样的化合物，即所述化合物用于刺激所述被固定的内皮祖细胞以加速形成成熟的功能性内皮(如果所述靶细胞为循环的祖细胞)，或者刺激所述被结合的细胞表达并分泌所需的基因产物(如果所述靶标为所述医疗设备的表面上的遗传改变的细胞)。

在一个实施方案中，本发明的包被层的化合物(例如在治疗再狭窄中)包括刺激或加速祖细胞生长并分化成成熟的功能性内皮细胞的任何化合物。在另一个实施方案中，所述化合物用于刺激所述基因修饰的细胞表达并分泌所需的基因产物。例如，用于本发明的化合物可以是生长因子，例如血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子、血小板诱导的生长因子(platelet-induced growth factor)、转化生长因子β1、酸性成纤维细胞生长因子、骨粘连蛋白、人血管生成素1(Ang-1)、人血管生成素2(Ang-2)、胰岛素样生长因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、血小板源性生长因子AA、血小板源性生长因子BB、血小板源性生长因子AB及内皮PAS蛋白1。

在另一个实施方案中，例如在使用遗传改变的哺乳动物细胞时，用于刺激所述细胞表达并分泌所述遗传工程基因产物的激活剂或化合物包括但不限于雌激素、四环素及其他抗生素、他莫昔芬(tamoxiphen)等，并且可经多种给药途径给予患者，例如经由贴片及皮下地透过皮肤。

本发明还提供了用于治疗、缓解及预防多种疾病的方法，所述疾病例如血管疾病、癌症、血管重塑、重度冠状动脉疾病、动脉粥样硬化、再狭窄、血栓形成、动脉瘤及血管阻塞。在一个实施方案中，提供了一种这样的方法，即该方法用于将所述医疗设备插入物保持或封闭至血管壁上，所述医疗设备插入物例如支架或合成的血管移植物、心瓣膜、腹主动脉瘤设备及其组件；以及用于建立血管内平衡(vascularhomeostasis)，从而防止发生如再狭窄中那样的过度的内膜增生。在治疗动脉粥样硬化的方法中，所述动脉可以是冠状动脉或外周动脉例如股动脉。也可以使用这些技术及医疗设备治疗静脉。

关于再狭窄的治疗、缓解及预防，本发明还提供了一种用于诱导愈合反应的改造方法。在一个实施方案中，提供了一种用于快速地诱导在植入脉管的靶损伤处的植入设备内腔表面中形成内皮的汇合层(confluent layer)的方法，在所述植入脉管中内皮细胞表达一氧化氮合酶及其他抗炎症因子和炎症调节因子。本发明还提供了这样的医疗设备，即该医疗设备具有高于现有技术设备的生物相容性，并且通过降低或抑制平滑肌细胞迁移、平滑肌细胞分化及胶原在位于所述医疗设备的植入位点沿着内腔表面沉积来降低或抑制基于组织的过度内膜增生及再狭窄。

在一个实施方案中，一种用于包被医疗设备的方法包含以下步骤：向所述医疗设备的表面施加至少一层生物相容的基质，其中所述生物相容的基质包含至少一个选自以下的组分：聚氨酯、区段化的聚氨酯-脲／肝素、聚-L-乳酸、纤维素酯、聚乙二醇、聚乙酸乙烯酯、葡聚糖、明胶、胶原、弹性蛋白、原弹性蛋白、层粘连蛋白、纤连蛋白、玻连蛋白(vitronectin)、肝素、纤维蛋白、纤维素、碳和富勒烯(fullerene)；以及将以下物质同时地或相继地施加于所述生物相容的基质：治疗有效量的至少一种类型的抗体、抗体片段或它们的结合物及至少一种刺激内皮细胞生长及分化的化合物。

一种可生物吸收的、生物相容的且可生物降解的骨架可以被可操作地制成具有以下特征的形状，即具有非常适合用于植入至例如脉冲运动、收缩和舒张的心血管系统中的可送递性、柔性和径向伸展性。

例如，所述医疗设备可包含具有低免疫排斥特性的聚合物，例如具有平衡了弹性、刚性和柔性的力学性能组合的可生物吸收的聚合物组合物或混合物。所述聚合物组合物籍借生物相容的基底材料以及共聚物或三元共聚物的添加剂可产生较低的抗原性，所述基底材料例如但不限于可生物吸收的聚合物、共聚物或三元共聚物。有利的是，这些类型的聚合物结构在体内可被酶降解及吸收。具体而言，所述新型组合物可适用于“温和的”崩解机制，即如此缓慢使得组分聚合物的崩解产物对周围组织的损伤较小，并且因此减少再狭窄反应或完全地抑制再狭窄。

本发明人还已经提出了一种新型设计，所述新型设计可应用这种可生物吸收的、生物相容的和可生物降解的材料来制备有用的骨架，所述骨架可提供非常适宜植入至例如脉冲运动、收缩和舒张的心血管系统中的柔性和伸展性。

本文公开的实施方案包括医疗设备，如支架、可变形的脉管设备、合成的移植物和导管，它们可以包含或不包含用于植入至患者中的可生物吸收的聚合物组合物。

在一个实施方案中，提供了一种心血管用的管状可膨胀骨架(如支架)，其在移植后具有较低的排斥反应或免疫原性效应，并且是用具有平衡了弹性、刚性和柔性的力学性能组合的可生物吸收的聚合物组合物或混合物制作的，这些性能使得所述骨架管可弯曲并皱缩到用于脉管植入的可膨胀的送递系统之上。本设备作为可皱缩和膨胀的结构可用于治疗例如血管疾病(如动脉粥样硬化、再狭窄)以及用于血管重塑，所述设备可与气囊血管形成术结合使用。

在一个实施方案中，所述医疗设备可被提供作为可膨胀的骨架，包含形成一致模式的多个回纹状支柱元件或结构，例如沿所述设备圆周以重复模式的环样结构(例如但不限于，对于支架来说，在整个所述结构或仅在开口端或它们的组合)。所述回纹状支柱结构可相互毗连排列以及／或者以相对方向排列，使得它们沿所述设备的纵轴在所述可膨胀骨架的整个长度上完全且均一地膨胀。在一个实施方案中，所述可膨胀的骨架可包含特定的模式，例如晶格结构、具有均一骨架及可选侧分枝的双螺旋结构。

一个实施方案提供了一种可膨胀的可生物降解的管状骨架，所述骨架包含多个可生物降解的形成互联网格(其中所述网格环绕纵轴沿圆周扩展)的第一回纹状结构(meander)以及多个可生物降解的第二回纹状结构，其中每个所述可生物降解的第一回纹状结构均是用在所述管状骨架的膨胀应变下会结晶的聚合物制备，每个所述第二回纹状结构均相互分离，并且每个均在单个正交平面上环绕所述纵轴沿圆周扩展。所述第二回纹状结构嵌套于所述第一回纹状结构中或与之相互连接，并具有至少两个介入每个第二回纹状结构的链节之间的封闭环连接体，所述连接体在血管内植入所述管状骨架过程中于完全膨胀条件下能够变形并结晶。这种额外膨胀范围可用于防止所述第二回纹状结构或弯管的过度伸展，从而保持所述第二回纹状结构或弯管的颈缩(necking)或结构完整。

在一个实施方案中，可生物吸收的且易弯曲的骨架沿纵轴卷曲以形成管状物，所述管状物具有一个近开口端和一个远开口端，并且可从非膨胀的结构膨胀成膨胀形式，并且是可皱缩的，所述骨架在膨胀形式下具有模式化的形状，包括：

多个第一回纹状支柱模式，每个所述第一回纹状支柱模式相互之间均互联，以形成围绕所述纵轴的互联的网格模式；

至少两个嵌套于所述互联网格模式中的第二支柱模式，每个所述第二支柱模式均包含围绕所述纵轴的弯管，所述弯管具有接近所述纵轴的内表面以及远离所述纵轴的外表面，围绕其圆周的所述弯管内表面及外表面大致正交于所述纵轴并基本上处于同一个平面；以及

至少两个介入所述第二回纹状结构中的膨胀弯管，从而在被伸展至所述结晶极限时(此时所述第二回纹状结构将颈缩并被破坏)提供额外的弯管长度。

在一个实施方案中，所述第一回纹状支柱模式一般平行于所述纵轴，一般斜对着所述纵轴，一般正交于所述纵轴或者一般以所述纵轴为中心。所述第二支柱模式可由这样的材料制备，即所述材料在所述管状物处于其膨胀状态时基本上结晶，但在其非膨胀状态下基本上不结晶。所述第二支柱模式可包括至少一个中空(through-void)的弯管，其中所述至少一个弯管被制成可某种形状，使得所述至少一个弯管受到超过其正常膨胀状态、但不导致弯管破坏的膨胀力时其半径会被扩大。

在一个实施方案中，所述骨架的每个第一回纹状支柱模式本质上均是正弦状的，并且每个所述第二支柱模式基本上均是非正弦状的。骨架的第一回纹状支柱模式可从所述管状物的近开口端延伸至所述远开口端。在另一个实施方案中，每个所述第二支柱模式均可出现在所述近开口端和所述远开口端。在一个实施方案中，每个所述第二支柱模式还出现在所述近开口端和所述远开口端之间。

在一个实施方案中，所述骨架可包括这样的结构，即其中每个所述第二支柱模式均可出现于所述近开口端和所述远开口端之间，但是不在所述近开口端或远开口端处。在另一个实施方案中，所述骨架可包含一个这样的结构，即其中所述第二支柱模式可出现于所述近开口端或所述远开口端的至少一端。

在一个具体的实施方案中，所述骨架可包括这样的支架，即该支架具有非膨胀的构形及膨胀的构形；管外表面及管内表面，所述支架包含：多个可生物降解的、成对的、分离的环箍(circumferential band)，所述环箍在非膨胀构形下具有明显的波浪结构(undulation)模式并且在膨胀的构形下基本上没有波浪结构，所述非膨胀状态下支架中所述可生物降解的、成对的、分离的环箍的波浪结构在膨胀状态下被一体化为基本上平坦的环，并且多数可生物降解的互联结构骑跨在每对环箍之间并连接到成对箍的每个箍的多个点上。

在一个实施方案中，支架互联结构在非膨胀构形及膨胀构形下都具有波浪结构模式。在另一个实施方案中，所述互联结构在非膨胀构形和膨胀构形下均不具有波浪结构模式。支架的互联结构可在成对环箍波浪结构之间膨胀。

在另一个实施方案中，可生物吸收的且易弯曲的骨架围绕纵轴并基本上形成管状物，所述管状物具有一个近开口端及一个远开口端，并且是可皱缩的及可膨胀的，并且在膨胀形式下包含：a)至少两个围绕所述纵轴的环，所述环具有接近所述纵轴的内表面、远离所述纵轴的外表面、接近所述近开口端的上表面以及接近所述远开口端的下表面，围绕其圆周的所述环内表面及外表面与所述纵轴是正交的并且基本上位于同一平面内；以及b)位于至少两个环之间并周绕所述纵轴的多个回纹状支柱模式；所述多个回纹状支柱模式在每个环圆周上至少两个连接点处将所述环连接，并且每个连接点都位于所述上环表面和所述下环表面的环周上；其中任何特定环的每个连接点在所述环的上表面及下表面之上及之下的结构上均是对称的。

在一个实施方案中，所述骨架包括这样的结构，即其中所述环的连接点、位于所述环上表面之上及所述环下表面之下的所述回纹状支柱模式连接起来形成格式化的字母H构形。在另一个实施方案中，所述骨架包括这样的结构，即其中在所述环的连接点、位于所述环上表面之上及所述环下表面之下的所述回纹状支柱模式连接起来形成两个邻接的正弦状结构。在另一个实施方案中，所述骨架包括这样的结构，即其中在所述环的连接点、位于所述环上表面之上及所述环下表面之下的所述回纹状支柱模式连接起来形成两个正弦状结构，且具有连接该正弦状结构与所述环的介入结构。在一个实施方案中，所述环的连接点在每个连接处具有2-6个回纹状支柱模式连接。

在另一个实施方案中，可膨胀的可生物降解的管状骨架包含多个可生物降解的形成互联网格的第一回纹状结构。所述网格围绕纵轴沿圆周扩展，其中每个所述可生物降解的第一回纹状结构均由在所述管状骨架的膨胀应变下会结晶的外消旋聚合物制备；并且还包含多个可生物降解的第二回纹状结构，每个所述第二回纹状结构均彼此分开并且每一个均在单个平面上围绕所述纵轴沿圆周扩展，所述第二回纹状结构嵌套于所述第一回纹状结构中并与之相互连接。在该实施方案中，所述骨架的第一回纹状结构通常平行于所述纵轴，通常斜对着所述纵轴，通常正交于所述纵轴或者通常以所述纵轴为中心。所述第二回纹状结构可由这样的材料制备，即所述材料在所述管状物处于其膨胀状态时可结晶，但在其非膨胀状态下基本上不结晶，并且至少一个所述第二回纹状结构可包括至少一个中空管(through-void)，其被制成可使得所述第二部件可被伸展而又不破坏所述部件的形状。

在一个实施方案中，所述第一回纹状结构可形成这样的支柱模式，即在所述管状物处于膨胀形式时该支柱模式是正弦状的；所述第二回纹状结构可形成这样的支柱模式，即在所述管状物处于膨胀形式时该支柱模式是非正弦状的。在该实施方案和其他实施方案中，所述第一回纹状结构可形成从所述管状物的所述近开口端延伸至所述远开口端的支柱模式；并且所述第二回纹状结构可形成出现于所述近开口端及所述远开口端的支柱模式。所述第二回纹状结构还可形成还出现于所述近开口端和所述远开口端之间的支柱模式，或者所述第二回纹状结构可形成出现于所述近开口端和所述远开口端之间，但不出现于所述近开口端或所述远开口端的模式。

在另一个实施方案中，所述支架构造可通过改变适应于心血管轮廓的内腔直径，从而使得所述第二回纹状结构可被灵活地膨胀，优于(beyond)硬伸展且弹性伸展的稳定弯管构造，优于(beyond)最大结晶阶段，然而不会引起所述弯管结构的崩塌。这种额外嵌入的灵活的膨胀可通过沿所述第二回纹状支柱的特定环插入而获得。更具体地，这种环与所述第二回纹状支柱的至少两个链节相互连接，其中膨胀之前的所述环形成位于纵轴方向的椭圆环。如果处于最大伸展膨胀以形成弯管结构的所述第二回纹状结构必须被进一步膨胀以更好地适应于腔，或者被在原位保持于所述血管系统中，那么所述环可以被正交地伸展在所述伸展的弯管结构的方向上形成椭圆环。

在一个实施方案中，至少一个所述多个可生物降解的成对环箍沿其外管状表面包含能够通过放射摄影术、MRI或螺旋CT技术检测的不透放射的材料。或者，至少一个所述互联结构沿其外管状表面包含可通过放射摄影术、MRI或螺旋CT技术检测的不透放射的材料。所述不透放射的材料可位于一个环箍上的凹处，或者位于一个所述互联结构上的凹处。在一个实施方案中，至少一个所述互联结构及至少一个所述环箍沿所述外管状表面包含不透放射的材料，所述不透放射的材料可通过放射摄影术、MRI或螺旋CT技术而被检测到。

在另一个实施方案中，一种制作管状骨架的方法包括：制备外消旋聚丙交酯混合物；由所述外消旋聚丙交酯混合物制作可生物降解的聚合物管状物；激光切割所述管状物直至形成所需的骨架。在该实施方案的一个选择中，所述骨架的制作可以用基本上不用溶剂的制模技术或挤压技术进行。

还提供了一种制作管状骨架的方法，包括：混合包含可结晶组合物的聚合物组合物，所述可结晶组合物包含这样的基底聚合物，即所述基底聚合物为与包含以嵌段共聚物形式的或作为嵌段无规共聚物的聚L(或D)-丙交酯-共-三-亚甲基-碳酸酯或聚L(或D)-丙交酯-共-ε-己内酯的修饰共聚物连接的聚L-丙交酯或聚D-丙交酯，其中所述丙交酯链的长度长到足以使得交联部分结晶；塑造所述聚合物组合物以在结构上形成所述骨架的形状；以及切割所述骨架以形成所需的骨架模式。在该实施方案中，所述混合的聚合物可包含聚L-丙交酯和聚D-丙交酯的外消旋混合物。因此，由该方法制备的医疗设备(如支架)可基本上由聚L-丙交酯和聚D-丙交酯的外消旋混合物组成。在该实施方案中，所述支架可包含其他的聚合物材料，例如三甲基碳酸酯。在该实施方案(其中所述设备包含三甲基碳酸酯)的一种任选组合物中，所述三甲基碳酸酯的量不超过所述支架重量的40％。

在另一个实施方案中，提供了一种具有围绕纵轴的近末端和远末端的可膨胀的管状骨架。所述骨架包含：(a)多个第一回纹状支柱元件，它们相互之间以形成一个圆形(circumferential)管状结构的方式在至少一个位点互联，所述第一回纹状支柱元件形成可皱缩的且可膨胀的管状网格；(b)第二回纹状支柱元件，所述元件被可操作地制成可皱缩的且可膨胀的形状，并且被制成在膨胀后形成弯管状的骨架支柱的形状；以及(c)锁扣(locking)工具，使所述骨架被锁扣于皱缩状态；其中所述骨架包含可膨胀的可结晶的、可生物吸收的外消旋聚合物组合物或混合物。

在一个锁扣实施方案中，所述管状骨架可包含这样的结构，即其中所述锁扣工具为位于或邻近于所述管状骨架的近端及远端两端的一个或不同的回纹状支柱元件的二部件部分。在该实施方案中，例如，所述锁扣工具的二部件部分可使得皱缩状态的骨架进行咬合，其中所述锁扣工具通过骨架膨胀而脱离。在另一些实施方案中，所述管状骨架可包含这样的锁扣工具，即该锁扣工具包括咬合锁钥(key-in-lock)构形，其中所述设计类似于楔形联锁工具。所述管状骨架还可包含这样的锁扣工具，即该锁扣工具包括类似于球窝接头型联锁工具的咬合锁钥构型、钩住所述塑性骨架对应形状末端部分的悬臂等。

所述管状骨架可被装配于可膨胀的气囊式携带设备上或被这种设备携带，并且可被调整大小以从皱缩的管直径伸展成足以植入脉管系统内腔的直径。

在另一个实施方案中，所述可膨胀的骨架可包含一组联锁的将所述植入的骨架稳定于膨胀的或植入的构形的回纹状支柱，其中所述骨架聚合物在膨胀的径向应变过程中发生分子重定向和结晶。所述骨架可从圆柱形变成锥形，或它们的组合。在本文描述的实施方案中，所述骨架的可生物降解的聚合物表现出缓慢到足以避免组织过载或其他炎症反应的崩解动力学。所述聚合物核心材料包含至少一种用于脉管壁及内腔的局部治疗的封装药物。

在某些实施方案中，提供了具有包被层的新型支架设计，所述支架是可生物吸收的、生物相容的且可生物降解的。从这种材料制备的骨架可产生很适宜植入至例如脉冲运动、收缩和舒张的心血管系统中的可送递性、柔性及径向伸展性。在植入一段时间后，一旦正常内皮已经通过覆盖层的存在而形成，所述支架即开始降解。

例如，所述医疗设备可包含具有低免疫排斥反应性质的聚合物，例如可生物吸收的聚合物组合物或混合物，其具有平衡了弹性、刚性和柔性的力学性能组合。所述聚合物组合物籍借生物相容的基底材料以及共聚物或三元共聚物的添加剂可产生低的抗原性，所述基底材料例如但不限于可生物吸收的聚合物、共聚物或三元共聚物。有利的是，这些类型的聚合物结构在体内可被酶降解及吸收。具体而言，所述新型组合物可适用于“温和的”崩解机制，即如此缓慢使得组分聚合物的崩解产物对周围组织的损伤较小，并且因此减少再狭窄反应或完全地抑制再狭窄。

在某些实施方案中，提供了一种具有包被层的聚合物设计，所述聚合物设计采用可生物吸收的、生物相容的和可生物降解的材料来制备有用的骨架，所述骨架可提供很适宜植入至例如脉冲运动、收缩和舒张的心血管系统中的柔性和伸展性。在这些实施方案中，所述包被层可以在切割或制备所述设计之前或之后被施加。所述包被层可以以多种方式施加，并且其含量随所述设备上的施加部位而异。例如，所述医疗设备的内腔表面上的包被层可包含用于识别并结合内皮细胞以形成内皮的配体，并且还可包含一种或多种用于诱导内皮细胞的分化并／或保持所述内皮细胞的功能的药用物质。在该实施方案和其他实施方案中，所述管腔内(abluminal)包被层可包含一种或多种药用物质，例如抑制再狭窄或预防血栓形成的药用物质。

所述包被层可包含一层或多层基质以及至少一种类型的配体，例如抗体、抗体片段或者抗体和抗体片段的结合物；肽，以及在所述设备的植入部位处在体内结合并俘获内皮细胞的小分子。所述包被层还可以包含用于送递至靶组织中的药用物质。在该实施方案中，药用物质(如用于减少再狭窄、抑制平滑肌细胞迁移、诱导一氧化氮合成酶的药用物质)可与所述包被层结合使用。所述药用物质可以被以多种方法施加，例如以多层形式施加。

图1是本发明的一种可生物吸收的医疗设备的照片，所述医疗设备由沿其纵轴固定在导管上的支架设计组成。在该实施方案中，所述支架被这样的基质层包被，所述基质层包含可生物吸收的聚合物和由抗CD34阳性细胞的抗体组成的配体。

随本文提供的附图描绘了被作为示例性实例描述的实施方案，不能以任何方式认为所述示例性实例限制了本发明。

实施例1

用于制备本发明实施方案的可生物吸收的聚合物管状物用上述的聚合物组合物制备。分析非包被的管状物以及已经按照上文所述包被的管状物(包含具有包被于聚合物基质上的抗CD34抗体的包被层)将抗体结合于其表面的能力。在测试所述管状物的细胞结合之前，检查包被一层抗体的管状物的结合于其表面上的抗体量。所述实验重复3次。这些研究的结果显示于图2中。

如图2中所示，所述未处理的管状物、等离子体处理(以氧等离子体随后以氩等离子体)的管状物以及以基质包被的管状物在所进行的任一试验中每个管都不包含任何的抗CD34抗体。相反，先由包含可生物吸收的聚合物的包被溶液包被，然后由包含抗CD34抗体的缓冲溶液包被的聚合物管状物有大约600-800ng抗体(每个管)粘附于其表面。然后，使用Kg1a CD34阳性细胞在体外实验中测试所述管状物的细胞结合活性。发现仅那些以包含抗CD34抗体的溶液包被处理的管状物在其表面上包含结合的抗体。

实施例2

将所述非包被管状物和包被管状物以及被等离子体处理的管状物与Kg1a细胞孵育。在孵育后，在缓冲的盐水中冲洗所述管状物以除去未结合的细胞，并且将所述管状物固定并处理以识别结合于所述设备的细胞。通过在孵育后用荧光(核染DAPI((4′，6-二脒基-2-苯基吲哚)二盐酸盐))染色法对被测试的管状物进行染色并在荧光显微镜下检查确定细胞与所述管状物的结合。这些实验的结果显示于图3-6。

图3显示具有包含聚合物及抗CD34抗体的包被层的代表性可生物吸收的管状物，描绘了许多Kg1a细胞粘附于所述管状物，这可通过从所述细胞发出的荧光来观察。图4为来自所述实验的代表性非包被管状物，显示所述非包被的管状物上几乎没有粘附细胞。来自这些组次的大多数信号似乎是由于背景荧光导致的。图5是等离子体处理的代表性管状物，也显示细胞的结合也出现于管状物中，但该结合局限于所述管状物的一端。这些实验的数据总结于图6中。图6的表显示，在所述可生物吸收的设备上具有基质及抗体包被层可增强细胞与设备的结合。使用由本发明的方法制备的可生物吸收支架进行了类似的实验。如图7中所示，如上所述，具有包含聚合物和抗CD34抗体的包被层的示例性可生物吸收的支架暴露于Kg1a细胞显示，Kg1a结合于其表面。

本发明的一个实施方案显示于图8中，其中所述可生物吸收的医疗设备是一种包含具有腔或导管10的主体5的管状结构。在该实施方案中，提供了在所述医疗设备表面上的包含一层或多层的内包被层，如图8中显示的两层15和20；以及包含一层或多层的外包被层，如图8中显示的两层25、30。例如，所述内包被层可包含至少两层材料层15、20，所述材料层例如可包括抗体层15及具有或不具有基质的药物组合物20。多种排布的各层可安置于所述设备的两面的任一面，并且可包含不同的组分或药用物质，或者各层可以相同。包围所述设备结构的外包被层25、30的组成可以相同或不同，并且依赖于患者的需求可包含一种或多种药用物质或组合物。在该实施方案中，所述设备被描绘为具有多个层。

图9为具有包被层的支架的例图，示出了一个在外表面和内表面具有包被层的支架支柱55的透视图：最外层45指示为含抗体层；管腔内层50包含可生物降解的聚合物和用于释放至血管壁的药物负载；以及内腔包被层60包含用于在植入后释放至所述脉管表面的药物组合物。还描绘了在所述支架支柱40之间的间隔。

虽然已经参考具体的实施方案对本发明进行了具体地显示并描述，但要理解的是，以上所公开的以及其他的特征和功能的变化形式或者其备选形式可根据需要结合至其他多种不同的系统或应用中。同时，本领域技术人员接下来可进行多种本文未预知的或未预期的其他方案、修正、变更或改进，这些也意欲被囊括在如下的权利要求的范围内。

Claims (29)

1.一种可植入的医疗设备，包含可结晶的可生物吸收的聚合物支架和包被层；所述可结晶的可生物吸收的聚合物支架包含基底聚合物，所述基底聚合物为与包含以嵌段共聚物或嵌段状无规共聚物形式的聚L-丙交酯-共-三-亚甲基-碳酸酯或聚D-丙交酯-共-三-亚甲基-碳酸酯或聚L-丙交酯-共-ε-己内酯或聚D-丙交酯-共-ε-己内酯修饰的共聚物相连接的聚L-丙交酯部分、或聚D-丙交酯部分，其中所述聚合物链的长度长到足以使得交联部分结晶；并且所述包被层包含生物可吸收的基质和配体。

2.权利要求1的可植入的医疗设备，其中所述配体被制成可在体内结合靶细胞的构型。

3.权利要求2的可植入的医疗设备，其中所述配体是小分子、肽、抗体、抗体片段、或其结合物，并且所述靶细胞是内皮祖细胞抗原。

4.权利要求1的可植入的医疗设备，其中所述包被层包含一层或多层。

5.权利要求1的可植入的医疗设备，其中所述基质包含天然存在的或合成的可生物降解聚合物。

6.权利要求5的可植入的医疗设备，其中所述基质包括以下的至少一种：原弹性蛋白、弹性蛋白、层粘连蛋白、纤连蛋白、纤维蛋白、胶原、基膜蛋白和交联的原弹性蛋白。

7.权利要求4的可植入的医疗设备，其中至少一个包被层或所述可植入的医疗设备本身包含不透放射物质或可放射检测的材料。

8.权利要求1的可植入的医疗设备，其中所述可植入的医疗设备被药理物质或生物物质浸渗。

9.权利要求1的可植入的医疗设备，包括具有内腔的管状物，所述管状物具有外表面和内表面，所述内表面围住所述内腔。

10.权利要求9的可植入的医疗设备，其中所述外表面被包含药理物质的组合物包被。

11.权利要求9的可植入的医疗设备，其中所述外表面或内表面被包含生物物质的组合物包被。

12.权利要求8或10的可植入的医疗设备，其中所述药理物质为以下的至少一种：环孢素A、霉酚酸、霉酚酸酯酸、雷帕霉素、雷帕霉素衍生物、biolimus A9、CCI-779、RAD001、AP23573、咪唑硫嘌呤、吡美莫司、FK506、曲尼司特、地塞米松、皮质类固醇、依维莫司、视黄酸、维生素E、罗格列酮、辛伐他汀、氟伐他汀、雌激素、17β-雌二醇、氢化可的松、对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生、氟替卡松、氯倍他索、阿达木单抗、舒林酸、去氢表雄酮、睾酮、葛根素、血小板因子4、碱性成纤维细胞生长因子、纤连蛋白、丁酸、丁酸衍生物、紫杉醇、紫杉醇衍生物、LBM-642、42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素和普罗布考。

13.权利要求11的可植入的医疗设备，其中所述生物物质为以下的至少一种：抗生素／抗微生物剂、抗增殖剂、抗肿瘤剂、抗氧化剂、内皮细胞生长因子、平滑肌细胞生长和／或迁移抑制药、凝血酶抑制药、免疫抑制剂、抗血小板聚集剂、胶原合成抑制药、治疗性抗体、一氧化氮供体、反义寡核苷酸、伤口愈合剂、治疗性基因转移构建体、肽、蛋白质、细胞外基质组分、血管舒张剂、溶血栓药、抗代谢药、生长因子激动药、抗有丝分裂剂、类固醇、类固醇抗炎剂、趋化因子、增殖物激活受体Y激动药、增殖物激活受体α激动药、增殖物激活受体β激动药、增殖物激活受体α／β激动药、增殖物激活受体δ激动药、NFκβ、增殖物激活受体α-Y激动药、非类固醇抗炎剂、抗血管紧张素转换酶(ACE)抑制药、自由基清除剂、CX3CR1受体的抑制药及抗癌症化学治疗剂。

14.权利要求1的可植入的医疗设备，所述可结晶的可生物吸收的聚合物支架包含基底聚合物按重量计为70％的聚L-丙交酯和按重量计30％的修饰性共聚物聚L-丙交酯-共-TMC。

15.一种可生物吸收的植入物，其包含可结晶的可生物吸收的包含基底聚合物的聚合物支架及配体，所述基底聚合物为与包含以嵌段共聚物或嵌段状无规共聚物形式的聚L-丙交酯-共-三-亚甲基-碳酸酯或聚D-丙交酯-共-三-亚甲基-碳酸酯或聚L-丙交酯-共-ε-己内酯或聚D-丙交酯-共-ε-己内酯修饰的共聚物相连接的聚L-丙交酯部分、或聚D-丙交酯部分，其中所述聚合物链的长度长到足以使得交联部分结晶。

16.权利要求15的可生物吸收的植入物，其中所述基底聚合物为按重量计70％的聚L-丙交酯和按重量计30％的修饰性共聚物聚L-丙交酯-共-TMC。

17.权利要求15的可生物吸收的植入物，其中所述配体被配置以结合体内的靶细胞，并包括小分子、肽、抗体、抗体片段、或其结合物，并且所述靶细胞是内皮祖细胞。

18.权利要求17的可生物吸收的植入物，其中所述抗体或抗体片段特异性地结合内皮祖细胞膜抗原。

19.权利要求18的可生物吸收的植入物，其中所述内皮祖细胞膜抗原选自：CD34、CD45、CD133、CD14、CDw90、CD117、HLA-DR、VEGFR-1、VEGFR-2、CD146、CD130、CD131、干细胞抗原、干细胞因子1、Tie-2、MCH-H-2Kk和MCH-HLA-DR。

20.权利要求1的可植入的医疗设备，其中所述医疗设备包含具有组织接触表面及流体接触表面的可生物吸收的植入物，所述植入物包含从所述组织接触表面控释一种或多种药用物质的可生物吸收的、生物相容的第一包被层，以及包含结合所述医疗设备流体接触表面上的内皮祖细胞细胞膜上的特定分子的一种或多种配体的第二包被层。

21.权利要求20的可植入的医疗设备，其中所述医疗设备是支架、血管移植物或其他合成的移植物，或者与合成的移植物相结合的支架。

22.权利要求20的可植入的医疗设备，其中所述医疗设备是血管支架。

23.权利要求20的可植入的医疗设备，其中所述组织接触表面包被层包含聚DL-丙交酯-共-乙交酯及一种或多种药用物质。

24.权利要求20的可植入的医疗设备，其中所述组织接触表面包被层包含聚DL-丙交酯或聚丙交酯-共-乙交酯以及紫杉醇。

25.权利要求20的可植入的医疗设备，其中所述药用物质为以下的至少一种：抗生素／抗微生物剂、抗增殖剂、抗肿瘤剂、抗氧化剂、内皮细胞生长因子、平滑肌细胞生长和／或迁移抑制药、凝血酶抑制药、免疫抑制剂、抗血小板聚集剂、胶原合成抑制药、治疗性抗体、一氧化氮供体、反义寡核苷酸、伤口愈合剂、治疗性基因转移构建体、肽、蛋白质、细胞外基质组分、血管舒张剂、溶血栓药、抗代谢药、生长因子激动药、抗有丝分裂剂、类固醇、类固醇抗炎剂、趋化因子、增殖物激活受体Y激动药、增殖物激活受体α-Y激动药、增殖物激活受体α激动药、增殖物激活受体β激动药、增殖物激活受体α／β激动药、增殖物激活受体δ激动药、NFκβ、非类固醇抗炎剂、抗血管紧张素转换酶(ACE)抑制药、自由基清除剂、CX3CR1受体的抑制药及抗癌症化学治疗剂。

26.权利要求20的可植入的医疗设备，其中所述药用物质选自：环孢素A、霉酚酸、霉酚酸酯酸、雷帕霉素、雷帕霉素衍生物、biolimus A9、CCI-779、RAD001、AP23573、咪唑硫嘌呤、吡美莫司、tacrolimus即FK506、曲尼司特、地塞米松、皮质类固醇、依维莫司、视黄酸、维生素E、罗格列酮、辛伐他汀、氟伐他汀、雌激素、17β-雌二醇、氢化可的松、对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生、氟替卡松、氯倍他索、阿达木单抗、舒林酸、去氢表雄酮、睾酮、葛根素、血小板因子4、碱性成纤维细胞生长因子、纤连蛋白、丁酸、丁酸衍生物、紫杉醇、紫杉醇衍生物、LBM-642、42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素和普罗布考。

27.权利要求24的可植入的医疗设备，其中所述聚DL-丙交酯聚合物占所述组合物的50-99％。

28.权利要求20的可植入的医疗设备，其中两个包被层之一或两者都包含多层的所述聚DL-丙交酯聚合物、聚丙交酯-共-乙交酯共聚物或它们的混合物。

29.权利要求20的可植入的医疗设备，其中所述两个包被层之一或两者都包含多层的所述药用物质。

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