CN101528220A - Dmae作为单一制剂用于治疗轻度认知损害 - Google Patents

Abstract

本发明涉及二甲基氨基乙醇(DMAE)作为单一活性成分以游离形式或以其盐或其酯以及其水合物和溶剂化物的形式在制备旨在治疗以海马型遗忘综合征为特征的非痴呆性轻度认知损害的药物中的用途。

Description

DMAE作为单一制剂用于治疗轻度认知损害

本发明涉及二甲基氨基乙醇(2-二甲基氨基乙醇或DMAE)作为单一活性成分，以游离形式或以其盐或酯以及其水合物和溶剂化物的形式，在制备旨在治疗非痴呆性轻度认知损害的药物中的用途。

因此，重要的是指出这种用途，即本发明的主旨，是涉及旨在治疗患有认知疾病(通常是记忆疾病)的人群尤其是老年人的药物，即所述人群在认知试验(特别是记忆试验)中表现出水平下降，但其整体认知和智能并未下降且日常生活活动保持完整。此外，这样的人群无任何临床痴呆征状，特别是不符合痴呆的临床标准，如不符合DSM-IV(精神疾病诊断与统计手册第四版)定义的痴呆的临床标准，不符合ICD-10(国际疾病分类第10版)定义的痴呆的临床标准，或不符合美国国立神经病学、语言障碍和卒中研究所和阿尔茨海默病及相关疾病协会(NINCDS-ADRDA)所述的阿尔茨海默病的可能或大概的标准(McKhann G，Drachman D，Folstein M，Katzman R，Price D，StadlanEM，Clinical Diagnosis of Alzheimer’s Disease：report of theNINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of the Department ofHealth and Human Services Task Force on Alzheimer’s Disease，Neurology1984；34：939-44)。

因此本发明特别涉及不同于上述形式的DMAE的用途，特别是选自下列的盐或酯的形式：焦谷氨酸盐或酯、盐酸化物、抗坏血酸盐或酯、酒石酸氢盐或酯、磷酸二氢盐或酯、乳清酸盐或酯、琥珀酸盐或酯、氨基甲酸酯、苯乙酸盐或酯、苯甲酸盐或酯、对乙酰氨基苯甲酸盐或酯、或乙酰谷酰胺盐或酯。

根据本发明的一个特别方面，DMAE衍生物的用途是更特别地用于治疗海马型遗忘综合征。

根据本发明的另一个特征，DMAE衍生物更特别用于治疗相当于临床痴呆分级(CDR)量表的0.5期的中度认知损害。该分级的描述见于文献(Hugues CP，Berg L，Danzinger WL et.al，《A new clinical scale forthe staging of dementia》BrJ Psychiatric 1982；140；566-72)。这个CDR量表的0.5期相当于认知表现的速度的低下，特征是患者具有中度认知损害但是却是显著的。

在这些患者中，通常将这种类型的记忆障碍解释为无后果的轻度遗忘，只能部分重忆那些实际上未受干扰的社会行为、家庭生活、娱乐活动和智力兴趣中的事件。

对于实际上完整的日常生活活动，所述患者绝对没有表现出任何痴呆的迹象。

因为不是所有具有轻度认知障碍的老年人都必定发展成痴呆，所以，自上世纪的后半世纪以来，已经提出了几个概念以试图分离出可更好地将具有轻度的稳定的认知障碍的老年患者与那些向痴呆发展的老年患者区分开的优化诊断的指征。

提出这些概念的目标是为了鉴别出那些可以从至少是预防性(如果不是缓解性的或治疗性的)处置中受益的患者。

这些基于不同类型的方法(临床性的，神经心理性的)且使用不同诊断工具(神经心理试验)的概念，其共同点是老年患者中存在认知障碍。

与获得的结果和所建议的活性机理相关，也可以在满足这些不同分类的患者中期望可得到一些益处。下面以示例性方式给出文献中给出的老年患者认知障碍的主要名称：

·前驱性AD

·遗忘性MCI(单区和多区)

·轻度认知损害(MCI)-Petersen等人(1999)

·非痴呆性认知损害(CIND)-1995

·衰老相关认知下降(AACD)-Levy(1994)

·轻度认知下降(MCD)-OMS(1994)

·年龄相关认知下降(ARCD)-DSM IV

·生命晚期遗忘(LLF)-De Blakford和La Rue

·年龄一致性记忆损害(ACMI)

·年龄相关记忆损害(AAMI)-Crook等人(1986)

·恶性衰老性遗忘(MSF)

·良性衰老性遗忘(BSF)

其中一个最近命名的名称，轻度认知损害(MCI)，能够表现出一种特征性症状，该特征性症状不再相当于正常性的(认为年龄相关性认知下降是“正常”的)也并不相当于痴呆(阿尔茨海默病类型的痴呆)。临床上，MCI适用于具有认知障碍的并理论上具有向痴呆发展的高风险的老年患者人群。

Petersen RC提出了这种疾病的以下几种定义(“Mild CognitiveImpairment as a diagnostic entity”J.Intern Med 2004；256：183-194)：

·近亲属确认的记忆障碍，

·考虑到年龄的非正常损害，

·无痴呆，

·认知下降，

·基本正常的日常生活活动。

目前，一致的意见是将MCI(症状分类)分成4个亚类：

·遗忘性MCI-单区(只涉及记忆的损害)；

·遗忘性MCI-多区(涉及几个包括记忆的认知区域的损害)；

·非遗忘性MCI-单区(只涉及一个记忆以外的认知区域的损害)；

·非遗忘性MCI-多区(几个认知区域的损害但不包括记忆)。

从疾病发展的角度来说，“单区”遗忘性MCI和多区遗忘性MCI似乎主要向阿尔茨海默病类型的痴呆发展。

根据本发明的一个特别的特征，DMAE衍生物特别用于治疗轻度认知损害，如国际轻度认知损害工作组(International Working Group onMild Cognitive Impairment)在2004年所定义的轻度认知损害。

应该注意，该疾病的发生学概念具有限制性，然而，一是与诊断条件有关，该诊断条件仍然难以确定，并因此导致一项研究与另一项研究之间的数据差异很大，二是于其病因学的多样性有关。

这使得在给定个体中难以考虑出一个清楚的治疗方法并难以预见出障碍的发展。

已经提出其它定义，这些定义旨在根据MCI发展模式将其个性化和特征化。“阿尔茨海默病类型的MCI”或“症状前阿尔茨海默病”的特征是：

·有人或近亲属确认的记忆障碍；

·逐渐发生：对日常生活活动有很少的影响或无影响(iADL)；

·海马型遗忘综合征(虽然编码(encode)良好，但是自由回忆差，延迟回忆损害且不能从提示中受益，重复侵扰)；

·后续测评中确定持续记忆障碍：无痴呆；

·缺乏任何其它的MCI潜在原因(如果必要可进行医学相关试验：成像、生物学...)。

已经将大多数对治疗阿尔茨海默病表现出一些效果的治疗药物对MCI也进行了试验，包括那些其获准市场许可可用于治疗阿尔茨海默病的产品(例如胆碱脂酶或美金刚(memantine))。重要的是指出，至今为止，这些所试验的产品中无一表现出对于治疗MCI具有任何特异性效应。

下面给出了主要药物的列表，这些药物在治疗阿尔茨海默病中表现出活性，并且也对这些药物对于治疗MCI的有效性进行了试验：

·罗非考昔(Rofecoxib)(Merck)：3，然后4年，N＝1457转变为AD，ADAS cog.SRT，CDR，Blessed；

·多奈哌齐(Donepezil)和Vit E(ADCS)：3年，N＝769转变为AD；

·多奈哌齐(Pfizer)：6个月，N＝269症状改变；

·利凡斯的明(Rivastigmine)(Novartis)：3，然后4年，N＝1018转变为AD，复合神经性认知改变；

·吡拉西坦(Piracetam)(UCB)：1年，N≈600症状发展，下降速率；

·加兰他敏(Galantamine)(INT-11)(Janssen)：2年，N≈900症状发展M-ADAS cog，DSST，CDR；

·加兰他敏(INT-18)(Janssen)：2年，N≈900症状发展M-ADAS cog，DSST，CDR和MRI；

·CX 516，AMPA调节子(Cortex，Servier)：1个月，N＝168症状性的。

在MCI中使用这样药物进行的实验在主要标准或在转变时间上没有表现出任何显著的效应。这些试验中大部分采用转变速率作为主要标准进行(Schneider，Mild Cognitive Impairment，Am.J.Geriatr.Psychiatry，2005：13：629-632)。

因此本申请人未曾预料地确认：非痴呆性轻度认知损害，特别是MCI(其基本特征是只有记忆丧失)，是从对于记忆改善表现出特别的效应的DMAE及其盐和其它衍生物(例如酯，和其水合物和溶剂化物)的治疗性效应中最佳受益的特定模型。

目标人群是轻度认知损害和海马型遗忘综合征的个体，所述个体通过Grober和Buschke试验(也称为16项目自由回忆和提示回忆试验，(FR/CR-16项))的结果退化而证明(Van der Linden M等人，L’évaluation des troubles de la mémoire，Eds Solal p 25-45)。因此这个试验可用于选择目标人群。

海马型遗忘综合征是由下列特征有效定义的(Dubois B et al LancetNeurol.，2004，246-248；Dubois B et al Lancet Neurol.，2007，734-746)：

-自由回忆受损，即使是控制性编码；

-提示无效，或者识别损害提示存储缺陷；

-各种侵扰。

Grober和Buschke试验可用于控制性编码和提取(retrieval)阶段以分离不完善的存储步骤，这使其成为鉴别海马型遗忘综合征的高效工具。

这个试验如下进行：

分4个阶段记忆属于16个不同语义类别的16个单词(或短语)：

1.一个阶段为，16个单词以每次四个的方式呈现，相当于控制性编码，16个单词的鉴别阶段(具有瞬时回忆)，然后进行干扰任务(20秒，例如从374逐一倒数)；

2.一个阶段为，对于16个单词有3次自由回忆和3次提示回忆(对于不能自由回忆的项目进行编码的类别提示)，在每次回忆之间有20秒的干扰任务；

3.一个识别阶段，以从16个项目、16个语义干扰项和16个中立的干扰项中识别16个项目；和

4.20分钟后的自由/提示回忆阶段。

阶段一：在一张卡片上以每次四个的方式呈现单词，即有四张卡片。在“编码”阶段心理学家向患者一次呈现一张卡片。对于4个项目的每张卡片，心理学家询问患者让其找到一个项目并读出来(例如，水仙花)，其相当于所给提示的类别(例如，花)。当卡片的四个项目被正确的鉴别以后，心理学家收回卡片并对4个单词进行“瞬时提示回忆”试验：大声说出类别，患者必须记住属于此类别的项目。如果在这个“瞬时提示回忆”中没有找回一些单词，则心理学家再次展示相应的卡片并提供未被记住的项目的类别以使患者鉴别并读出目标项目。接下来，心理学家再次进行“瞬时提示回忆”试验，藏起卡片，并让患者记住相当于在第一次试验中未发现的类别的项目。每个项目可进行3次“瞬时提示回忆”。类似地，心理学家继续进行4个项目的其余三张卡片。呈现完毕并且成功进行第4张卡片的瞬时提示回忆之后，让患者进行20秒的干扰任务(倒数)。

阶段二：然后心理学家继续进行自由回忆阶段，在这个阶段患者必须记住以前在卡片上呈现的所有单词，顺序任意。这个自由回忆阶段持续两分钟，然后心理学家转向“提示回忆”阶段，只进行那些在“自由回忆”阶段没有被记住的单词。对于这些单词，心理学家给出类别以促进患者回忆相应的项目。如果必要，心理学家给与正确的回答。在干扰任务之前，同样的“自由回忆”和“提示回忆”程序重复三次以获得三个回忆试验。在第三次试验中，不纠正患者。

阶段三：然后，在干扰任务之后，心理学家立即进行“识别”阶段。患者必须从32个干扰项中识别16个目标项目。

阶段四：识别阶段之后20分钟，进行“自由回忆”和“提示回忆”阶段。

因此，此试验的目标是：

·使用瞬时提示回忆程序控制注意力障碍；

·区分自发找回单词(自由回忆)的能力、存储单词(提示回忆)的能力和巩固单词(20分钟后提示回忆)的能力。

然后按照下列每一条标准选择表现出海马型遗忘综合征的目标人群：

-自由回忆得分为20或更低，这个得分通过计数在阶段2的三个自由回忆试验中正确说出的项目数获得；

-总回忆得分为40或更低，这个得分通过计数在阶段2的三个自由回忆和提示回忆试验中正确说出的项目数获得。

在本发明中，在人群中评价DMAE及其盐和酯以及其水合物和溶剂化物的活性，通过注射东莨菪碱(scopolamine)诱导该人群产生记忆障碍，以重现目标人群的特征。

本申请人特别是在24名健康个体(交叉研究)中进行了如下试验：多次注射东莨菪碱，其剂量足以阻断胆碱能的传递诱导记忆丧失，其后，观察DMAE以及一些DMAE盐和酯(即DMAE焦谷氨酸盐或酯，pGlu-DMAE)的效应。给予的药物是适合于口服的形式，且剂量单位相当于成人日剂量是100mg至3g，优选地活性成分是300mg至3g，特别是每日1500mg。该试验药物达到的血浆水平相当于大约1.5μg/ml的DMAE和/或大约24ng/ml的pGlu(焦谷氨酸)的Cmax峰值。

本申请人进行了以下试验：

·记忆试验：Buschke选择性提醒试验；

·注意力试验：数字符号取代试验(90”)；

·机敏性和情绪评价：EVA(Bond和Lader)

·感官-运动表现试验：反应次数(总的，判断和运动)。

在附图1至4的图中给出所观察到的主要结果，其中：

·LTS是指在长期存储中获得的单词数目；

·LTR是指从每个试验的长期记忆中提取的单词数目，即属于LTS的且在进程中为试验回忆起来的单词；和

·CLTR是指持续获得的单词数目，即在接下来的试验中回忆起来的单词数目。

DMAE及其衍生物，特别是DMAE焦谷氨酸盐，对记忆表现水平显示出特定的效应而对于所试验的其它有关认知的内容(例如机敏性、注意力等)没有任何影响。

因此DMAE及其盐的作用机理似乎与以上提及的传统的胆碱脂酶抑制剂不同，传统的胆碱脂酶抑制剂对于记忆的效应似乎仅仅是其对认知的各个方面(例如机敏性、注意力、学习等)的整体效应的结果。

在本申请人进行的各种其它实验之后，似乎是，具有促胆碱能活性的DMAE及其盐或酯似乎是更特异性地通过记忆过程中涉及的隔-海马的胆碱能通路起作用，而不是作用于innominato-皮质胆碱能系统，该系统更多地参与与其额叶分布有关的意念(intention)过程。

Claims (7)

1、二甲基氨基乙醇(DMAE)作为单一活性成分，以游离形式，或以其盐或其酯以及其水合物和溶剂化物的形式，在制备旨在治疗以海马型遗忘综合征为特征的非痴呆性轻度认知损害的药物中的用途。

2、根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述二甲基氨基乙醇以选自下列衍生物的盐或酯的形式使用：焦谷氨酸盐或酯、盐酸化物、抗坏血酸盐或酯、酒石酸氢盐或酯、磷酸二氢盐或酯、乳清酸盐或酯、琥珀酸盐或酯、氨基甲酸酯、苯乙酸盐或酯、苯甲酸盐或酯、对乙酰氨基苯甲酸盐或酯、或乙酰谷酰胺盐或酯。

3、根据权利要求1和2中任一项所述的用途，其特征在于药物是口服剂型，且剂量单位为成人日剂量是300mg至3g，特别是活性成分是1500mg。

4、根据权利要求3所述的用途，其特征在于药物是口服剂型，且剂量单位为每日服用的二甲基氨基乙醇的血浆水平相当于二甲基氨基乙醇的Cmax是大约1.5μg/ml。

5、根据权利要求2所述的用途，其特征在于使用2-二甲基氨基乙醇焦谷氨酸盐或酯。

6、根据权利要求5所述的用途，其特征在于药物是口服剂型，且剂量单位为成人每日服用300mg至3g，特别是2-二甲基氨基乙醇焦谷氨酸盐或酯是1500mg。

7、根据权利要求6所述的用途，其特征在于药物是口服剂型，且剂量单位为每日服用的二甲基氨基乙醇焦谷氨酸盐或酯的血浆水平相当于二甲基氨基乙醇的Cmax是大约1.5μg/ml，和相当于焦谷氨酸的Cmax是大约24ng/ml。

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