CN101479270B - 四氢吡咯并嘧啶二酮及其作为人中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂的用途 - Google Patents
四氢吡咯并嘧啶二酮及其作为人中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂的用途 Download PDFInfo
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Landscapes
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Abstract
式(I)的化合物及其多体是人中性粒细胞弹性蛋白酶活性抑制剂，以及它们在例如COPD的治疗中的用途：其中所有取代基如权利要求1中所限定。
Description
技术领域
本发明涉及取代3，4，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，5-二酮杂环化合物及其在治疗中的用途。
背景技术
人中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)是一种在中性粒细胞的嗜天青颗粒中发现的32kDa丝氨酸蛋白酶。它具有降解多种细胞外基质蛋白的作用，所述蛋白包括纤维结合蛋白、层粘连蛋白、蛋白聚糖、III型和IV型胶原蛋白以及弹性蛋白(Bieth，G.In Regulation of Matrix accumulation，Mecham，R.P.编，Academic Pres s，NY，USA 1986，217-306)。长期以来HNE被认为通过使组织结构蛋白降解而修复和清理受损组织而在体内稳态中发挥重要作用。它还通过降解细菌菌体参与细菌侵染的防御。HNE除了对基质组织有作用之外，还参与IL-8基因表达的上调并诱发IL-8从肺上皮细胞中释放。在被动吸烟诱发的慢性阻塞性肺疾病的动物模型中，HNE的小分子抑制剂和蛋白抑制剂都可抑制炎症应答和肺气肿的发生(Wright，J.L.et al.Am.J.Respir.Crit.Care Med.2002，166，954-960；Churg，A.et al.Am.J.Respir.Crit.Care Med.2003，168，199-207)。因此，HNE在基质受损及以中性粒细胞的流入为特征的慢性呼吸疾病的炎症应答放大中都可能起作用。实际上，HNE被认为在数种肺部疾病中起作用，包括慢性阻塞性肺疾患(COPD)、囊性纤维化(CF)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺气肿、肺炎及肺纤维化。它还参与数种其中涉及组织重塑(tissue modelling)的心血管疾病，例如心衰竭以及急性心肌梗死后缺血性组织损伤的发生。
COPD是涵盖3种不同的病理学病症的概括性术语，它们都会产生气流受限：慢性支气管炎、肺气肿及小气道疾病。通常，所有这3种病症在出现COPD的患者中都不同程度地存在，并且它们都可能归因于中性粒细胞介导的炎症，这可从COPD患者的支气管肺泡溢出(BAL)的体液中 观测到的中性粒细胞数目的增加得到证实(Thompson，A.B.；Daughton，D.；et al.Am.Rev. Respir.Dis.1989，140，1527-1537)。长期以来，COPD的主要致病因素被认为是蛋白酶-抗蛋白酶的平衡(也被称为“弹性蛋白酶：抗弹性蛋白酶假说”)，其中HNE与内源性抗蛋白酶例如α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)、分泌性白细胞蛋白酶抑制因子(SLPI)及前弹力素(pre-elafin)的失衡导致COPD的多种炎性疾病。具有蛋白酶抑制剂α1-抗胰蛋白酶遗传缺陷的个体会形成严重程度随时间增加的肺气肿(Laurrell，C.B.；Erikkson，S Scand.J.Clin.Invest.196315，132-140)。因此HNE的过量是破坏性的，会导致肺形态的破坏伴随弹性的丧失和肺气道中肺泡附着点的破坏(肺气肿)，同时伴随微血管渗透性增加及粘液分泌过多(慢性支气管炎)。
多体配体(multimeric ligand)由多个通过合适的支架束缚在一起的结合域组成。由此将各结合域连接在一起形成单个分子，增加了该多体与多个活性位点逐步序贯结合的概率，导致高亲和性相互作用(Handl，H.L.et al.Expert Opin.Ther.Targets 2004，8，565-586；Han，Y.F.et al.，Bioorg.Med.Chem.Letts.1999，7，2569-2575)。还可以将具有相对高的脱离率的多重结合相互作用(序贯地或并行地)结合从而产生该多体配体的总体上低较的脱离率。因此，可以预期由合适的接头和配体组成的分子在作用的效能和/或持续性方面将优于单体配体。多体化合物不大可能为口服生物有效(由Lipinski的“规则5”预测)，但其在靶向肺部的吸入给药途径中是有利的，因为即使在吸入给药后，大部分药物可能进入胃肠道(GI tract)。因此，可以预期这样的化合物在吸入给药后会展示出比口服给药疗法降低的全身接触以及由此而改善的毒性反应。
发明内容
本发明提供新的化合物，所述化合物为HNE的抑制剂，并对治疗HNE活性在其中发挥作用的疾病或病症有益。本发明化合物可以作为单体使用，或者特别是对于通过吸入进行局部肺部给药的情况，可以通过接头支架共价连接的多体例如二体形式使用。
具体实施方式
在一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物：
其中
A为芳基或杂芳基；
D为氧或硫；
R1、R2和R3彼此独立地为氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基或C1-C6烷氧基或C2-C6烯氧基，其中C1-C6烷基和C1-C6烷氧基还可被1-3个选自卤素、羟基和C1-C4烷氧基的相同或不同的基团取代；
R和R4各自独立地代表式-[X]m-[Alk1]p-[Q]n-[Alk2]q-[X1]k-Z的基团，其中
K、m、n、p和q独立地为0或1；
Alk1和Alk2各自独立地代表任选被取代的C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基，所述基团可任选包含醚键(-O-)、硫醚键(-S-)或氨键(-NRA-)，其中RA为氢或C1-C3烷基；
Q代表(i)-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S+(RA)-、-N(RA)-、-N+(RA)(RB)-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NRA-、-NRAC(＝O)-、-S(O2)NRA-、-NRAS(O2)-、-NRAC(＝O)NRB-、-NRAC(＝NRA)NRB-、-C(＝NRD)NRE-、-NREC(＝NRD)-，其中RA、RB、RD和RE独立地为氢、C1-C6烷基、或C3-C6环烷基，或者RA和RB、或者RD和RE，与它们所连的氮一起形成一个具有5-7个环原子的单环杂环，该单环杂环还可含有选自N、O和S的另外的杂原子；或者(ii)一个任选被取代的二价单环或双环的具有3-6个环元素的碳环或杂环基团；
X代表-(C＝O)-、-S(O2)-、-C(＝O)O-、-(C＝O)NRA-或-S(O2)NRA-，其 中RA为氢，C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
X1代表-O-、-S-或-NH；并且
[0018] Z为氢或一个任选被取代的单环或双环的具有3-6个环元素的碳环基团或杂环基团。
本发明还包括含有两个、三个或四个以上式(I)化合物的分子的多体化合物，所述分子通过接头支架共价连接。
以上式(I)的化合物及其多体可以制备成其盐的形式，特别是其药学上可接受的盐、N氧化物、水合物及其溶剂合物的形式。本文中任意化合物权利要求、或者提及“本发明的化合物”、“本发明涉及的化合物”、式(I)的化合物等时，均包括这些化合物的盐、N氧化物、水合物及溶剂合物。
本发明的化合物可以用于治疗或预防涉及HNE的疾病，例如慢性阻塞性肺疾患(COPD)、慢性支气管炎、肺纤维化、肺炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺气肿、吸烟诱发的气肿及囊性纤维化；或者，还例如哮喘、鼻炎、牛皮癣、皮炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎或过敏性肠疾病。
因此，本发明的其他方面为(i)包含本发明的化合物及药学可接受的载体或赋形剂的药物组合物；以及(ii)本发明的化合物用于制备治疗或预防涉及HNE的疾病或病症的药剂的用途。
术语
本文使用的术语“(Ca-Cb)烷基”——其中a和b是整数——是指具有a-b个碳原子的直链或支链烷基基团。因此，例如当a为1且b为6时，该术语包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基及正己基。
本文使用的术语“(Ca-Cb)烯基”——其中a和b是整数——是指具有a-b个碳原子且具有至少一个根据情况可为E或Z立体化学双键的直链或支链烯基基团。因此，例如当a为2且b为6时，该术语包括例如乙烯基、烯丙基、1-丁烯基及2-丁烯基以及2-甲基-2-丙烯基。
本文使用的术语“(Ca-Cb)炔基”——其中a和b是整数——是指具有a-b个碳原子且还具有一个三键的直链或支链烃基。因此，例如当a为1且b为6时，该术语包括例如乙炔基(-C≡CH)、1-丙炔基、1-丁炔基及2-丁炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基以及5-己炔基。
本文使用的术语“二价(Ca-Cb)亚烷基基团”--其中a和b是整数--是指具有a-b个碳原子及两个非饱和化合价的饱和烃链。
本文使用的术语“二价(Ca-Cb)亚烯基基团”--其中a和b是整数--是指具有2-6个碳原子及至少一个双键的二价烃链。
本文使用的非限制性术语“碳环的”是指具有至多16个均为碳的环原子的单环、双环或三环基团，包括芳基及环烷基。
本文使用的非限制性术语“环烷基”是指具有3-8碳原子的单环的饱和碳环基团，包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及环辛基。
本文使用的非限制性术语“芳基”是指单环、双环或三环的碳环芳基，包括具有两个单环的碳环芳环，所述两个碳环芳环通过共价键直接连接。所述基团的实例有苯基、联苯基及萘基(napthyl)。
本文使用的非限制性术语“杂芳基”是指包含一个或多个选自S、N及O的杂原子的单环、双环或三环的芳基基团，并且包括具有两个通过共价键直接连接的所述单环、或者一个所述单环及一个单环芳环的基团。所述基团的实例有噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、异噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基和吲唑基(indazolyl)。
本文使用的非限制性术语“杂环”、“杂环的”或“杂环烷基”包括上文定义的“杂芳基”，其非芳族含意涉及含有一个或多个选自于S、N和O的杂原子的单环、双环或三环的非芳族基团，以及涉及由含有一个或多个所述杂原子的单环非芳族基团与另一个这样的基团或与一个单环碳环基团共价连接所组成的基团。所述基团的实例有吡咯基、呋喃基、噻吩基、哌啶基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、嘧啶基、吗啉基、哌嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、吡喃基、异噁唑基、苯并咪唑基、亚甲基二氧基苯基、亚乙基二氧基苯基、马来酰亚胺基和琥铂酰亚胺基。
除非在其出现的上下文中另外指出，本文中应用于任何部分的术语“被取代的”意指最多用四个适合的取代基取代，所述每个取代基可以独立地为例如(C1-C6)烷基、环烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基(C1-C6) 烷基、巯基、巯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、苯基、具有5或6个环原子的单环杂芳基、卤素(包括氟、溴和氯)、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基(-CN)、氧、-COOH、-COORA、-CORA、-SO2RA、-CONH2、-SO2NH2、-CONHRA、-SO2NHRA、-CONRARB、-SO2NRARB、-NH2、-NHRA、-NRARB、-OCONH2、-OCONHRA、-OCONRARB、-NHCORA、-NHCOORA、-NRBCOORA、-NHSO2ORA、-NRBSO2OH、-NRBSO2ORA、-NHCONH2、-NRAONH2、-NHCONHRB、-NRACONHRB、-NHCONRARB或-NRACONRARB，其中RA和RB独立地为(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、苯基或具有5或6个环原子的单环杂芳基，或者当RA和RB连接至同一氮原子时形成环状氨基环，例如哌啶基、吗啉基或哌嗪基。“任选的取代基”可以是上述取代基中的一个。
本文使用的术语“盐”包括碱式加成盐、酸式加成盐和季盐。本发明的酸性化合物可以与以下物质形成盐，包括药学可接受的盐：与碱，例如碱金属氢氧化物例如氢氧化钠和氢氧化钾；与碱土金属氢氧化物例如氢氧化钙、氢氧化钡和氢氧化镁；与有机碱例如N-甲基-D-葡糖胺、胆碱三(羟甲基)氨基甲烷、L-精氨酸、L-赖氨酸、N-乙基哌啶、二苄胺等。那些为碱性的化合物(I)可以与以下物质形成盐，包括药学可接受的盐：与无机酸，例如氢卤酸如氢氯酸或氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等；与有机酸例如乙酸、酒石酸、琥珀酸、反丁烯二酸、马来酸、苹果酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、苯磺酸(benzenesunfonic)、谷氨酸、乳酸和扁桃酸等。那些含有碱性氮的化合物(I)也可以与药学可接受的抗衡离子形成季铵盐，所述抗衡离子例如氯离子、溴离子、乙酸根、甲酸根、对甲苯磺酸根、琥珀酸根、半琥珀酸根、萘-二磺酸根(naphthalene-bis sulfonate)、甲磺酸根、昔萘酸根(xinafoate)等。
含有一个或多个实际的或潜在的手性中心的本发明化合物，由于存在不对称碳原子，可以在每个手性中心具有R或S立体化学的多种非对映异构体存在。本发明包括所有所述非对映异构体及其混合物。
在本发明式(I)的单体化合物中，在任意合适的组合中：
原子D可以是O或S，而当前优选O。
环A为芳基或杂芳基，并且可以是以上所列芳基或杂芳基实例中的任何一个，特别是苯基和具有5或6个环原子的单环杂芳基。具体的实例包括吡啶基例如2-吡啶基和3-吡啶基，或者嘧啶基例如嘧啶-2基， 而当前优选A为苯基。
R1和R2可以选自有关式(I)中定义的取代基类型中的任何一种，包括氢、卤素、硝基、氰基、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、羟基或C1-C3烷氧基或C2-C3烯氧基。所述取代基的具体实例包括氢、氟、氯、溴、氰基、甲基、甲氧基和-C≡CH。例如-AR1R2可以为4-氰基苯基或4-乙炔基苯基。
R3和R5也可以选自有关式(I)中定义的取代基类型中的任何一种，但在当前优选的一类本发明化合物中，R5为氢且R3为3-三氟甲基、3-氯或3-溴。
当前认为，本发明的单体可以作为抑制剂与HNE作用，其R或R4取代基位于远离结合界面处，伸向溶剂。因此这些基团可提供调节溶解性和其他药物代谢动力学性能的位点。因而R和R4可广泛变化，并且在式(I)中被定义为式-[X]m-[Alk1]p-[Q]n-[Alk2]q-[X1]k-Z的一个基团。根据该定义，k、m、n、p和q可以均为0，且Z可以为氢，这样R或R4本身可以为氢。但是，通过选择这些变量值的不同的组合，也可将其他类的R或R4取代基涵盖在内。
例如，R或R4可选自于C1-C6烷基、甲酰基、氨羰基、单-或双-C1-C4烷基氨羰基、C3-C8环烷基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、N-(C1-C4烷基磺酰基)-氨羰基、N-(C1-C4烷基磺酰基)-N-(C1-C4烷基)-氨羰基、杂芳基、杂环烷基、杂芳基羰基或杂环烷基羰基；其中C1-C6烷基、单-或双-C1-C4烷基氨羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、杂芳基和杂环烷基可以被1-3个相同或不同的选自以下的基团取代：芳基、杂芳基、羟基、C1-C4烷氧基、羟基羰基、C1-C6烷氧基羰基、氨羰基、单-或双-C1-C4烷基氨羰基、氨基、单-或双-C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基羰基氨基、氰基、N-(单-和双-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基)氨羰基、N-(C1-C4烷氧基-C1-C4烷基)氨羰基和卤素。
在本发明化合物的一个具体亚类中，R4和/或R为式-[X]m-[Alk1]p-[Q]n-[Alk2]q-[X1]k-Z的基团，其中m为0，k、p、n和q均为1，Q为-N(RA)或-N+(RA)(RB)-，且RA、RB、Alk1、Alk2、X1和Z如式(I)中定义。在该亚类中，X1可以为例如-O-，Z可以为例如任选被取代的苯基或单环杂芳基，所述单环杂芳基具有5或6个环原子。
在本发明的化合物中，R和R4中的一个可以为氢，而另一个为除氢 之外的一个取代基。
其他类型的R和R4基团具有式(VIIIA)、(VIIIB)或(VIIIC)：
其中
R4A为氢或C1-C6烷基，且s为1或2。
其他类型的R和R4基团具有式(IX)
其中
R4B为氢或C1-C6烷基；
R4C、R4D、R4E均为C1-C6烷基，且它们连接的氮为四价并带有一个正电荷；另外R4C、R4D、R4E中的任意两个可连接形成环，并任选含有选自氧或氮的第二个杂原子；
或者
R4C、R4D、R4E中的一个为孤对电子，其他基团如上文所定义，且它们连接的氮为三价；并且
v1和v2各自独立地为0-5。
其他类型的R和R4基团选自以下：
其中
R4B为氢或C1-C6烷基；
R4C、R4D、R4E各自为C1-C6烷基，并且它们连接的氮为四价并带有一个正电荷；另外R4C、R4D、R4E中的任意两个可连接形成环，并任选含有选自氧或氮的第二个杂原子；
或者
R4C、R4D、R4E中的一个为孤对电子并且其他基团如上文所定义，并且它们连接的氮为三价；
R4F和R4I独立地为氢或C1-C6烷基；
R4G和R4H独立地为氢或C1-C6烷基，或者R4G和R4H与它们所连接的氮一起形成一个具有5-7个环原子的单环杂环，该环还可以含有一个选自N、O和S的另外的杂原子；并且
v1和v2各自独立地为0-5。
在本发明的多体化合物中，本发明的单体化合物的两个、三个或四个分子通过一个接头支架共价连接。由于该接头支架无需在与HNE酶相互作用中起活性作用，其作用仅仅是使一个或多个单体元素和所述酶之 间进行结合接触。因此，该接头支架可具有多种化学结构。此外，所述单体元素与接头支架的连接点可以根据采用的特定接头的化学结构进行选择。当前优选将两个、三个或四个所述单体分子通过它们各自的如式(I)中所示与R或R4连接的氮原子连接至该接头支架上。
此外，当前优选仅两个单体进行这样的连接。在此情况下，所述接头支架可以是例如二价直链的饱和或不饱和烃基，其中在所述链上具有2-12个碳原子，并且其中一个或多个碳可以被以下基团替代：二价的单环或双环的碳环或杂环基团，其中在每个环上具有3-7个环原子；或者-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-N(RP)-、-N+(RP)(RQ)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NRA-、-NRAC(＝O)-、-S(O2)NRA-、-NRAS(O2)-、-NRAC(＝O)NRB-、-NRAC(＝NRA)NRB-、-C(＝NRD)NRE-或-NREC(＝NRD)-，其中RA、RB、RD和RE独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，并且RP和RQ独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基、HO-(C1-C6烷基)-、RARBN-(C1-C6烷基)-或HOC(＝O)-(C1-C6烷基)-，或者RA和RB、RD和RE或者RP和RQ与它们所连接的氮一起形成一个5-7个环原子的单环杂环，并且该杂环还可以含有一个选自N、O和S的另外的杂原子。
当所述接头支架的一个或多个-(CH2)-基团被二价的单环或双环的碳环或杂环基团替代时，所述基团可以选自例如以下基团：
所述接头支架可以具有例如以下结构(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(G)和(E)之一：
——(CH2)2-5-N(CH3)-(CH2)2-5——(A)
——(CH2)2-5-N+(CH3)2-(CH2)2-5-(B)
——(CH2)2-5——NH-(C＝NH)-NH——(CH2)2-5——(C)
——(CH2)1-2-CO-NH-(CH2)1-2-N(CH3)-(CH2)1-2-NH-CO-(CH2)1-2——(G)
——(CH2)1-2-CO-NH-(CH2)1-2-N+(CH3)2-(CH2)1-2-NH-CO-(CH2)1-2——(H)
以上类型的具体接头支架包括存在于本文实施例中的二体化合物中的那些接头支架。
因此，本发明多体化合物的一个优选的亚类具有式M-L-M1，其中L为例如以上所述接头支架类型的二价接头基团，并且M和M1各自独立地为式(IA)的基团，其中D、A和R1-R5如上文所定义并且如上文所述：
还优选M和M1是相同的。
本发明多体化合物的另一个优选的亚类具有式M-L-M1，其中L为例如以上所述接头支架类型的二价接头基团，并且M和M1各自独立地为式(IB)的基团，其中D、A和R、R1、R2、R3和R5如上文所定义并且如上 文所述：
此处同样地，优选M和M1是相同的。
所述式(IA)和(IB)的二体化合物的具体实例包括本文实施例中的那些二体化合物。
本发明化合物的治疗效用涉及已知至少部分地由人中性粒细胞弹性蛋白酶的作用介导的任何疾病。例如，本发明化合物对于慢性阻塞性肺疾患(COPD)、囊性纤维化(CF)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺气肿、肺炎及肺纤维化的治疗可能是有益的。
本发明还涉及含有本发明化合物作为活性成分的药物制剂。其他化合物可以与本发明化合物结合用于预防和治疗肺部的炎性疾病。因此本发明还涉及用于预防和治疗肺部炎性疾病的药物组合物，所述组合物包含一种治疗有效量的本发明化合物及一种或多种其他治疗剂。
用于与本发明化合物结合治疗的合适的治疗剂包括：(1)皮质类固醇，例如氟替卡松(fluticasone)或布地奈德(budesonide)；(2)β2-肾上腺素受体激动剂，例如沙美特罗(salmeterol)或福莫特罗(formeterol)；(3)白三烯调节剂，例如孟鲁司特(montelukast)或普仑司特(pranlukast)；(4)抗胆碱能药物，例如选择性毒蕈碱-3(M3)受体拮抗剂例如噻托溴铵；(5)磷酸二酯酶-IV(PDE-IV)抑制剂，例如罗氟司特(roflumilast)或西洛司特(cilomilast)；(6)镇咳剂，例如可待因(codeine)或右美沙芬(dextramorphan)；以及(7)非类固醇类抗炎药(NSAID)例如布洛芬或酮洛芬(ketoprofen)。
第一种和第二种活性成分的重量比可以变化，并且取决于每种成分的有效剂量。通常将使用每一种成分的有效剂量。
本发明化合物的预防剂量或治疗剂量的量级理所当然将根据待治疗 病症的严重性和具体的化合物及其给药途径而变化，并且通常将通过药学领域所需的临床试验进行确定。它还将根据患者个体的年龄、体重和反应而变化。通常日剂量范围可以是每kg哺乳动物体重约0.001mg-约100mg，优选每kg体重0.01mg-约50mg，并且最优选每kg体重0.1-10mg，其为单次剂量或分次剂量。另一方面，在某些情况下可能需要使用这些范围之外的剂量。
本发明的另一方面提供了含有本发明化合物及药学可接受载体的药物组合物。术语“组合物”，如在药物组合物中所用的，意指包括含有一种或多种活性成分及构成载体的一种或多种惰性成分(药学上可接受的赋形剂)的产品，以及由以下方式直接或间接得到的任意产品：任何两种或多种成分的结合、络合或聚集；一种或多种成分的离解；一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用。因此，本发明的药物组合物包括通过混合本发明的一种化合物、一种或多种其他活性成分及药学可接受的赋形剂而制得的任意组合物。
本发明的药物组合物包含本发明的一种化合物作为活性成分或者其药学可接受的一种盐，并且还可含有一种药学可接受的载体及任选的其他治疗成分。术语“药学可接受的盐”是指由药学可接受的无毒碱或酸包括无机碱或酸以及有机碱或酸而制备的盐。
任何适合的给药途径可用于向哺乳动物尤其是人提供有效剂量的本发明的一种化合物。在治疗性用途中，可以通过任何方便的、适合的或有效的途径给予所述活性化合物。适合的给药途径是本领域技术人员已知的，包括口服给药、静脉给药、直肠给药、肠胃外给药、局部给药、眼部给药、鼻腔给药、口腔含化给药及肺部给药。优选通过吸入送递。
适合通过吸入法给药的组合物是已知的，并且可包括已知的用于这类组合物的载体和/或稀释剂。所述组合物可以包含0.01-99％重量的活性化合物。优选地，单位剂量含有1μg-10mg量的所述活性化合物。
可以通过本领域技术人员已知的任何合适的方法确定最适合的剂量水平。然而，应理解的是，对于任何特定患者的具体量将取决于多种因素，包括使用的具体化合物的活性，患者的年龄、体重、饮食、健康状况和性别，给药时间，给药途径，排泄速率，任何其他药物的使用，以及所治疗疾病的严重程度。
对于通过吸入送递，所述活性化合物优选是微粒的形式。它们可以 通过多种技术制备，包括喷雾干燥、冷冻干燥及微粉化。
例如，可以将本发明的组合物制备成从喷雾器送递的悬浮液，或者液体推进剂中的气雾剂，例如用于加压的计量药剂吸入器(PMDI)中。适合用于PMDI中的推进剂是本领域技术人员已知的，包括CFC-12、HFA-134a、HFA-227、HCFC-22(CCI2F2)及HFA-152(CH4F2和异丁烷)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的组合物为干粉的形式，用于使用干粉吸入器(DPI)进行送递。DPI的许多类型是已知的。
通过给药送递的微粒可以用辅助送递和释放的赋形剂进行配制。例如，在干粉制剂中，微粒可以用辅助从DPI流入肺部的较大载体颗粒进行配制。合适的载体颗粒是已知的，并且包括乳糖颗粒；它们可以具有大于90μm的质量中值空气动力学直径(mass median aerodynamicdiameter)。
在气雾剂-基制剂的情况下，优选的组合物为：
本发明的化合物 24mg/罐
卵磷脂，NF液体浓液 1.2mg/罐
三氯氟甲烷，NF 4.025g/罐
二氯二氟甲烷，NF 12.15g/罐。
本发明的化合物可与在本发明化合物对其有益的疾病或病症的治疗/预防/抑制或改善中使用的其他药物结合使用。所述其他药物可以通过常规使用的途径和量与本发明的化合物同时或依次地进行给药。当本发明的化合物与一种或多种其他药物同时使用时，优选除本发明化合物之外还包含所述其他药物的药物组合物。因此，本发明的药物组合物包括除本发明的化合物之外，还含有一种或多种其他活性成分的那些药物组合物。
本发明的药剂可以以吸入的方式给药。可以使用例如压力驱动的喷射雾化器或超声雾化器生成气雾剂，优选使用推进剂驱动的计量气雾剂，或者无推进剂地给予来自例如吸入胶囊或其他“干粉”送递系统的微粒化活性化合物。
所述活性化合物可根据使用的吸入器系统按所述进行给药。除所述活性化合物之外，给药形式还可含有赋形剂，例如推进剂(例如在计量气雾剂情况下的氟利昂)、表面活性物质、乳化剂、稳定剂、防腐剂、调味剂、填充剂(例如粉末吸入剂情况下的乳糖)，或者如果合适，还含有 其他活性化合物。
为吸入目的，许多体系均是可用的，用这些系统可以产生最佳粒度的气雾剂，并可使用适合于患者的吸入技术进行给药。除使用适配器(adaptor)(间隔器(spacer)、扩张器(expander))和梨形容器(例如 
)及发射喷雾的自动装置 
之外，对于计量气雾剂，特别是在粉末吸入剂的情况下，许多技术方案均是可用的(例如 
或者如EP-A-0505321所述的吸入剂)。
合成方法
本发明的化合物可以依照以下方案和实施例中的步骤使用适当的物质进行制备，并且通过以下具体实施例进一步示例说明。而且，通过利用本文所包含的公开内容中所述的步骤，本领域普通技术人员可以容易地制备本文要求保护的本发明的其他化合物。但是，实施例中举例的化合物不应被解释为构成本发明所考虑的唯一种类。所述实施例还描述了制备本发明化合物的细节。本领域的技术人员将容易理解的是，以下制备步骤中的条件和过程的已知改变也可用于制备这些化合物。
本发明的化合物可以分离为其药学可接受的盐的形式，例如上文所述的那些。对应于所分离盐的游离酸或游离碱形式可以通过以下方式产生：用一种合适的碱或酸例如氢氧化钠、碳酸钾、乙酸和盐酸中和，并将所释放的游离酸或碱萃取至有机溶剂中，然后进行蒸发。以该方式分离的游离形式可通过以下方式进一步转化成另一种药学可接受的盐：溶解于有机溶剂中，然后添加合适的酸或碱，随后进行蒸发、沉淀或结晶。
对用于制备本发明化合物的中间体上的反应活性官能团(例如羟基、氨基、硫基或羧基)进行保护可能是必要的，以防止它们不必要地参与到形成所述化合物的反应中。可以使用常规保护基团，例如由T.W.Greene和P.G.M.Wuts在“Protective groups in organic chemistry”John Wiley and Sons，1999中描述的那些保护基团。
本发明的化合物可以依照方案1和2中所示的途径制备。
方案1
方案2
以下实施例对本发明进行示例说明。
总体实验细节：
所有的溶剂和市售试剂都以原样使用。使用IsoluteTM SPE Si II柱纯化产物时，‘Isolute SPE Si柱’是指含有未键合的活性二氧化硅的不规则粒子的预填充聚丙烯柱，所述不规则粒子具有50μm平均大小和60 
标称孔隙度。当使用IsoluteTM SCX-2柱时，‘Isolute SCX-2柱’是指含有不封端的丙基磺酸官能化二氧化硅强阳离子交换吸附剂的预填充聚丙烯柱。‘Isolute Al-N柱’是指含有中性氧化铝的预填充的聚丙烯柱，所述氧化铝具有50-200μm的平均粒度和120 孔径。
制备用HPLC的条件：
HPLC体系1：
C18-反相柱(100×22.5mm内径的Genesis柱，粒径7μm)，用
A：水+0.1％甲酸；B：乙腈+0.1％甲酸进行梯度洗脱，流速5ml/min，梯度为以1％/min增加B。UV检测波长230nm。化合物以所述甲酸盐的形式获得。
HPLC体系2：
C18-反相封端柱(250×21.2mm的Gemini柱，粒径5μm)，用A：水+0.1％甲酸；B：乙腈+0.1％甲酸进行梯度洗脱，流速通常为17ml/min，梯度为以1％/min增加B。UV检测波长254nm。化合物以所述甲酸盐的形式获得。
HPLC体系3：
C18-反相封端柱(250×21.2mmGemin i柱，粒径5μm)，用A：水；B：乙腈进行梯度洗脱，流速通常为17ml/min，梯度为以1％/min增加B。UV检测波长254nm。
HPLC体系4：
C18-反相封端柱(250×21.2mm Gemini柱，粒径5μm)，用A：水；B：MeOH进行梯度洗脱，流速通常为17ml/min，梯度为以1％/min增加B。UV检测波长254nm。
HPLC体系5：
C18-反相柱(250×21.2mm Luna柱，粒径5μm)，用A：水+0.1％甲酸；B：乙腈+0.1％甲酸进行梯度洗脱，流速为15ml/min，梯度为以1％/min增加B。UV检测波长254nm。化合物以所述甲酸盐的形式获得。
LC-MS方法1
具有C18-反相柱(30×4.6mmPhenomene×Luna，粒径3μm)的Waters Platform LC，用A：水+0.1％甲酸；B：乙腈+0.1％甲酸洗脱。梯度：
梯度-时间 流速ml/min ％A ％B
0.00 2.0 95 5
0.50 2.0 95 5
4.50 2.0 5 95
5.50 2.0 5 95
6.00 2.0 95 5
检测-MS、ELS、UV(100μl分流至具有在线UV检测仪的MS)
MS电离方法-电喷雾(正离子和负离子)
LC-MS方法2
具有C18-反相柱(30×4.6mm Phenomene×Luna，粒径3μm)的Waters Micromass ZMD，用A：水+0.1％甲酸；B：乙腈+0.1％甲酸洗脱。梯度：
梯度-时间 流速ml/min ％A ％B
0.00 2.0 95 5
0.50 2.0 95 5
4.50 2.0 5 95
5.50 2.0 5 95
6.00 2.0 95 5
检测-MS、ELS、UV(100μl分流至具有在线UV检测仪的MS)MS电离方法-电喷雾(正离子和负离子)
LC-MS方法3
具有C18-反相柱(100×3.0mm Higgins Clipeus，粒径5μm)的Micromass Platform LCT，用A：水+0.1％甲酸；B：乙腈+0.1％甲酸洗脱。梯度：
梯度-时间 流速ml/min ％A ％B
0.00 1.0 95 5
1.00 1.0 95 5
15.00 1.0 5 95
20.00 1.0 5 95
22.00 1.0 95 5
25.00 1.0 95 5
检测-MS、ELS、UV(100μl分流到具有在线UV检测仪的MS)MS电离方法-电喷雾(正离子)
LC-MS方法4
使用C18-反相柱(100×3.0mm Higgins Clipeus，粒径5μm)的Waters Micromass ZQ2000，用A：水+0.1％甲酸；B：乙腈+0.1％甲酸洗脱。梯度：
梯度-时间 流速ml/min ％A ％B
0.00 1.0 95 5
1.00 1.0 95 5
15.00 1.0 5 95
20.00 1.0 5 95
22.00 1.0 95 5
25.00 1.0 95 5
检测-MS、ELS、UV(100μl分流到具有在线UV检测仪的MS)MS电离方法-电喷雾(正离子)
在实验部分中使用的缩写：
DCM＝二氯甲烷
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
HPLC＝高效液相色谱法
IMS＝工业用甲基化酒精
RT＝室温
Rt＝保留时间
THF＝四氢呋喃
以下中间体可以依照所给的参考文献制备：
中间体14
将多磷酸(17.2g)悬浮于THF(90ml)中，并在加入3，5-二氟苯脲(5.40g，31.4mmol)、4-氰基苯甲醛(4.94g，37.6mmol)及乙酰乙酸乙酯(3.97ml，31.4mmol)的同时进行机械搅拌。将得到的混合物加热回流17小时，然后在室温下放置48小时。在减压下去除溶剂并且剩余物在水和EtOAc之间进行分配。用水、碳酸钠水溶液、水及盐水洗涤有机层，并进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。生成的泡沫状物分两批在BiotageTM快速色谱柱(90g)上进行纯化：上样至DCM中并用17.5-20-25％EtOAc的异己烷溶液洗脱。将这样得到的泡沫状物与异己烷/Et2O一起研磨，然后通过过滤收集白色固体，用2∶1的异己烷∶Et2O进行一次置换洗涤并在真空烘箱中干燥。
产率：6.63g(53％)
LC-MS(方法1)：Rt＝3.55min，m/z＝398[M+H]+
中间体15
中间体15使用与制备中间体14相似的方法由4-碘代苯甲醛、乙酰乙酸乙酯及3-(三氟甲基)苯脲制备。
产率：(25％)
LC-MS(方法1)：Rt＝4.17min，m/z＝531[M+H]+
中间体16
将中间体1(5.00g，11.7mmol)溶解于氯仿(140ml)中，并在搅拌下逐滴添加溴(1.87g，11.7mmol)。30分钟后，再加入几滴溴直至橙色维持不变。将挥发性物质蒸发得到黄色泡沫状物。
产率：定量的
LC-MS(方法2)：Rt＝3.82min，m/z＝508/510[M+H]+
以下中间体以类似方式制备：
中间体22
将中间体13(32mg，0.029mmol)溶解于氯仿(2ml)中并加入溴(4滴)。将该溶液在RT下搅拌1h，之后蒸发掉挥发性物质。获得乳状泡沫产物。
产率：定量的
LC-MS(方法2)：Rt＝3.35min，m/z＝1182[M]+
以下中间体以类似方式制备：
中间体29
将中间体1(1.00g，2.331mmol)溶解于无水DMF(25ml)中，并将该溶液在氩气氛下冷却至-10℃。加入氢化钠(60％的矿物油中的分散体)(93mg，2.331mmol)，并搅拌反应混合物直至停止冒泡。加入N-Boc-3-溴丙胺(610mg，2.563mmol)并在0℃再继续搅拌2.5h，之后加入饱和氯化铵水溶液(60ml)及Et OAc(60ml)。将有机层分离并且将水溶液用EtOAc(60ml)进一步萃取。将该有机萃取液合并，并用水(50ml)和饱和盐水(30ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。在Isolute TM Si II柱上用0-30％EtOAc的戊烷溶液洗脱从而纯化该剩余物，得到浅黄色油状产物。
产率：783mg(57％)
LC-MS(方法2)：Rt＝4.31min，m/z＝585[M+H]-
中间体30
将中间体29(776mg，1.32mmol)溶解于DCM(20ml)中并加入N-溴代琥珀酰亚胺(236mg，1.32mmol)。将该溶液在RT搅拌1.5h，然后用DCM(80ml)稀释该混合液，用饱和NaHCO3水溶液(50ml)、水(50ml)及盐水(30ml)洗涤，然后干燥(Na2SO4)。蒸发产生浅黄色树胶。
产率：定量的
LC-MS(方法2)：Rt＝4.36min，m/z＝565/567[M-Boc+2H]+
中间体31
将中间体30(731mg，1.099mmol)溶解于乙腈(20ml)中，并加入碳酸氢钠(277mg，3.297mmol)和2M乙胺的THF溶液(0.8ml，1.65mmol)。将该混合液在80℃加热3.5h，进行冷却、过滤和蒸发。剩余物在DCM(70ml)和水(50ml)之间进行分配。将有机层分离并蒸发，并将粗产物在IsoluteTM Si II柱(10g)上用40-80％EtOAc的戊烷溶液洗脱从而纯化，得到乳状泡沫产物。
产率：297mg(46％)
LC-MS(方法2)：Rt＝3.17min，m/z＝582[M-H]-
中间体32
将中间体31(292mg，0.501mmol)溶解于20％TFA的DCM溶液(20ml)中。2h后将挥发物蒸发掉，并将剩余物溶解于MeOH中，然后上样至用MeOH预处理的IsoluteTM SCX-2柱(5g)上。用MeOH冲洗后，用2M氨的MeOH溶液洗脱该产物。将UV活性馏分蒸发掉，得到浅黄色树胶。
产率：221mg(91％)
LC-MS(方法2)：Rt＝2.33min，m/z＝484[M+H]+
中间体33
将中间体32(214mg，0.443mmol)溶解于DCM(10ml)中并加入1，1’-硫代羰基二吡啶酮(51mg，0.222mmol)。将该溶液在RT静置48h，然后用结合有胺的树脂处理15min。过滤后，将溶剂蒸发掉，并将粗产物在IsoluteTM Si II柱(5g)上用0-5％MeOH的EtOAc溶液洗脱从而纯化。将含有产物的馏分合并并蒸发，将剩余物溶解于MeOH中，并使其通过IsoluteTM SCX-2柱(5g)，再用甲醇进一步冲洗。蒸发得到白色泡沫状物。
产率：160mg(36％)
LC-MS(方法2)：Rt＝3.91min，m/z＝1009[M+H]+
中间体34
中间体34使用类似于合成中间体29所用的步骤由中间体1及溴乙酸叔丁酯制备。
产率：(80％)
LC-MS(方法2)：Rt＝4.31min，m/z＝488[M+H-tBu]+
中间体35
中间体35使用类似于制备中间体30所用的方法由中间体34制备。
产率：(41％)
LC-MS(方法2)：Rt＝4.41min，m/z＝566/568[M+H-tBu]+
中间体36
将中间体35(467mg，0.751mmol)的乙腈(15ml)溶液用N，N-二(3-氨基丙基)甲胺(54mg，0.375mmol)和碳酸氢钠(252mg，3.00mmol)处理。将该反应物在80℃加热3.5h。将该混合液冷却后，进行过滤并将滤液蒸发掉。使用IsoluteTM Si II柱(10g)并用1-20％MeOH的EtOAc溶液洗脱从而进行色谱法纯化，得到纯的白色固体产物。
产率：182mg(43％)
LC-MS(方法2)：Rt＝3.22min，m/z＝1136[M+H]+
中间体37
将中间体36(177mg，0.156mmol)溶解于DCM(30ml)和碘甲烷(8ml)的混合物中。在RT静置3天后，蒸发掉挥发物并将剩余物溶于乙腈(13ml)中。加入碘甲烷(4ml)和碳酸氢钠(39mg，0.468mmol)，并将该混合液在80℃加热回流。17h后，蒸发掉挥发物并且将剩余物在DCM(50ml)和水(50ml)之间进行分配。将有机相分离并干燥(Na2SO4)。蒸发得到浅褐色泡沫状物。
产率：181mg(91％)
LC-MS(方法2)：Rt＝3.20min，m/z＝1150[M]+
中间体38
中间体38通过类似于合成中间体36所用的方法由中间体16和0.5当量的(2-氨基乙基){2-[(2-氨基乙基)叔丁氧基羰基氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯制备。
产率：(61％)
LC-MS(方法2)：Rt＝3.58min，m/z＝1009[M+H]+
中间体39
使用类似于在中间体31脱保护中所述的步骤除去中间体39中的叔丁氧基羰基的保护基团。
产率：(89％)
LC-MS(方法2)：Rt＝2.17min，m/z＝909[M+H]+
中间体40
将中间体39(219mg，0.241mmol)和1，1’-硫代羰基二吡啶酮(28mg，0.121mmol)的DCM(10ml)溶液在RT静置24h。再加入一份1，1’-硫代羰基二吡啶酮(20mg，0.086mmol)，4h之后，将反应混合液用氨基树脂处理。将该混合物搅拌15min，过滤并上样至已经MeOH调节的IsoluteTM SCX-2柱(10g)上。将该柱用MeOH冲洗，并将洗脱液蒸发掉。将所得白色固体在IsoluteTM Si II柱(10g)上用0-10％MeOH的EtOAc溶液洗脱而进行色谱法纯化。蒸发得到白色固体。
产率：150mg(66％)
LC-MS(方法2)：Rt＝3.00min，m/z＝951[M+H]+
中间体41
将实施例23(130mg，0.117mmol)的三乙胺(0.5ml)和DMF(0.5ml)溶液脱气，之后加入(三甲基甲硅烷基)乙炔(34μl，0.235mmol)、碘化铜(I)(1.7mg，3mol％)及二(三苯基膦)氯化钯(II)(8.4mg，5mol％)，然后在氩气气氛下在115℃下搅拌并加热2h。将经冷却的混合物倒入稀硫酸(25ml)中，并用EtOAc(2×25ml)萃取。用盐水(10ml)洗涤该萃取液，然后将有机相分离、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩。使用IsoluteTM Si II柱(10g)以0-10％MeOH的DCM溶液梯度洗脱完成纯化。产物分离为乳膏状固体。
产率：48mg(39％)
LC-MS(方法1)：Rt＝3.36min，m/z＝1050[M+H]+
中间体42
将中间体16(200mg，0.394mmol)和(3-氨基丁基)甲基氨基甲酸叔丁酯(370mg，1.83mmol)的乙腈(10ml)溶液在40℃加热2h。将溶剂蒸发，将剩余物溶解于MeOH中并上样至已经MeOH调节的Isolute TM SCX-2柱(5g)上。用MeOH冲洗出产物。
产率：225mg(98％)
LC-MS(方法2)：Rt＝3.63min，m/z＝484[M+H-Boc]+
中间体43
将中间体42以类似于中间体31的方式脱保护。
产率：(94％)
LC-MS(方法2)：Rt＝2.11min，m/z＝484[M+H]+
中间体44
将中间体3(219mg，0.379mmol)溶解于乙腈(13ml)中，并加入2M的甲胺的THF溶液(2ml)。将溶液在50℃加热3h，然后将该溶液在RT下静置3天。蒸发掉挥发物并且剩余物在DCM(100ml)和水(80ml)之间进行分配。将有机层分离并干燥(Na2SO4)。蒸发得到白色泡沫状物。
产率：170mg(85％)
LC-MS(方法2)：Rt＝2.67min，m/z＝529[M+H]+
中间体45
将中间体44(165mg，0.313mmol)和苯氧基溴丙烷(67mg，0.313mmol)的乙腈(10ml)溶液用碳酸氢钠(53mg，0.626mmol)处理，并将该反应混合物在80℃加热4天。将该溶液倒于已经MeOH调节的IsoluteTM SCX-2柱(5g)中。将该柱用MeOH冲洗，然后用2M NH3的MeOH溶液洗脱产物。蒸发得到无色树胶。
产率：105mg(51％)
LC-MS(方法1)：Rt＝2.98min，m/z＝663[M+H]+
中间体46
将中间体45(100mg，0.151mmol)的氯仿(6ml)溶液用溴(6ml)处理。1h之后，再加入一份溴(20μl)。将挥发物蒸发掉，得到二溴化产物。
产率：定量的
LC-MS(方法2)：Rt＝3.12min，m/z＝821[M+H]+
实施例1
向中间体16(200mg，0.394mmol)的乙腈(5ml)溶液中加入2M的甲胺的THF溶液(197μl，0.394mmol)及碳酸氢钠(165mg，1.97mmol)。将该溶液在80℃加热16h，然后将该混合物过滤。通过HPLC体系1纯化产物，并将含有纯物质的馏分合并并冷冻干燥。得到黄色固体产物。
产率：62mg(38％)
LCMS(方法3)：Rt＝8.67min，m/z＝413[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.73(s，3H)，3.78(d，1H)，3.83(d，1H)，5.44(d，1H)，7.67-7.82(m，5H)，7.85-7.90(m，2H)，7.91(m，1H)，8.19(d，1H)ppm.
以下实施例以类似方式由中间体16和胺制备：
实施例8
向环己二胺(0.197mmol)的乙腈(5ml)溶液中加入中间体16(200mg，0.394mmol)及碳酸氢钠(165mg，1.97mmol)，并将该反应混合物在80℃加热16h。将该混合物冷却至RT，然后将该溶液过滤并将溶剂蒸发。将粗产物通过HPLC体系1纯化。将含有产物的馏分合并并冷冻干燥。得到白色固体产物。
产率：50mg(29％)
LCMS(方法3)：m/z＝879[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.09(br s，4H)；1.29(br s，4H)；3.02-3.20(m，4H)；3.79(s，4H)；5.44(d，2H)；7.68-7.92(m，16H)；8.19(d，2H)ppm.
以类似于实施例8的步骤，由指定的中间体和合适的二胺制备以下化合物：
实施例24
向中间体28的乙腈(5ml)溶液中加入NaHCO3(92mg，1.10mmol)及2M乙胺的THF溶液(220μl，0.44mmol)。将该反应混合物在80℃加热3.5h。再加入2M乙胺的THF溶液(220μl，0.44mmol)并将该混合物在80℃加热4h。将混合物过滤并将挥发物蒸发掉。通过HPLC体系1纯化粗产物，将馏分合并并冷冻干燥从而得到产物，该产物再次通过HPLC体系1进行纯化。将纯的馏分合并并冷冻干燥从而得到乳膏状固体产物。
产率：16mg(7％)
LC-MS(方法3)：Rt＝8.69min，m/z＝1064.06[M+]
以下实施例以类似方式制备：
实施例30
将中间体23(195mg，0.146mmol)溶解于乙腈(10ml)中并加 入NaHCO3(61mg，0.73mmol)及2M乙胺的THF溶液(1.5ml，2.917mmol)。将该反应混合物在80℃加热4h，然后过滤并蒸发。将剩余物溶解于MeOH(12ml)中，并加入K2CO3(242mg，1.75mmol)的水(5ml)溶液。在RT下搅拌该混合液，30min后加入EtOAc(50ml)和水(50ml)。分离有机溶液，用盐水(30ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。将粗产物使用HPLC体系1纯化并冷冻干燥，得到灰白色膏状固体产物。
产率：49mg(31％)
LC-MS(方法3)：Rt＝8.96min，m/z＝1078.08[M+H]+
实施例31
将四-正丁基氟化铵溶液(1M的THF溶液，45μl，0.045mmol)在RT加入至处于搅拌状态的中间体41(45mg，0.043mmol)的THF(2ml)溶液中。1.5h后在真空下除去溶剂，加入水(25ml)并用EtOAc(2×25ml)萃取。用盐水(10ml)洗涤这些萃取液，然后分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。使用IsoluteTM Si II柱以0-10％MeOH的DCM溶液梯度洗脱进行纯化，得到乳膏状固体。使用HPLC体系2进一步纯化，接着使用经MeOH洗涤的SCX-2柱进行分离，然后用2M氨的MeOH溶液回收产物，得到米色固态的题述化合物。
产率：17mg(43％)
LC-MS(方法3)：Rt＝8.53min，m/z＝906.28[M+H]+
实施例32
向实施例17(50mg，0.055mmol)的乙腈(2ml)溶液中加入过量的碘甲烷(500μL)和碳酸氢钠(14mg，0.16mmol)。将该反应混合物在RT搅拌18h，然后在真空中蒸发。通过HPLC体系1纯化粗产物。将含有馏分的产物合并并冷冻干燥。
产率：31mg(54％)
LCMS(方法3)：m/z＝922.08[M]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.71(br m，4H)；2.82(s，6H)；2.99-3.30(m，8H)；3.81(s，4H)；5.40(d，2H)；7.61-7.90(m，16H)；8.21(d，2H)ppm.
以下实施例通过类似步骤制备：
实施例38
将中间体28(347mg，0.256mmol)和N，N-二甲基乙二胺(135mg，1.536mmol)溶解于乙腈(20ml)中并加入碳酸氢钠(193mg，2.30mmol)。将该反应混合物在80℃加热5h，之后将其进行过滤和蒸发。使用HPLC体系1纯化粗产物，将纯的馏分合并并冷冻干燥，得到灰白色固态的二甲酸盐。
产率：45mg(14％)
LC-MS(方法3)：Rt＝5.81min，m/z＝575.79[M]2+/2
实施例39
将中间体33(155mg，0.154mmol)溶解于IMS(20ml)中并加入碘甲烷(4ml)。将该溶液在RT静置3天。蒸发掉挥发物，将剩余物重新溶解于2M氨的EtOH溶液(7ml)中。将该反应物在50℃加热48h并浓缩，使用HPLC体系1纯化该剩余物并冷冻干燥，得到白色固体产物。
产率：35mg(23％)
LC-MS(方法3)：Rt＝9.44min，m/z＝992.04[M+H]+
实施例40
实施例40通过类似于合成实施例38所用的方法由中间体24和(2-氨基乙基)三甲基氯化铵氢氯化物制备。使用HPLC体系1纯化粗产物并冷冻干燥，得到白色固体。
产率：(20％)
LC-MS(方法3)：Rt＝6.17min，m/z＝539.86[M]2+/2
实施例41
将中间体37(175mg，0.137mmol)用TFA(5ml)和DCM(15ml)的混合物处理。将该溶液在RT静置3h，然后将挥发物蒸发掉。将剩余物溶解于少量的DCM中并加入乙醚。将沉淀的乳膏状固体过滤并干燥。产率：150mg(95％)
LC-MS(方法3)：Rt＝8.39min，m/z＝1038.09[M]+
实施例42
将实施例41(130mg，0.133mmol)、N，N-二甲基乙二胺(30mg，0.399mmol)及DIPEA(146μl，1.13mmol)溶解于DMF(7ml)中并加入HATU(94mg，0.249mmol)。将该溶液在RT静置30min并蒸发掉DMF。将剩余物用饱和的碳酸氢钠水溶液(100ml)处理并用DCM(3×80ml)萃取。蒸发有机萃取液得浅黄色树胶，将该树胶使用HPLC体系1纯化。将纯的馏分冷冻干燥从而得到白色固态的二甲酸盐。
产率：96mg(61％)
LC-MS(方法3)：Rt＝5.99min，m/z＝589.75[M]2+/2
实施例43
实施例43使用类似于合成实施例39所用的步骤由中间体40制备。使用HPLC体系1纯化产物，得到甲酸盐。
产率：(20％)
LC-MS(方法3)：Rt＝8.03min，m/z＝934.47[M+H]+
实施例44
将实施例17(6.28g，6.92mmol)溶解于乙腈(100ml)中并加入30％溴甲烷的乙腈溶液(60ml)。将该溶液在密封的金属管中在80℃加热。24小时后，溶剂减少至约一半的体积，然后用水稀释。将该溶液冷冻干燥，得到乳膏状固体。
产率：定量的
LC-MS(方法3)：Rt＝7.92min，m/z＝922.37[M]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.71(br m，4H)；2.82(s，6H)；2.99-3.30(m，8H)；3.81(s，4H)；5.40(d，2H)；7.61-7.90(m，16H)；8.21(d，2H)ppm.
以下实施例通过类似方式制备：
实施例48
将实施例17(150mg，0.165mmol)和2-溴乙醇(420mg，1.65mmol)溶解于乙腈(2ml)中并将该溶液在80℃加热120h。蒸发掉挥发物并使用HPLC体系3纯化产物。将纯的馏分合并并冷冻干燥，得到乳膏状固体。
产率：42mg(25％)
LC-MS(方法4)：Rt＝7.67min，m/z＝952.34[M]+
以下实施例使用类似于制备中间体17的步骤和卤代烷制备：
实施例51
将琥珀酸(5.9mg10.0499mmol)的水(2ml)溶液加到含氧化银(I)(11.6mg，0.0499mmol)的管中。将该混合液在暗处搅拌17h，然后加入实施例44(100mg，0.0997mmol)的THF(2ml)溶液及乙腈(0.5ml)。继续搅拌3天，然后将该混合物过滤。将滤液蒸发掉并通过HPLC体系3纯化剩余物。将纯的馏分合并并冷冻干燥，得到淡黄色固体。产率：29mg(30％)
LC-MS(方法4)：Rt＝7.70min，m/z＝922.33[M]+
1H NMR(400 MHz，MeOD)：δ＝1.84(brm，8H)；2.45(4H，s)；2.92(s，12H)；3.14(m，8H)；3.30(m，8H)；3.91(m，部分地与溶剂交换)；5.51(s，4H)；7.64-7.82(m，32H)ppm.
以下化合物以类似的方式制备：
NMR数据：
实施例52
1H NMR(400 MHz，MeOD)：δ＝1.84(br m，8H)；2.92(s，12H)；3.14(m，8H)；3.30(m，8H)；3.91(m，部分地与溶剂交换)；5.51(s，4H)；6.60(2H，s)；7.64-7.82(m，32H)ppm.
实施例53
1H NMR(400 MHz，MeOD)：δ＝1.84(br m，8H)；2.92(s，12H)；3.14(m，8H)；3.30(m，8H)；3.91(m，部分地与溶剂交换)；5.61(s，4H)；6.18(2H.s)；7.64-7.82(m，32H)ppm.
实施例54
1H NMR(400 MHz，MeOD)：δ＝1.84(br m，8H)；2.92(s，12H)；3.14(m，8H)；3.30(m，8H)；3.91(m，部分地与溶剂交换)；4.22(2H，s)；5.51(s，4H)；7.64-7.82(m，32H)ppm.
实施例55
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ＝1.71(br m，8H)；2.82(s，12H)；2.99-3.30(m，16H)；3.81(s，8H)；5.40(d，4H)；7.34(dd，2H)；7.61-7.90(m，16H)；8.12(m，4H)；8.81(d，2H)ppm.
实施例56
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.71(br m，8H)；2.56(s，4H)；2.82(s，12H)；2.99-3.30(m，16H)；3.81(s，8H)；5.40(d，4H)；7.61-7.90(m，32H)；8.21(d，4H)ppm.
实施例57
将实施例44(100mg，0.0997mmol)溶解于MeOH(50ml)中并上样至经MeOH调节的IsoluteTM SCX-2柱上。将该柱用MeOH冲洗，然后将产物用1.25M HCl的MeOH溶液(60ml)洗脱。将溶剂蒸发掉，通过HPLC体系3纯化产物。将纯的馏分合并并冷冻干燥，得到白色固体。
产率：35mg(37％)
LC-MS(方法4)：Rt＝7.72min，m/z＝922.22[M]+
实施例58
将实施例57(956mg，0.998mmol)溶解于乙腈(50ml)中并加入甲苯磺酸钠(290mg，1.50mmol)。将该反应混合液在氩气气氛下于80℃加热17h。冷却后将固体滤出并将滤液蒸发掉。将产物在Isolute TM Al-N柱(10g)上用0-6％MeOH的DCM溶液洗脱而进行纯化，得到乳膏状固体。
产率：5.03(46％)
LC-MS(方法3)：Rt＝7.97min，m/z＝922.38[M]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.71(br m，4H)；2.24(s，3H)；2.82(s，6H)；2.99-3.30(m，8H)；3.81(s，4H)；5.40(d，2H)；7.10(d，2H)；7.43(d，2H)；7.61-7.90(m，16H)；8.21(d，2H)ppm.
实施例59
使实施例32通过HPLC体系5纯化。将纯的馏分合并并冷冻干燥从而得到米色固体。
LC-MS(方法3)：Rt＝7.86min，m/z＝922.15[M]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.71(br m，4H)；2.82(s，6H)；2.99-3.30(m，8H)；3.81(s，4H)；5.40(d，2H)；7.61-7.90(m，16H)；8.21(d，2H)；8.27(s，1H)ppm.
实施例60
实施例60使用类似于合成中间体45所用的方法由中间体43制备。产率：(36％)
LC-MS(方法4)：Rt＝7.49min，m/z＝618.34[M+H]+
实施例61
实施例61使用类似于合成中间体44所用的步骤由实施例60制备。
产率：定量的
LC-MS(方法3)：Rt＝7.87min，m/z＝632.29[M]+
实施例62
将实施例46(124mg，0.151mmol)的乙腈(6ml)溶液用2M乙胺的THF溶液(755μl，1.51mmol)处理。将该溶液在RT静置17h。
将溶剂蒸发得到剩余物，将该剩余物使用HPLC体系2进行纯化。
产率：24mg(48％)
LC-MS(方法4)：Rt＝8.74min，m/z＝738.35/740.30[M+H]+
实施例63
实施例63使用类似于制备实施例44所用的方法由实施例62制备。
产率：定量的
LC-MS(方法3)：Rt＝9.11min，m/z＝752.31/754.31[M]+
实施例64
实施例64在合成实施例60的过程中获得。抗衡离子的交换发生在HPLC(体系2)过程中。
产率：(9％)
LC-MS(方法4)：Rt＝8.72min，m/z＝752.46[M]+
实施例65
将实施例44(50mg，0.0499mmol)的水(1ml)及THF(1ml)溶液用氧化银(I)(5.76mg，0.0248mmol)处理。18h之后，将混合物过滤并用琥珀酸(2.94mg，0.0248mmol)处理该滤液。1h之后，使用HPLC体系4纯化该混合物。得到白色固体产物。
产率：10mg(20％)
LC-MS(方法4)：Rt＝3.19min，m/z＝954.19[M+H]+
实施例66
将实施例18(30mg，0.0335mmol)和2-溴乙醇(92mg，0.774mmol)在碳酸钠(62mg，0.774mmol)存在的情况下溶于乙腈(5ml)中，并将该反应混合物在80℃加热搅拌48h。将该悬浮液过滤并浓缩，并且通过HPLC体系3纯化剩余物。将含有产物的馏分合并并冷冻干燥，得到白色松散粉末。
产率：14mg(39％)
LC-MS(方法3)：Rt＝7.84min，m/z＝982.42[M+]
生物试验
测试了本发明化合物的HNE抑制活性。
荧光肽底物
试验在96孔板中进行，总试验体积为100μl。酶(人白细胞弹性蛋白酶，Sigma E8140)的终浓度为0.00036单位/孔。使用肽底物(MeO-Suc-Ala-Ala-Pro-ValAMC，Calbiochem#324745)，终浓度为100μM。在试验缓冲液(0.05M Tris.HCl，pH 7.5，0.1M NaCl；0.1M CaCl2；0.0005％聚氧乙烯月桂醚(brij-35))中DMSO的终浓度为1％。
通过加入酶引发酶促反应。在RT下进行酶促反应，30分钟后通过加入50μl大豆胰蛋白酶抑制剂(Sigma T-9003)终止所述反应，终浓度为50μg/孔。在使用380nm激发滤光片和460nm发射滤光片的FLEXstation(Molecular Devices)上读取荧光。由1000nM-0.051nM范围内的10个浓度的浓度系列确定所述化合物的效能。结果为两个独立实验的平均值，每个实验实施两次。
使用荧光标记的弹性蛋白
试验在96孔板中进行，总试验体积为100μl。酶(人白细胞弹性蛋白酶，Sigma E8140)的终浓度为0.002单位/孔。使用来自牛颈部韧带的荧光标记的、溶解的弹性蛋白(Molecular Probes，E-12056)，终浓度为15μg/ml。在试验缓冲液(0.1M Tris-HCI，pH 8.0，含0.2mM的叠氮化钠)中DMSO的终浓度为2.5％。
通过加入酶引发酶促反应。在RT进行酶促反应并在120分钟进行读取。在使用485nm激发滤光片和530nm发射滤光片的FLEXstation(Molecular Devices)上读取荧光。由25000nM-1nM范围内的10个浓度的浓度系列确定所述化合物的效能。结果为两个独立实验的平均值，每个实验实施两次。
除实施例23之外的所有实施例化合物在1-50nM的范围内均有活性。
实施例23在50-500nm的范围内有活性。
HNE诱发的大鼠的肺出血
将人中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)滴注入大鼠肺中引起急性肺损伤。可通过测量肺出血评估该损伤的程度。雄性Sprague Dawley大鼠(175-220g)获自Harlan UK Ltd.，收到之后进行完全的隔离喂养并保证不接触指定的微生物。对动物称重并随机地指定处理组(每组7-12个动物)。
使用的载体为1％的DMSO/盐水。将抑制剂溶于1％DMSO中，之后加入0.9％的盐水。
在每一个研究中的动物用于确定通过多种途径局部地送递至肺的弹性蛋白酶抑制剂的药效。用吸入性麻醉剂异氟烷(4％)麻醉大鼠，此时在给药人中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)前30分钟-6小时给予此剂量；或用hypnorm∶hypnovel∶水(1.5∶1∶2，2.7ml/kg)进行末端麻醉，此时在HNE给药前小于30分钟内给予前剂量并且使用Penn Century微型喷雾器经口腔进行气管内(i.t.)给药或通过将液体滴入鼻孔内进行鼻内(i.n.)给药。动物接受0.5ml/剂量体积的载体或化合物。
在给药后已恢复的动物用hypnorm∶hypnovel∶水(1.5∶1∶2，2.7ml/kg)进行末端麻醉。一旦充分麻醉即使用Penn Century微型喷雾器以100μl的体积经口腔进行气管内滴注给药HNE(600单位/ml)或无菌盐水。将动物在温度控制盒内保持温暖，并且按需要给予最高麻醉剂量以确保持续麻醉直至结束。
在HNE起作用后1小时将动物处死(0.5ml-1ml的戊巴比妥钠)。使气管暴露并在两个气管环之间切一小口以将插管(10号，外径2-10mm，Portex Ltd.)在气管中向肺的方向插入约2cm。将该插管用棉绷带固定在该位置。然后将肺用4ml等分的新鲜的肝素化(10单位/ml)磷酸盐缓冲盐水(PBS)灌洗(BAL)3次。将所得的BALF置于冰上直至将其进行离心分离。
在冷却至4-10℃的离心机中以1000r.p.m.将所述BALF离心分离10分钟。去除上清液并将细胞团再重新悬浮于1ml 0.1％CETAB/PBS中以溶解细胞。将细胞溶解产物冷冻直至可对血液含量进行分光光度分析。通过制备全大鼠血液的0.1％CETAB/PBS的溶液来制备标准样。
每种溶解的100μl细胞悬浮液一经解冻即放入96孔平底板的分隔的孔中。所有样品都试验两次，并且将100μl 0.1％CETAB/PBS放置在板上作为空白试验。通过spectramax 250(Molecular devices)在415nm下测量每个孔的内含物中的OD。
通过测量0.1％CETAB/PBS中不同浓度的血液(30、10、7、3、1、0.3、0.1μl/ml)中的OD(在415nm下)构建标准曲线。
通过与标准曲线比较计算每个实验样品中的血含量。然后按以下分析数据：
1)计算两次试验的平均OD
2)从所有其他样品的值中减去所述空白试验的值
3)估计数据以评估分布的正态性。
在以上试验中测试了实施例17、18、26、27、30、32、40、41、42、43、49、59、61和64的化合物，并且这些化合物相对于对照样展示出有效减少的出血量。例如，实施例32的化合物在给药HNE前1小时以30mg/kg进行气管内给药时，相对于对照样展示出出血率统计上显著减少了67％。
Claims (26)
1.一种式(I)的化合物：
其中
A为苯基或吡啶基；
D为氧；
R1和R2各自独立地为氢、氰基、C1-C6烷基或C2-C6炔基；
R5为H且R3为3-三氟甲基、3-氯或3-溴；并且
R和R4各自独立地代表式-[X]m-[A1k1]p-[Q]n-[A1k2]q-[X1]k-Z的一个基团，其中
k、n、p和q独立地为0或1，并且m为0；
A1k1和A1k2各自独立地代表C1-C6亚烷基，所述基团可任选含有一个氨键(-NRA-)，其中RA为C1-C3烷基；
Q代表(i)-O-、-N(RA)-、-N+(RA)(RB)-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NRA-，其中RA和RB独立地为C1-C6烷基，或者RA及RB与它们所连的氮一起形成一个5-7个环原子的单环杂环，所述单环杂环还可含有一个选自N、O和S的另外的杂原子，或者(ii)任选被取代的二价单环或双环的具有3-6个环元素的碳环或杂环基团；
X1代表-O-；并且
Z为氢或一个任选被卤素取代的单环的具有3-6个环元素的碳环或杂环基团。
2.权利要求1中要求的化合物，其中R1和R2各自独立地为氢、氰基、C1-C3烷基或C2-C3炔基。
3.权利要求1中要求的化合物，其中R1和R2各自独立地为氢、氰基、甲基和-C≡CH。
4.前述权利要求任一项中要求的化合物，其中R1和R2中的一个为甲基、-C≡CH或氰基。
5.权利要求1中要求的化合物，其中-AR1R2为4-氰基苯基或4-乙炔基苯基。
6.前述权利要求任一项中要求的化合物，其中R4和/或R为式-[X]m-[A1k1]p-[Q]n-[A1k2]q-[X1]k-Z的基团，其中m为0，k、p、n和q各自为1，Q为-N(RA)或-N+(RA)(RB)-，且RA、RB、A1k1、A1k2、X1和Z如权利要求1中所限定。
7.权利要求6中要求的化合物，其中Z为任选被卤素取代的苯基或单环杂芳基，后者具有5或6个环原子。
8.权利要求6或7中要求的化合物，其中R和R4中的一个为氢。
9.权利要求1-5任一项中要求的化合物，其中R或R4选自C1-C6烷基；其中C1-C6烷基可以被1-3个相同或不同的选自以下的基团取代：羟基羰基、单-和双-C1-C4烷基氨基和N-(单-和双-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基)-氨羰基。
10.权利要求1-5任一项中要求的化合物，其中R和/或R4代表式(IX)的一个基团
其中
R4B为氢或C1-C6烷基；
R4c、R4D和R4E各自为C1-C6烷基，且它们连接的氮为四价并携带一个正电荷；此外R4C、R4D、R4E中的任意两个可连接形成环，该环任选含有一个选自氧或氮的第二杂原子；
或者
R4C、R4D、R4E中的一个为孤对电子，其他基团如上文所限定，它们连接的氮为三价；并且
v1和v2各自独立地为0-5。
11.权利要求1-5任一项中要求的化合物，其中R和/或R4代表选自以下的一个基团：
其中
R4B为氢或C1-C6烷基；
R4C、R4D、R4E各自为C1-C6烷基，它们连接的氮为四价并携带一个正电荷；此外R4C、R4D和R4E中的任意两个可连接形成环，该环任选含有一个选自氧或氮的第二杂原子；
或者
R4C、R4D、R4E中的一个为孤对电子，其他基团如上文所限定，它们连接的氮为三价；
R4I为氢；
R4G和R4H独立地为氢或C1-C6烷基，或者R4G和R4H与它们连接的氮一起形成一个5-7个环原子的单环杂环，所述单环杂环还可含有一个选自N、O和S的另外的杂原子；并且
v1和v2各自独立地为0-5。
12.权利要求9-11任一项中要求的化合物，其中R或R4——但不是两者——为氢。
13.权利要求9-11任一项中要求的化合物，其中R或R4——但不是两者——选自：C1-C6烷基；其中C1-C6烷基可以被1-3个相同或不同的选自以下的基团取代：杂芳基、羟基羰基、单-和双-C1-C4烷基氨基和N-(单-和双-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基)氨羰基。
14.一种具有式M-L-M1的多体化合物，其中L为一个二价接头基团且M和M1各自独立地为式(IA)的一个基团，式中D、A和R1-R5如权利要求1-13任一项中所限定：
其中所述接头支架或接头基团L为一个二价直链的饱和或不饱和烃基，其中在所述链上具有2-12个碳原子，并且其中一个或多个碳可以被以下基团替代：二价单环或双环的碳环或杂环基团，所述基团在环上或每个环上具有3-7个环原子；或者-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-N(RP)-、-N+(RP)(RQ)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NRA-、-NRAC(＝O)-、-S(O2)NRA-、-NRAS(O2)-、-NRAC(＝O)NRB-、-NRAC(＝NRA)NRB-、-C(＝NRD)NRE-或-NREC(＝NRD)-，其中RA、RB、RD和RE独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，且RP和RQ独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基、HO-(C1-C6烷基)-、RARBN-(C1-C6烷基)-或HOC(＝O)-(C1-C6烷基)-，或者RA和RB、或RD和RE、或RP和RQ与它们连接的氮一起形成5-7个环原子的单环杂环，所述杂环还可以含有一个选自N、O和S的另外的杂原子。
15.一种具有式M-L-M1的多体化合物，其中L为一个二价接头基团并且M和M1各自独立地为式(IB)的一个基团，式中D、A和R、R1、R2、R3和R5如权利要求1-13任一项中所限定：
其中所述接头支架或接头基团L为一个二价直链的饱和或不饱和烃基，其中在所述链上具有2-12个碳原子，并且其中一个或多个碳可以被以下基团替代：二价单环或双环的碳环或杂环基团，所述基团在环上或每个环上具有3-7个环原子；或者-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-N(RP)-、-N+(RP)(RQ)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NRA-、-NRAC(＝O)-、-S(O2)NRA-、-NRAS(O2)-、-NRAC(＝O)NRB-、-NRAC(＝NRA)NRB-、-C(＝NRD)NRE-或-NREC(＝NRD)-，其中RA、RB、RD和RE独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，且RP和RQ独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基、HO-(C1-C6烷基)-、RARBN-(C1-C6烷基)-或HOC(＝O)-(C1-C6烷基)-，或者RA和RB、或RD和RB、或RP和RQ与它们连接的氮一起形成5-7个环原子的单环杂环，所述杂环还可以含有一个选自N、O和S的另外的杂原子。
16.权利要求14或15中要求的化合物，其中M和M1是相同的。
17.权利要求14或15中要求的化合物，其中当所述接头支架或接头基团L中的一个或多个-(CH2)-基团被二价的单环或双环的碳环或杂环基团替代时，所述基团选自以下基团：
18.权利要求14或15中要求的化合物，其中所述接头支架或接头基团L具有以下结构(A)、(B)、(C)、(D)和(E)之一：
——(CH2)2-5-N(CH3)-(CH2)2-5—— (A)
——(CH2)2-5-N+(CH3)2-(CH2)2-5— (B)
——(CH2)2-5——NH-(C＝NH)-NH——(CH2)2-5—— (C)
19.权利要求14或15中要求的化合物，其中所述接头支架或接头基团L具有以下结构(G)和(H)之一：
——(CH2)1-2-CO-NH-(CH2)1-2-N(CH3)-(CH2)1-2-NH-CO-(CH2)1-2—— (G)
——(CH2)1-2-CO-NH-(CH2)1-2-N+(CH3)2-(CH2)1-2-NH-CO-(CH2)1-2—— (H)。
20.一种具有任一以下结构的化合物：
21.前述权利要求任一项中要求的化合物，为药学可接受的盐的形式。
22.权利要求14或15要求的化合物，所述化合物具有式(X)、(Y)或(Z)的结构：
其中A-为药学可接受的阴离子。
23.一种药物组合物，所述药物组合物包含一种权利要求1-22任一项要求的化合物及一种药学可接受的载体或赋形剂。
24.权利要求1-22任一项要求的化合物的用途，用于制备用来治疗或预防涉及HNE的疾病或病症的药剂。
25.权利要求24的用途，其中所述疾病或病症为慢性阻塞性肺疾患(COPD)、慢性支气管炎、肺纤维化、肺炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺气肿、吸烟诱发的气肿及囊性纤维化。
26.权利要求24的用途，其中所述疾病或病症为哮喘、鼻炎、牛皮癣、皮炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎或过敏性肠疾病。
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