CN101500558A - 用作降眼压制剂的琥珀酰亚胺衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种通过施用包含琥珀酰亚胺衍生物的有效量的药物组合物治疗与高眼压症关联的眼部疾病的方法。

Description

用作降眼压制剂的琥珀酰亚胺衍生物

发明领域

本发明通常涉及眼部疾病，更具体地，涉及用于治疗与高眼压症(如青光眼)关联的眼部疾病的抗癫痫的琥珀酰亚胺衍生物的用途。

发明背景

本发明关注于癫痫小发作(失神癫痫)和青光眼病理生理学的类似性。两种疾病均表现出分泌速率和/或缺陷性房水排出率的改变，其能引起局部组织的电解、离子和渗透不平衡，从而产生症状的特征性级联。

青光眼是一类眼部疾病，通常其特点是伴有视神经和视野典型损伤的高眼压(IOP)症，但存在许多例外。IOP水平是眼部经由位于前房角的称为小梁网的环状网结构的生成量减去流出量的净结果。虽然大多数高压青光眼是由小梁网流出阻力的增加而引起的，但是大多数药物治疗还是焦中于降低流入(参见Shields M.B.：Textbook ofGlaucoma，第4版，Williams & Wilkins，Baltimore，1998)。每分钟约有1.8～4.2微升眼房水产生并由无色素睫状上皮分泌至眼睛的后房内。人们对此过程了解并不充分，但其似乎涉及了主动超滤和被动运输的组合。分泌速率受多种因素的影响，例如日变化、pH值、年龄、碳酸酐酶(CA)的酶以及血管疾病。一些抗青光眼药剂类型能影响房水流动的不同阶段，例如β-肾上腺素受体拮抗剂[噻吗洛尔(timolol)、倍他洛尔(betaxolol)]、全身性及局部性CA抑制剂[乙酰唑胺(acetazolamide)、杜塞酰胺(dorzolamide)]，参见Sharir M.：NovelThiadiazole Sulfonamide Carbonic Anhydrase Inhibitors as TopicallyEffective Ocular Hypotensive Agents，PhD Thesis，University ofLouisville，Louisville，KY，USA，May 1990)，α-肾上腺素受体激动剂[溴莫尼定(brimonidine)、阿普可乐定(apraclonidine)]，以及前列腺素类似物[拉坦前列腺素(latanoprost)、比马前列素(bimatoprost)]等。多数药物组与前列腺素的一些非常规流出加性效应的协同作用减少了高达50％的眼房水的产生和分泌。眼房水动力学研究得出了这些分泌过程的一些重要组分。虽然人们发现在兔子后房中的碳酸氢根浓度高于血浆浓度(可能是CA参与的直接结果)，但在人类中并非如此，在人类中氯离子被认为是重要的阴离子。

人体中体液分泌穿过半渗透性/选择性组织膜的机理在多数器官系统中具有类似性。在细胞膜中某点会发生“水分裂”：质子跟随阴离子(以维持电中性)到达细胞膜的一侧，同时氢氧根离子通常与钠离子或其它带正电荷的组分结合并最终到达另一侧。用于这种水分裂的底物为二氧化碳，其与水化合后形成(弱)碳酸；随后其质子和碳酸氢根被细胞膜分离。此过程产生被动水分泌以补充电解并维持电平衡和渗透平衡。此反应由CA催化。

眼房水产生并通过无色素睫状上皮(青光眼)分泌至眼睛后房内，与脑脊液(CSF)类似，是由脉络丛形成并分泌穿过脑室底。底外侧氯离子/碳酸氢根-阴离子交换器在这两者之间转换，而且认为琥珀酰亚胺通过先干扰T-钙通道然后干扰阴离子平衡来破坏眼房水生成量，从而降低眼内压力。

典型的儿童失神癫痫是一种非抽搐型的癫痫，其特点是频繁的“失神”和双侧同步3/s棘波脑电图特征(通常被称为“棘徐波放电”(spike-wave-discharge，SWD)。失神发作是原发性的，其根据发作年龄被分为儿童失神癫痫[CAE，或类癫痫发作(pyknolepsy)]、少年失神癫痫(JAE)和少年肌阵挛癫痫(JME或脉冲失神发作)。所有这些病况都与SWD模式相关，并且发作可能持续数秒至数分钟，有时一天会发作几百次。病理机制目前尚不清楚。许多研究表明癫痫可能是由干扰细胞外离子的稳定、改变能量代谢、改变受体功能或改变递质吸收的过程所导致的。近期研究表明反射丘脑皮层的神经网络是SWD发作的基础。(参见Huguenard J.R.：Neuronal Circuitry ofThalamocortical Epilepsy and Mechanism of Anti-absence Drug Action.In：Jasper’s Basic Mechanism of the Epilepsies，3^rd ED.，Advances inNeurology，VOL.79，Chapter 67，edited by A.V.Delgado-Escueta et.al.Lippincott Williams & Wilkins，Philadelphia，1999)。乙琥胺及其甲琥胺代谢物可能通过改变视丘细胞的兴奋性(很可能通过阻断T型钙电流)来发挥其作用，而四甲基衍生物可能引起惊厥(Coulter D.A.，Huguenard J.R.，Prince D.A.：Characterization of ethosuximide reductionof low-threshold calcium current in thalamic neurons.Ann.Neurol.1989；25：582-593)。尽管T通道阻断很重要，但它并不是唯一的抗失神药剂机理。苯并二氮平类的氯硝西泮在改善失神癫痫中的有效作用表明GABA受体系统与更宽的神经系统网络同样重要。其它理论表明某些CAE或JAE(尤其遗传型)是由缺乏CLCN-2(氯离子通道蛋白2)引起的。

发明内容

本发明提供了用于治疗与眼压升高关联的眼部疾病(例如青光眼)的方法和药物组合物，其以琥珀酰亚胺类的抗癫痫化合物作为降眼压制剂的新用途为基础。

本发明提供了一种治疗青光眼的方法，这种方法通过向需要此种治疗的受试者施用作为活性成份的含有琥珀酰亚胺衍生物的有效量的药物组合物来实现。优选地，所述琥珀酰亚胺衍生物是一种具有结构式I的抗癫痫化合物：

其中，R¹选自由H、烷基、烷基芳基、烷基-杂芳基、烷基-环烷基、和烷基-环杂烷基组成的组；且R2和R3独立地选自由H、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、和芳氧烷基组成的组。

或者，所述琥珀酰亚胺衍生物是具有结构式II的抗癫痫化合物：

其中，X为-O-或-CHR⁴，R¹选自由H、烷基、烷基芳基、烷基-杂芳基、烷基-环烷基、和烷基-环杂烷基组成的组；并且R²和R³和R⁴独立地选自由H、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、和芳氧烷基组成的组。当X为氧原子时，此化合物被称为噁唑烷二酮和噁唑烷二酮衍生物。

优选地，该药物组合物局部地给药于受试者眼部。然而，给药可以是局部的或全身的。

本发明另一方面是提供一种用于治疗青光眼的局部眼部药物组合物，其包括一种作为活性药剂的琥珀酰亚胺衍生物和一种适于局部分配的载体。本发明的局部药物组合物可配制成溶液、悬浮液、凝胶和乳液，以便作为滴眼液或作为膏体施用，而且除了活性成份和载体外，其还可含有其它药学上可接受的药剂和赋形剂，例如稳定剂、防腐剂、螯合剂、粘度改性剂、缓冲剂和/或pH调节剂。此外，所述组合物可以含有其它眼部活性剂，例如抗菌剂、舒适增强剂、抗氧化剂等。所述组合物进一步包含控释装置。

本发明的又一方面是提供一种用于治疗与高眼压症(如青光眼)关联的眼部疾病的琥珀酰亚胺衍生物的用途，以及在制造用于治疗与高眼压关联的眼部疾病的眼部药物组合物中的应用。

发明详细说明

琥珀酰亚胺环不断与许多具有多种用途的新化合物结合。仅在药物领域，近期，琥珀酰亚胺衍生药物已被作为抗肿瘤药物、催产素拮抗剂、抗HIV药物、抗焦虑药物、止痛剂及醛糖还原酶抑制剂(RankinG.O.：Nephrotoxicity induced by C-and N-Arylsuccinimides.J.Toxicol.Envirom.Health，Part B，7：399-416，2004)。本发明关注琥珀酰亚胺的抗青光眼性质，尤其显示抗癫痫和/或抗抽搐活性的琥珀酰亚胺，并且更具体而言，关注用于失神癫痫的琥珀酰亚胺，例如乙琥胺、苯琥胺、甲琥胺、和吗琥胺。然而本发明并不限于上文所列的具体琥珀酰亚胺或已经被发现具有抗癫痫活性的琥珀酰亚胺，还涵盖即将被发现的新的抗癫痫或其它琥珀酰亚胺衍生药物。本发明提出琥珀酰亚胺类型的抗癫痫药物可以通过调节离子通道，控制来自眼睛非色素睫状体眼房水的产生和分泌速率才具有眼压降低功效。因此，本发明提供一种抗癫痫药物的新型用途，且特别是属于琥珀酰亚胺类的抗癫痫化合物用于治疗与眼压升高关联的眼部疾病特别是青光眼的用途。

优选地，本发明的琥珀酰亚胺衍生物为下式I：

其中，R¹选自由H、烷基、烷基芳基、烷基-杂芳基、烷基-环烷基、和烷基-环杂烷基组成的组；且R²和R³独立地选自由H、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、和芳氧烷基组成的组。

或者，为下式II：

其中，X为-O-或-CHR⁴，R¹选自由H、烷基、烷基芳基、烷基-杂芳基、烷基-环烷基、和烷基环杂烷基组成的组；而且R²和R³和R⁴独立地选自由H、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、和芳氧烷基组成的组。当X为氧原子时，该化合物被称为噁唑烷二酮和噁唑烷二酮衍生物。

已经用作抗癫痫药物的具有结构I的琥珀酰亚胺衍生物的具体实例为乙琥胺(R¹＝H、R²＝乙基、R³＝甲基)，苯琥胺(R¹＝甲基、R²＝H、R³＝苯基)；甲琥胺(R¹＝甲基、R²＝甲基、R³＝苯基)；和吗琥胺(R¹＝甲基吗啉、R²＝H、R³＝苯基)。已经发现具有结构I的其它琥珀酰亚胺衍生物显示有抗抽搐活性。例如，美国专利第4,188,398号指示了α-/对-异丙基羟苯基/琥珀酰亚胺(R1＝H、R2＝H、R3＝苯基氧代异丙基)的抗癫痫活性。美国专利第4,981,867号公开了具有结构II的琥珀酰亚胺以降低战栗的用途。然而，本发明并不限于那些已经被证明显示抗癫痫或抗抽搐活性的具体的琥珀酰亚胺衍生物。

因此，本发明提供一种通过施用包含作为活性成份的抗癫痫琥珀酰亚胺衍生物和药学上可接受的载体的有效量的药物组合物来治疗与眼压升高关联的眼部疾病特别是用于治疗青光眼的方法。

优选地，本发明的药物组合物局部施用于患者眼部以用于促使药物达到有效的眼内水平并防止其它器官中不必要的药物水平。此种非全身性的、位点特异性的给药降低了与此药物相关的副作用。然而，为有效降低眼内压力，剂量口服或其它方式的全身性给药也是可能的。例如，组合物可借助皮肤贴片来给药以便能缓释。

当局部给药时，含有琥珀酰亚胺衍生物的药物组合物可配制成适宜局部给药的各种治疗形式，包括溶液、悬浮液、乳液和凝胶。这些制剂中的载体可以是任何药学上可接受的载体，例如盐、缓冲盐、卡波姆凝胶(carbopol gel)、矿物油等。这些制剂可以根据已知的制备眼部制剂的方法来制备。优选地，药物组合物中琥珀酰亚胺衍生物的浓度介于50至2500mg/ml之间，并且该制剂优选应用一至四个剂量，其中每剂量含有10至500mg的琥珀酰亚胺衍生物。

局部药物组合物可以滴眼液形式滴入眼中施用或者可以粘性膏体、凝胶或乳霜形式通过药膏施用于眼部表面，并可能包含控释装置以在较长时间内促进缓释。

所述组合物可进一步包含无毒的辅助性的药物上可接受的物质，例如稳定剂、防腐剂、螯合剂、粘度改性剂、缓冲剂和/或pH调节剂。此外，所述组合物可以含有其它眼部活性剂，例如抗菌剂、舒适增强剂、抗氧化剂等。

根据其它实施例，琥珀酰亚胺衍生物可以装入药品配送装置中以嵌入或植入患者眼中以使药物以受控且持续的速率通过溶解、扩散或浸出而释放，从而在较长时间内维持有效治疗浓度。药品配送装置可以是(例如)装有活性药剂并可嵌入(例如)下睑之下的生物适应性薄膜。

实施例

初步的眼部药效学研究在Tel-Aviv大学动物实验室实施，通过测量乙琥胺给药前后的IOP来研究乙琥胺对大鼠眼内压力的影响。IOP通过Tono-Pen眼压计来测量。乙琥胺由

胶囊获得用作粘性溶液(Desitin，Hamburg，Germany)。一项在Alcon Research(美国爱尔康眼药厂)实验室的近期研究(Pang IH，Wang WH，Clark AF：Acute effects of glaucoma medications on rat intraocular pressure，ExpEye Res 2005，Feb；80(2)207-14)表明大鼠是青光眼研究的合适动物模型。另一项在Casey Eye Institute的研究(Moore CG，Milne ST，Morrison JC：Noninvasive measurements of rat intraocular pressure withthe Tono-Pen.Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.1993 Feb；34(2)363-9)表明Tono-Pen眼压计可以用于在正常大鼠眼睛中可靠地量测IOP。

用1.5～2mg(0.15～0.2ml)的腹腔内二甲苯胺噻嗪使六只DarkAgauti(DA)染色的大鼠(重量为250～300g)轻度镇静。随机选择每只大鼠的一只眼睛来接受50μl 250mg/0.2ml的乙琥胺溶液(Petnidan胶囊的内容物)的局部给药。第二只(对照)眼睛接受50μl无活性成份的黏弹性溶液(由Navartis，Switzerland制造的Viscotears^TM)。在t＝0(前即刻)及给药后30、60及120分钟，将局部麻醉性的奥布卡因施用于两只眼睛并用Tono-Pen XL眼压计(Medtronics)来测量眼内压力(IOP)。IOP值以6～10个连续量测的平均值记录以便将差异最小化。实施IOP测量的技术员不知道编码，即不知道一对眼睛中哪只是经处理的。1小时后，一只大鼠因镇静过度而断气。五只大鼠完成了实验。人们注意到接受药物的6只眼睛中2只(与施与黏弹性溶剂的6只眼睛中的1只相比)有轻度到中度的角膜缘血管充血，这在60分钟后倾向于减退。

在实验结束时，公开编码并用统计分析来比较对照和经处理眼睛的IOP值。结果总结于下表1中。

表1：在施用乙琥胺溶液后的前(t＝0)及30、60和120分钟所测量大鼠的IOP值(mmHg)：T＝经处理眼睛；或仅溶剂：C＝对照眼睛。

如表1所示，在给药后30和60分钟IOP有轻微降低(分别为0.5mmHg和0.4mmHg)，这在临床上和统计学上均不显著。然而，在120分钟，注意到经处理的眼睛与对照眼睛相比降低了2.6mmHg。此临床上的显著效果在统计学上也是显著的(P<0.05，对成对数据采用双尾Student’s的t-检验)。当采用ANOVA分析时在统计学上也是显著的。

初步研究的结果清楚地表明乙琥胺和其它琥珀酰亚胺衍生物作为降低眼压药物的可能性以及其在制备抗青光眼药物中的用途，尤其在制备用于局部给药的眼部药物组合物中的用途。

本领域技术人员应了解本发明并不限于上文具体展示并描述的内容。本发明的范围仅受下面权利要求的限定。

Claims (23)

1、一种用于治疗与高眼压关联的眼部疾病的方法，该方法包括向需要该治疗的受试者施用包含琥珀酰亚胺衍生物的有效量的药物组合物。

2、根据权利要求1所述的方法，其中所述眼部疾病为青光眼。

3、根据权利要求1所述的方法，其中所述琥珀酰亚胺衍生物为抗癫痫药剂。

4、根据权利要求2所述的方法，其中所述抗癫痫药剂是具有抗失神发作活性的。

5、根据权利要求1所述的方法，其中所述珀酰亚胺衍生物的分子式为：

其中，R¹选自由H、烷基、烷基芳基、烷基-杂芳基、烷基-环烷基、和烷基-环杂烷基组成的组；且R2和R3独立地选自由H、低级烷基、芳基、低级烷基芳基、和芳氧烷基组成的组。

6、根据权利要求1所述的方法，其中该珀酰亚胺衍生物的分子式为：

其中，X为-O-或-CHR⁴，R¹选自由H、烷基、烷基芳基、烷基-杂芳基、烷基-环烷基、和烷基环杂烷基组成的组；且R²和R³和R⁴独立地选自由H、低级烷基、芳基、低级烷基芳基、和芳氧烷基组成的组。

7、根据权利要求1所述的方法，其中所述琥珀酰亚胺衍生物选自由乙琥胺、甲琥胺、苯琥胺和吗琥胺组成的组。

8、根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物局部施用于受试者的眼部。

9、根据权利要求8所述的方法，其中所述药物组合物以一天1至4个剂量施用，其中，每剂量含有10至500mg的琥珀酰亚胺衍生物。

10、根据权利要求1所述的方法，其中所述琥珀酰亚胺衍生物通过嵌入到受试者眼中的药品配送装置来给药。

11、一种用于治疗与高眼压关联的眼部疾病的眼部药物组合物，所述组合物包含抗癫痫的琥珀酰亚胺衍生物和用于外敷施用于眼睛上的药学上可接受的载体。

12、根据权利要求11所述的组合物，该组合物呈滴眼液溶液形式。

13、根据权利要求11所述的组合物，该组合物呈膏体、悬浮液、凝胶或乳霜形式。

14、根据权利要求11所述的组合物，其中所述琥珀酰亚胺衍生物具有权利要求5或6中所定义的结构式。

15、根据权利要求11所述的组合物，其中所述琥珀酰亚胺衍生物选自由乙琥胺、甲琥胺、苯琥胺、和吗琥胺组成的组。

16、根据权利要求11所述的组合物，其中所述抗癫痫的琥珀酰亚胺衍生物的浓度在50至2500mg/ml之间。

17、根据权利要求11所述的组合物，还包括至少一种药学上可接受的药剂。

18、根据权利要求17所述的组合物，其中所述至少一种药学上可接受的药剂是下列中的一或多种：稳定剂、防腐剂、螯合剂、粘度改性剂、缓冲剂、或pH调节剂。

19、根据权利要求10所述的组合物，还包括一种附加眼部活性药剂。

20、根据权利要求19所述的组合物，其中所述附加眼部活性药剂为抗菌剂、舒适增强剂、或抗氧化剂。

21、根据权利要求10所述的组合物，其中所述眼部疾病为青光眼。

22、琥珀酰亚胺衍生物在用于治疗与高眼压关联的眼部疾病的应用。

23、琥珀酰亚胺衍生物在制备用于治疗与高眼压关联的眼部疾病的眼部药物组合物中的应用。