CN101472571B

CN101472571B - 毒蕈碱型受体m1拮抗剂在制备治疗心理学病况药物中的应用

Info

Publication number: CN101472571B
Application number: CN2007800224176A
Authority: CN
Inventors: 布赖恩·西德; 乔丹·梅哈尼克
Original assignee: Theracos Inc
Current assignee: Theracos Inc
Priority date: 2006-06-16
Filing date: 2007-06-15
Publication date: 2012-11-14
Anticipated expiration: 2027-06-15
Also published as: UA99259C2; CN101472476A; UA98938C2; CN101472571A; CN101472476B

Abstract

本发明提供通过给予优先的毒蕈碱型乙酰胆碱受体M₁拮抗剂治疗心理学疾病和病况的方法，任选地将所述拮抗剂与至少一种与选择性毒蕈碱型乙酰胆碱受体M₁拮抗剂不同的抗抑郁药一起给予。本发明还提供用于将至少一种选择性毒蕈碱型乙酰胆碱受体M₁拮抗剂与至少一种与选择性毒蕈碱型乙酰胆碱受体M₁拮抗剂不同的抗抑郁药联合给药的药物组合物和药包。

Description

毒蕈碱型受体M1拮抗剂在制备治疗心理学病况药物中的应用

相关申请的交叉引用

本申请要求2006年6月16日提交的美国临时申请60/805,066和2006年10月12日提交的美国临时申请60/829,225的优先权，所述申请都被全文并入本文作为参考。

关于联邦资助的研究与开发对发明的权利的声明

不适用

发明领域

本发明涉及通过给予单独的或与抗抑郁药组合的选择性M₁毒蕈碱型受体(M₁R)拮抗剂治疗心理学病症，包括治疗抑郁症。

发明背景

神经递质乙酰胆碱(ACh)与效应器细胞膜中的两种受体相互作用：尼古丁型受体(nAChR)，其是配体门控性离子通道；和毒蕈碱型受体(mAChR)，其是G蛋白质偶联受体。在哺乳动物中，已经确定了五个mAChR亚型，命名为M₁到M₅。M₁毒蕈碱型受体(M₁R)在中枢和外周神经系统中都有发现，特别是在大脑皮层和交感神经节中。已经通过利用M₁R选择性拮抗剂在很大程度上研究了由M₁R介导的毒蕈碱作用，并且新近通过开发无M₁R的小鼠对由M₁R介导毒蕈碱作用进行研究。

尽管目前已知的mAChR拮抗剂中没有一个显示出对单一的毒蕈碱型受体亚型的绝对选择性，但是药物哌仑西平和替仑西平表现出对M₁R的高的相对亲合力，因此经常被认为是有M₁R-选择性的。哌仑西平在欧洲、日本和加拿大被用于治疗消化性溃疡病。替仑西平已经在临床试验中试验用于相同的适应症。在治疗剂量下，它们适度地减少胃酸和胃蛋白酶分泌，而不像非选择性的mAChR拮抗剂那样抑制平滑肌活性。

已经有几个系列的证据提示M₁R亚型可能涉及抑郁症和焦虑症的某些方面。将哌仑西平直接注射到大鼠前脑的伏核中引起在Porsolt游泳试验中的游泳时间延长(参见Chau，D.T.等人，Neuroscience，2001，vol.104，no.3，第791-8页)，这是抗抑郁活性的通用测量法。无M₁R小鼠也表现出在Porsolt游泳试验中游泳时间延长，以及在社会相互作用试验中的社交增加(参见，Miyakawa，T.，等人，J.Neurosci.，2001，vol.21，no.14，第5239-50页)。

尽管哌仑西平和替仑西平在结构上类似于三环类抗抑郁药例如丙米嗪，但是已知它们在口服用于治疗消化性溃疡病时没有治疗精神病的作用。另外，在小鼠和大鼠的早期研究中，系统给予的哌仑西平没能产生任何关于行为的效果(参见，Rogoz，Z.，Skuza，G.，Sowinska，H.，Pol.J.Pharmacol.Pharm.，1981，vol.31，第615-26页)。缺乏这种作用可以通过如下的观察结果来解释，即在包括啮齿类和人类的多个物种中，哌仑西平不表现出显著的血脑屏障渗透(参见，Hammer，R.，Koss，F.W.，Scand.J.Gastroenterol，Suppl，1979，vol.14，no.57，第1-6页；Bymaster，F.P.，等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1993，vol.267，no.1，第16-24页)。这就是上述在Porsolt游泳试验中研究哌仑西平作用采用将药物直接注射到试验用动物的脑中的原因。

需要新的和有效的药物来治疗心理学病况，包括抑郁症。本发明解决这种和其它需要。

发明内容

本发明提供通过系统给予治疗有效量的一种或多种毒蕈碱型M₁受体(M₁R-选择性)拮抗剂来治疗包括抑郁症在内的各种心理学病症的方法。在实践本发明的方法时，可以将一种或多种M₁R-选择性拮抗剂在没有其它药理学试剂的存在下给予或者与其它药理学试剂例如一种或多种与M₁R-选择性拮抗剂不同的抗抑郁药组合给予。

因此，在第一方面中，本发明提供通过对有此需要的个体系统给予治疗有效量的一种或多种选择性M₁R-选择性拮抗剂治疗一种或多种心理学病况或病症的方法，从而治疗所述一种或多种心理学病况。

在相关的方面中，本发明提供通过对有此需要的个体给予治疗有效量的一种或多种M₁R-选择性拮抗剂和一种或多种与M₁R-选择性拮抗剂不同的抗抑郁药的组合来治疗一种或多种心理学病况或病症的方法，从而治疗所述一种或多种心理学病况。

在一个实施方案中，所述心理学病症是情感障碍。在一个实施方案中，所述心理学病况是抑郁症。在一个实施方案中，所述心理学病况选自抑郁症、焦虑症、社交焦虑障碍、广场恐怖症、强迫症、创伤后应激障碍、躯体变形障碍、月经前焦虑障碍、和物质滥用和/或依赖。

在另一个方面中，本发明提供药物组合物，其包括治疗有效量的一种或多种M₁R-选择性拮抗剂和一种或多种与M₁R-选择性拮抗剂不同的抗抑郁药的混合物。

在另一个方面中，本发明提供药包，其包括治疗有效量的一种或多种M₁R-选择性拮抗剂和一种或多种与M₁R-选择性拮抗剂不同的抗抑郁药的混合物。

关于实施所述方法的实施方案、和实施药物组合物和药包的实施方案，在一个实施方案中，所述一种或多种M₁R-选择性拮抗剂选自哌仑西平、替仑西平及其组合。在一个实施方案中，M₁R-选择性拮抗剂是替仑西平(外消旋物或旋光异构体)。在一个实施方案中，所述M₁R- 选择性拮抗剂是哌仑西平。

在一个实施方案中，在没有第二药理学试剂的存在下给予一种或多种M₁R-选择性拮抗剂。

在一个实施方案中，将所述一种或多种M₁R-选择性拮抗剂和一种或多种与M₁R-选择性拮抗剂不同的抗抑郁药组合或结合给予。在一个实施方案中，所述抗抑郁药选自选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)和选择性5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)。

在一个实施方案中，所述抗抑郁药是SSRI。在一个实施方案中，所述SSRI选自西酞普兰、依地普仑、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林。在一个实施方案中，所述SSRI选自西酞普兰、舍曲林、帕罗西汀和氟西汀。

在一个实施方案中，所述抗抑郁药是SNRI。在一个实施方案中，所述SNRI选自米那普仑、米氮平、文拉法辛、度洛西汀、去甲文拉法辛和西布曲明。在一个实施方案中，所述SNRI是文拉法辛。

可以在没有定时给予一种或多种M₁R-选择性拮抗剂的情况下实现有效的结果。包括抗抑郁药在内的共同给予的活性剂也提供有效的结果而无需定时给予。

在一个实施方案中，一种或多种M₁R-选择性拮抗剂是替仑西平(外消旋物或旋光异构体)，并且一种或多种与M₁R-选择性拮抗剂不同的抗抑郁药是氟西汀(外消旋物或旋光异构体)。

在一个实施方案中，一种或多种M₁R-选择性拮抗剂是替仑西平(外消旋物或旋光异构体)，并且一种或多种与M₁R-选择性拮抗剂不同的抗抑郁药是氟伏沙明。

在一个实施方案中，一种或多种M₁R-选择性拮抗剂是替仑西平(外消旋物或旋光异构体)，并且一种或多种与M₁R-选择性拮抗剂不同的抗抑郁药是舍曲林或其S-对映体，

在一个实施方案中，一种或多种M₁R-选择性拮抗剂是替仑西平(外消旋物或旋光异构体)，并且一种或多种与M₁R-选择性拮抗剂不同的抗抑郁药是西酞普兰(或依地普仑)。

在一个实施方案中，一种或多种M₁R-选择性拮抗剂是替仑西平(外消旋物或旋光异构体)，并且一种或多种与M₁R-选择性拮抗剂不同的抗抑郁药是帕罗西汀。

在一个实施方案中，一种或多种M₁R-选择性拮抗剂是替仑西平(外消旋物或旋光异构体)，并且一种或多种与M₁R-选择性拮抗剂不同的抗抑郁药是文拉法辛(外消旋物或旋光异构体)。

在一个实施方案中，一种或多种M₁R-选择性拮抗剂是替仑西平(外消旋物或旋光异构体)，并且一种或多种与M₁R-选择性拮抗剂不同的抗抑郁药是去甲文拉法辛。

在一个实施方案中，一种或多种M₁R-选择性拮抗剂是替仑西平(外消旋物或旋光异构体)，并且一种或多种与M₁R-选择性拮抗剂不同的抗抑郁药是度洛西汀。

在一个实施方案中，一种或多种M₁R-选择性拮抗剂是替仑西平(外消旋物或旋光异构体)，并且一种或多种与M₁R-选择性拮抗剂不同的抗抑郁药是西布曲明。

在一个实施方案中，一种或多种M₁R-选择性拮抗剂是替仑西平(外消旋物或旋光异构体)，并且一种或多种与M₁R-选择性拮抗剂不同的抗抑郁药是米那普仑。

在一个实施方案中，一种或多种M₁R-选择性拮抗剂是替仑西平(外消旋物或旋光异构体)，并且一种或多种与M₁R-选择性拮抗剂不同的抗抑郁药是米氮平。

在一个实施方案中，一种或多种M₁R-选择性拮抗剂是替仑西平(外消旋物或旋光异构体)，并且一种或多种与M₁R-选择性拮抗剂不同的抗抑郁药是安非他酮。

在相关的方面中，本发明提供制备或使用用于治疗一种或多种心理学病况的药物的方法，所述药物包含治疗有效量的一种或多种M₁R-选择性拮抗剂。所述药物可以任选地还包含一种或多种与M₁R-选择性拮抗剂不同的抗抑郁药。药物的实施方案在本文中描述。

在一些实施方案中，本发明的方法和组合物包括本文中所述的药理学试剂的组合。在一些实施方案中，本发明的方法和组合物基本上由本文中所述的药理学试剂的组合组成。

定义

术语“心理学病症”或“心理学病况”可互换地使用，是指对人的思维、感觉、情绪、以及与其他人相处的能力产生破坏的思维或情绪的病症或脑的病症。心理学病症或病况可以表现为例如愤怒、忧愁、恐惧、焦虑、或其它反社会行为的不适当表达或无故表达。心理学病症的示例性类别包括但不限于情感障碍、焦虑症、认知障碍、冲动控制病症、物质滥用/依赖病症、注意力缺乏/多动病症、摄食障碍、运动障碍和性机能障碍。可通过本发明的方法治疗的示例性心理学病况包括但不限于抑郁症、焦虑症、社交焦虑障碍、广场恐怖症、强迫症、创伤后应激障碍、躯体变形障碍、月经前焦虑障碍、和物质滥用和/或依赖。心理学病症描述在例如Halgin和Whitbourne，AbnormalPsychology：Clinical Perspectives On Psychological Disorders，4th Edition，2005，McGraw-Hill College；Barlow和Antony，Handbook of Assessmentand Treatment Planning for Psychological Disorders，2002，GuilfordPress；Claridge和Davis，Personality and Psychological Disorders，2003，Oxford Univ Pr；和Clinical Handbook of Psychological Disorders：AStep-by-Step Treatment Manual，Barlow，Ed.，2001，Guilford Press。用于判断心理学病症的诊断标准可以参见Diagnostic and Statistical Manualof Mental Disorders(DSM IV，2000，American Psychiatric Association)中。

术语“情感障碍”是指情绪的任何病症。情感障碍包括抑郁症、躁狂症、双相障碍、季节性情感障碍、焦虑症、恐慌。参见例如，Paykel，Handbook of Affective Disorders，1992，Longman Group Ltd。

术语“抑郁症”是指与其在本领域中被接受的含义相一致的临床综合症(参见，例如，Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，Fourth Edition，Text Revision[DSM-IV-TR]；American PsychiatricAssociation，2000；American Psychiatric Publishing，Inc.，Arlington，VA)。抑郁症的症状包括但不限于持续的忧愁、悲观的感觉、绝望、无助的感觉、无价值的感觉、情绪改变、精神激动、易怒、不安、对过去喜爱的活动丧失兴趣或快乐、死亡或自杀的想法、不能集中或作决定、精神迟钝、疲劳、活力降低、失眠或睡眠过多、食欲不振或暴食、体重损失或体重增加、持续的头痛或消化障碍、慢性疼痛、和异常的激素昼夜节律。

术语“物质依赖”根据通常由本领域技术人员所理解的含义使用。例如，根据疾病的国际分类，对“物质依赖”的临床诊断要求所述个体在前一年过程中的某时必须经历或表现出以下的三种或多种：(1)在开始使用、终止使用或使用水平方面控制物质摄取有困难；(2)有强烈的需求或强迫感来摄取所述物质；(3)由于精神活性物质的使用而进行性地忽视替代的快乐或兴趣，获得或摄取所述物质需要的时间延长或从所述物质的影响恢复需要的时间延长；(4)尽管有明显有害的后果的明显证据，但是仍持续使用所述物质，在大量使用之后产生压抑的情绪状态，或者出现药物相关的对认知功能的损伤；(5)有耐受的证据，使得为了实现原来由较低剂量所产生的作用需要增加精神活性物质的剂量；(6)在中断或减少物质使用时出现生理学戒断状态，表现为：所述物质的特征性戒断症状；或者为了减轻或避免戒断症状而使用同样(或密切相关)的物质。关于物质滥用的详细资料可以在例如the NationalInstitute on Drug Abuse(NIDA)的网址nida.nih.gov上找到。

如本文中使用的，“给予”是指对受试者口服(po)给予、作为栓剂给予、局部接触、静脉内(iv)给予、腹膜内(ip)给予、肌肉内(im)给予、病灶内给予、鼻内或皮下(sc)给予、或植入缓释装置例如微型渗透泵。给药通过任何途径进行，包括非肠道和跨粘膜(例如，经口、经鼻、阴道、直肠或透皮)。非肠道给药包括例如静脉内、肌肉内、动脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内和颅内给药。其它递送方式包括但不限于使用脂质体制剂、静脉内输注、透皮贴片等。

术语“系统给予”和“系统给药”是指将化合物或组合物对哺乳动物给药的方法，使得所述化合物或组合物通过循环系统被递送到身体的多个位置，包括药物作用的目标位置。系统给药包括但不限于经口、鼻内、直肠和非肠道(即，不同于通过消化道的途径，例如肌肉内、静脉内、动脉内、透皮和皮下)给药，条件是，如本文中使用的，系统给药不包括通过不同于经由循环系统的方式例如鞘内注射和颅内给药而直接给药到脑部区域中。

术语“共同给药”是指两种活性剂在个体的血液中同时存在。共同给药的活性剂可以是同时或顺序递送的。

如本文中使用的，术语“治疗”是指延迟该术语所涉及的疾病或病况或这种疾病或病况的一种或多种症状的发病，阻滞或反转其进展，或缓解或预防所述疾病或病况或其一种或多种症状。

如本文中使用的，术语“选择性毒蕈碱型受体M₁拮抗剂”和“M₁R-选择性拮抗剂”是指毒蕈碱型乙酰胆碱受体拮抗剂，其表现出和与毒蕈碱型受体亚型M₂和M₃的相互作用相比优先的与毒蕈碱型受体M₁亚型的相互作用。示例性的M₁R-选择性拮抗剂包括但不限于哌仑西平和替仑西平。优先的结合不一定是完全的。例如，尽管与M₁和M₄受体亚型有相当的亲合力，但是将哌仑西平分类为M₁R-选择性拮抗剂。

如本文中使用的，短语“基本上由…组成”是指包括在方法或组合物中的活性药物的种类或物类，以及对于所述方法或组合物的预定目的来说无活性的任何赋形剂。在一些实施方案中，短语“基本上由…组成”明确地排除了包含一种或多种与M₁R-选择性拮抗剂和抗抑郁药不同的另外活性剂的情况。在一些实施方案中，可以排除的另外的活性剂包括以下的一种或多种：催乳素抑制剂、催乳素刺激物、5-HT受体拮抗体、5-HT受体激动剂、NK-1受体拮抗体和/或二肽基肽酶IV抑制剂。

术语“控制释放”、“持续释放”、“延长释放”和“定时释放”意在可互换使用，是指其中药物不是直接释放的任何含药物的制剂，即，使用“控制释放”制剂，口服给药不会引起药物立即被释放到吸收池中。所述术语与在Remington：The Science and Practice ofPharmacy，21sl Ed.，Lippencott Williams & Wilkins(2006)中定义的“非立即释放”可互换地使用。如其中所讨论的，可以通过参考以下反应式在动力学上定义立即释放和非立即释放。

“吸收池”表示将药物在特定吸收位置给予的技术方案，kr、ka和ke分别是(1)药物从制剂释放、(2)吸收和(3)清除的一级速率常数。对于立即释放剂型，药物释放kr的速率常数远大于吸收速率常数ka。对于控制释放制剂，情况是相反的，即，kr<<ka，使得药物从剂型的释放速率是将药物递送到目标区域的限速步骤。

术语“持续释放”和“延长释放”根据其常规含义被使用，是指一种药物制剂，其在长时间内，例如12小时或更长的时间，提供药物的逐渐释放，并且优选，但不一定，产生长时间的药物基本上稳态的血液水平。

如本文中使用的，术语“延迟释放”是指完好地通过胃并且在小肠中溶解的药物制剂。

如本文中使用的，“协同作用”或“协同的”可互换地使用，是指两种活性剂的联合效应大于它们的相加效应。也可以通过由两种活性剂的组合的无效剂量产生有效作用来实现协同作用。协同作用的测量独立于统计显著性。

附图说明

图1举例说明腹膜内给予的哌仑西平(PZP)对经历鼠尾悬挂试验的CD-1小鼠的不动时间的作用。如以下实施例中所述，对雄性CD-1小鼠(n＝10/组)给予5mg/kg、25mg/kg或50mg/kg剂量的游离碱形式的哌仑西平。对对照小鼠(VEH)给予10％DMSO。^*表示相对于VEH的p<0.05。

图2举例说明腹膜内给予的替仑西平(TZP)对经历鼠尾悬挂试验的 CD-1小鼠的不动时间的作用。如以下实施例中所述，对雄性CD-1小鼠(n＝10/组)给予5mg/kg、25mg/kg或50mg/kg剂量的游离碱形式的替仑西平。对对照小鼠(VEH)给予10％DMSO。^*表示相对于VEH的p<0.05。^**表示相对于VEH的p<0.001。

图3举例说明口服给予的替仑西平(TZP)对经历鼠尾悬挂试验的CD-1小鼠的不动时间的作用。如以下实施例中所述，对雄性CD-1小鼠(n＝10/组)给予60mg/kg、80mg/kg或100mg/kg剂量的游离碱形式的替仑西平。对对照小鼠(VEH)给予盐水。^*表示相对于VEH的p<0.05。 ^**表示相对于VEH的p<0.01。

图4举例说明替仑西平(TZP)和舍曲林(SRT)的联合给药对经历鼠尾悬挂试验的CD-1小鼠的不动时间的作用。如以下实施例中所述，对雄性的CD-1小鼠(n＝10/组)单独地腹膜内给予游离碱替仑西平(5.0mg/kg)、单独地腹膜内给予舍曲林(1.0mg/kg)、或者共同给予替仑西平(5.0mg/kg)和舍曲林(1.0mg/kg)。对对照小鼠(VEH)给予10％DMSO。 ^**表示相对于VEH的p<0.01。

图5举例说明替仑西平(TZP)和文拉法辛(VEN)的联合给药对经历鼠尾悬挂试验的CD-1小鼠的不动时间的作用。如以下实施例中所述，对雄性的CD-1小鼠(n＝10/组)单独地腹膜内给予游离碱替仑西平(5.0mg/kg)、单独地腹膜内给予文拉法辛(10mg/kg)、或者共同给予替仑西平(5.0mg/kg)和文拉法辛(10mg/kg)。对对照小鼠(VEH)给予10％DMSO。^*表示相对于VEH的p<0.05。^**表示相对于VEH的p<0.01。“aa”表示相对于VEN的p<0.01。“b”表示相对于TZP的p<0.05。

图6举例说明替仑西平(TZP)和氟西汀(FLX)的联合给药对经历鼠尾悬挂试验的CD-1小鼠的不动时间的作用。如以下实施例中所述，对雄性的CD-1小鼠(n＝10/组)单独地腹膜内给予游离碱替仑西平(10mg/kg)、单独地腹膜内给予氟西汀(4mg/kg)、或者共同给予替仑西平(10mg/kg)和氟西汀(4mg/kg)。对对照小鼠(VEH)给予10％DMSO。^**表示相对于VEH的p<0.01。

发明详述

1.引言

正如以上所讨论的，在小鼠和大鼠中进行的早期研究显示系统给予的哌仑西平没能产生任何关于行为的效果(参见，Rogoz，Z.，Skuza，G.，Sowinska，H.，Pol.J.Pharmacol.Pharm.，1981，vol.31，第615-26页)，并且在包括啮齿类和人类在内的多个物种中，哌仑西平没有表现出显著的渗透血脑屏障(参见，Hammer，R.，Koss，F.W.，Scand.J.Gastroenterol.，Suppl，1979，vol.14，no.57，第1-6页；Bymaster，F.P.，等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1993，vol.267，no.1，第16-24页)。令人惊讶的是，与发表的文献相反，本发明证明了包括哌仑西平和替仑西平在内的M1R-选择性拮抗剂可以以治疗量通过血脑屏障，并且因此在系统给予时具有有用的抗抑郁活性。这些药物还可以用于治疗经常用抗抑郁药治疗的其它心理学病况。

本发明还证明，使用M₁R-选择性拮抗剂与某些其它治疗剂组合产生出乎意料的协同作用，其对于治疗包括抑郁症在内的心理学病况来说是有利的。

本发明提供了针对抑郁症、焦虑症、社交焦虑障碍、广场恐怖症、强迫症、创伤后应激障碍、躯体变形障碍、月经前焦虑障碍和物质(例如，尼古丁、酒精、镇静剂等)滥用或依赖的有效的药理学治疗。系统给予选择性毒蕈碱型受体M₁(M₁R-选择性)拮抗剂出乎意料地提供抗抑郁作用。令人惊讶的是，有效用于治疗包括抑郁症在内的心理学病症的治疗有效量的一种或多种M₁R-选择性拮抗剂可以在对受试者系统给药时通过血脑屏障。另外，将一种或多种M₁R-选择性拮抗剂和一种或多种与M₁R-选择性拮抗剂不同的抗抑郁药共同给药出乎意料地提供比单独给予任何这些药物类别都更大的抗抑郁作用。

2.治疗心理学病症的方法

a.治疗的病况主题

本发明的方法和组合物可用于治疗心理学病症。可通过本发明的方法和组合物治疗的心理学病症的示例性一般类别包括但不限于(1)情感障碍、焦虑症和冲动控制障碍(包括病理学暴食)；(2)物质滥用/依赖病症(即，成瘾行为)；(3)认知障碍、注意缺陷多动障碍；(4)运动障碍和性机能障碍；和(5)摄食障碍(例如，神经性厌食症和神经性贪食症)。

乙酰胆碱对中枢神经系统中的毒蕈碱型受体的作用影响多种行为，包括认知、理解、警觉、情感、感觉-运动通道和反射性和定向的活动力(Bymaster等人，Curr Drug Targets CNS Neurol Disord(2002)1：163-181)。毒蕈碱型受体不仅通过与胆碱能神经元相互作用来影响这些功能，而且通过调节前脑/中脑的多巴胺能、GABA能和谷氨酸能神经元的活性来影响这些功能。神经定位(Neurolocalization)和微量渗析研究已经证实了毒蕈碱型受体和它们的激动剂或拮抗剂对这些系统的影响，调节的方向性(兴奋/抑制)取决于特定的受体亚型。具体地说，局部微量注射M₁/M₄优先的拮抗剂哌仑西平引起纹状体中的多巴胺外流减少(Smolders等人，J Neurochem(1997)68：1942-1948)。同样地，在直接注射到中脑中时，M₁/M₄受体优先的拮抗剂替仑西平产生GABA外流减少(Smolders等人，1997，同上)。同样地，非亚型选择性拮抗剂例如东莨菪碱引起前脑中的乙酰胆碱水平升高(Izurieta-Sanchez等人，EurJ Pharmacol(2000)399：151-160)。

对于物质滥用和依赖病症，认为中脑-边缘多巴胺回路对于成瘾行为的形成和维持起到重要的作用(Berridge和Robinson，Brain Res BrainRes Rev(1998)28：309-369；Crespo等人，J Neurosci(2006)26：6004-6010；Di Chiara和Imperato，Proc Natl Acad Sci USA(1988)85：5274-5278；Hernandez和Hoebel，Life Sci(1988)42：1705-1712)。对啮齿类进行的研究已经表明，纹状体中的特定结构伏核(NAc)涉及奖赏和厌恶的调节。NAc位于中腹部纹状体并且可以进一步解剖为壳、核和有喙的极亚区(rostral pole subterritories)(Zahm和Brog，Neuroscience(1992)50：751-767)。

大鼠会自我给予多巴胺激动剂到NAc中(Hoebel等人，Psychopharmacology(Berl)(1983)81：158-163)并且已知使人易于滥用和成瘾的许多药物已经表现出提高NAc中的细胞外多巴胺水平(Di Chiara和Imperato，1988，同上；Hernandez和Hoebel，1988，同上；Rada等人，Pharmacol Biochem Behav(1996)53：809-816)。相反地，已经观察到伏核中细胞外多巴胺减少伴随有吗啡诱导的和尼古丁诱导的戒断过程中的厌恶情感(Acquas和Di Chiara，(1992)J Neurochem 58：1620-1625；Diana等人，J Pharmacol Exp Ther(1995)272：781-785；Pothos等人，BrainRes(1991)566：348-350；Rada等人，Psychopharmacology(Berl)(2001)157：105-110)。多巴胺的作用似乎是由受体亚型D1和D2介导的。将多巴胺D1或D2激动剂注射到NAc壳中(而不是注射到核中)已经表现出使已经动作上习惯于按下手柄寻求可卡因但是随后已经用盐水代替可卡因消除了该行为的大鼠恢复寻找药物的行为(Schmidt等人，Eur JNeurosci(2006)23：219-228)。

NAc胆碱能回路和多巴胺能回路似乎是药理学对立的。已经报道了局部伏核内给予阿托品(非特异性毒蕈碱拮抗剂)或美卡拉明(非特异性尼古丁拮抗剂)阻断阿片剂强化的获得(Crespo等人，2006，同上)，而吗啡降低NAc中的乙酰胆碱水平(Fiserova等人，Psychopharmacology(Berl)(1999)142：85-94；Rada等人，Neuropharmacology(1991)30：1133-1136)，并且纳洛酮诱导的阿片剂戒断增加乙酰胆碱水平(Fiserova等人，1999，同上；Rada等人，1991同上；Rada等人，1996，同上)。已经在尼古丁依赖性大鼠中结合美卡拉明诱导的戒断观察到类似的现象(Rada等人，2001，同上)。作为ACh升高和烦躁状态之间的广泛的一般关系的支持，通过调理的厌恶味道(Mark等人，Brain Res(1995)688：184-188)、厌恶脑刺激(Rada和Hoebel，BrainRes(2001)888：60-65)、和地西泮戒断(Rada和Hoebel，Eur JPharmacol(2005)508：131-138)、酒精戒断(Rada等人，Pharmacol BiochemBehav(2004)79：599-605)或糖戒断(Colantuoni等人，Obes Res(2002)10，478-488)在NAc中释放ACh。因此，胆碱能传递的减弱是治疗成瘾和成瘾病症的治疗上有吸引力的方法。这种病症无须是如蔗糖戒断的所见例证的纯粹的药理学病症。

因此，能够优先调节M₁毒蕈碱型受体的化合物的神经精神病学应用是广泛的。因此，本发明的方法可用于治疗各种病况，包括由于i)认知过程受损、ii)情感过程受损、和/或iii)食欲动机受损引起的那些。这些类别的病况包括但不限于(1)情感障碍、焦虑症和冲动控制障碍(包括病理学暴食)；(2)物质滥用/依赖病症(即，成瘾行为)；(3)认知障碍、注意缺陷多动障碍；(4)运动障碍和性机能障碍；和(5)摄食障碍(例如，神经性厌食症和神经性贪食症)。

示例性的情感障碍、焦虑症和冲动控制病症包括情感障碍(包括但不限于抑郁症、双相障碍、恶劣心境障碍、月经前焦虑障碍)、焦虑症(包括但不限于广泛性焦虑症、社交焦虑障碍、惊恐症、创伤后应激障碍、强迫症、广场恐怖症、特殊恐怖症、转换性障碍、躯体变形障碍)、和冲动控制障碍(包括但不限于盗窃癖、放火癖、拔毛发癖、病理学赌博、病理学暴食)。

示例性的物质滥用和/或依赖病症包括对药理学试剂的身体上和/或心理上的依赖，所述药理学试剂包括但不限于尼古丁、酒精、鸦片样物质、精神兴奋剂、镇静剂/安眠药。术语“鸦片样物质”包括但不限于天然的、半合成的和非天然的阿片样物质受体的激动剂或部分激动剂。术语“精神兴奋剂”包括但不限于多巴胺再摄取转运蛋白的拮抗剂和/或直接促进多巴胺释放的试剂，包括但不限于可卡因、合成的多巴胺转运蛋白抑制剂、安非他明、芬美曲秦、和亚甲二氧苯丙胺。

示例性的认知障碍、注意缺陷多动障碍包括认知障碍/认知功能异常(包括但不限于精神分裂症、阿尔茨海默氏病、轻度认知损伤、痴呆)、和注意缺乏/多动病症(例如，ADD、ADHD)。

示例性的运动障碍包括但不限于在帕金森氏症、亨廷顿病、运动障碍、张力障碍、和震颤之后继发的那些。示例性的性机能障碍包括但不限于早泄和唤醒障碍。

示例性的摄食障碍包括但不限于神经性厌食症和神经性贪食症。

b.药理学试剂

用于本发明方法和组合物的药理学试剂包括任何可药用的剂型中的如下详述的一种或多种活性剂，包括所述一种或多种活性剂的任何可药用盐、前体药物、外消旋混合物、构型和/或光学异构体、晶体多晶型物和同位素变体。

i.选择性毒蕈碱型受体M₁拮抗剂

本发明的方法通过对有此需要的个体给予治疗量的一种或多种选择性毒蕈碱型受体M₁拮抗剂来治疗包括抑郁症在内的心理学病况。毒蕈碱拮抗剂一般地在Goodman和Gilman的The Pharmacological Basisof Therapeutics(同上)的第7章中综述，所述参考文献被并入本文作为参考。示例性的选择性毒蕈碱型受体M₁拮抗剂包括哌仑西平和替仑西平，其结构显示如下。

哌仑西平替仑西平

哌仑西平(5，11-二氢-11-[(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]-6H-吡啶并[2，3-b][1，4]苯并二氮杂

-6-酮)由几个药物公司以哌仑西平二盐酸化物的形式生产和销售，包括Azupharma(Stuttgart，Germany)，BoehringerIngelheim(Ingelheim，Germany；Gastrozepin

)，Dolorgiet(Bonn， Germany)。哌仑西平可以以约50mg/天到约200mg/天的剂量给药，例如，约100-150mg/天，或50、100、150、或200mg/天。或者，哌仑西平可以以约0.1mg/kg/天到约10mg/kg/天的剂量给药，通常为约0.7mg/kg/天到约5mg/kg/天。哌仑西平的类似物也可以用于实施本发明的方法。哌仑西平的化学类似物公开在例如美国专利3,660,380、3,743,734、和5,324,832中，所述每个专利的公开内容被全文并入本文作为参考，用于所有目的。

替仑西平(4，9-二氢-3-甲基-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]-10H-噻吩并[3，4-b][1，5]苯并二氮杂

-10-酮)可作为替仑西平二盐酸化物购自例如Tocris Bioscience(Ellisville，MO)和Sigma-Aldrich，Inc.(St.Louis，MO)。另外，替仑西平的合成公开在美国专利4,381,301中，所述专利被并入本文作为参考。替仑西平可以以每天约0.5mg到每天约10mg的剂量给药，例如约1-5mg/天，或者0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10mg/天。替仑西平的类似物也可以用于实施本发明的方法。替仑西平的化学类似物和对映体公开在例如美国专利3,953,430、4,168,269、4,172,831、4,381,301、5,140,025和5,324,832中，所述每个专利的公开内容被全文并入本文作为参考，用于所有目的。

在一些实施方案中，给予包含(+)和(-)对映体的替仑西平外消旋制备物。在一些实施方案中，给予替仑西平的(+)或(-)对映体。替仑西平存在有由35.5kcal/mol的活化能垒分开的两种不同的手性状态(Eveleigh等人，Mol Pharmacol(1989)35：477-483，和Schudt等人，Eur JPharmacol(1989)165：87-96)。替仑西平的(+)形式具有有力的抗毒蕈碱活性，而(-)形式的活性显著较低。替仑西平的选择性似乎是随不同的解剖部位而不同，(+)形式对于皮层受体更有效，比(-)异构体更有效400倍；在心脏受体上选择性较差，(+)形式比(-)形式更有效50倍(Eveleigh等人，同上)。两种形式缓慢地互变，在90℃时半衰期为约200小时。(Eveleigh等人，同上)。多个研究已经确认了两种形式具有不同的活性(Eltze，Eur J Pharmacol(1990)180：161-168；Eveleigh等人，同上；Feifel 等人，Eur J Pharmacol(1991)195：115-123；Kilian等人，Agents ActionsSuppl34：131-147；Schudt等人，同上)。

ii.抗抑郁药

作为用于本发明的非M₁R-选择性拮抗剂的抗抑郁药不受它们的作用机理的限制，任何类别的抗抑郁药都是适用的。例如，三环类抗抑郁药(TCA)及其类似物、5-羟色胺再摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、5-羟色胺激动剂及其前体药物、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、多巴胺再摄取抑制剂和5-羟色胺再摄取促进剂，都能够与一种或多种M₁R-选择性拮抗剂联合给药。5-羟色胺再摄取抑制剂包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)。去甲肾上腺素再摄取抑制剂包括特异性去甲肾上腺素再摄取抑制剂以及混合的去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂(NDRI)。5-羟色胺-去甲肾上腺素-多巴胺，或“三重再摄取抑制剂”也可用于本发明。也可以使用其它类别的抗抑郁药，例如四环类抗抑郁药马普替林或米安色林，或者药物曲唑酮、奈法唑酮或丁螺环酮；促皮质释放素受体1(CRF1)拮抗剂，和发现在精神病或双相障碍的情况中有活性的化合物，包括阿莫沙平、氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平和阿立哌唑。

用于本发明的三环类抗抑郁药包括阿米庚酸、阿米替林、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、度琉平、丙米嗪、去甲替林、普罗替林、曲米帕明、阿莫沙平和肌肉松弛药环苯扎林。也可使用其它未列入的三环类抗抑郁药及其类似物。

在一个实施方案中，将有效量的一种或多种M₁R-选择性拮抗剂与有效量的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂共同给药。示例性的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂包括西酞普兰、依地普仑、氟西汀(外消旋物或旋光异构体)、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林(及其S-对映体，

但是未列入的SSRI也是适用的。在一个实施方案中，将西酞普兰(或依地普仑)与一种或多种M₁R-选择性拮抗剂共同给药。在一个实施方案中，将有效量的氟西汀(外消旋物或旋光异构体)共同给药。在一个实施方案中，将有效量的氟伏沙明共同给药。在一个实施方案中，将有效量的舍曲林(或其S-对映体，

)共同给药。在一个实施方案中，将有效量的帕罗西汀共同给药。在一个实施方案中，将有效量的度洛西汀共同给药。

在一个实施方案中，将有效量的一种或多种5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂与一种或多种M₁R-选择性拮抗剂共同给药。示例性的5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂包括米那普仑、米氮平、文拉法辛(外消旋物或旋光异构体)、度洛西汀、(-)1-(1-二甲氨基甲基-5-甲氧基苯并-环丁烷-1-基)环己醇(S33005)、DVS-233(去甲文拉法辛)、DVS-233SR和西布曲明，但是未列出的SNRI也可以使用。尽管米氮平由于其明显的双重的血清素能作用和去甲肾上腺素能作用而使其作用机制可能不同于其它SNRI的作用机制，但是在本文中将其看作是SNRI类抗抑郁药的一员。在一个实施方案中，将有效量的文拉法辛(外消旋物或旋光异构体)共同给药。在一个实施方案中，将有效量的去甲文拉法辛共同给药。在一个实施方案中，将有效量的西布曲明共同给药。在一个实施方案中，将有效量的度洛西汀共同给药。在一个实施方案中，将有效量的米那普仑共同给药。在一个实施方案中，将有效量的米氮平共同给药。

在其它实施方案中，将有效量的一种或多种选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂与一种或多种M₁R-选择性拮抗剂共同给药。示例性的选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂包括瑞波西汀和阿托西汀。

在一个实施方案中，将有效量的一种或多种去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂与一种或多种M₁R-选择性拮抗剂共同给药。示例性的去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂包括阿米庚酸、莫达非尼、GW353162和安非他酮。在安非他酮的情况中，认为代谢物负责去甲肾上腺素再摄取阻断。在一个实施方案中，将有效量的安非他酮共同给药。

在一个实施方案中，将有效量的一种或多种三重(5-羟色胺-去甲肾上腺素-多巴胺)再摄取抑制剂与一种或多种M₁R-选择性拮抗剂共同给药。示例性的三重再摄取抑制剂包括茚达曲林、SEP-225289、DOV216,303和(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环-[3.1.0]己烷盐酸盐(DOV21,947)。

用于本发明的单胺氧化酶抑制剂包括贝氟沙通、溴法罗明、塞利吉林、异卡波肼、吗氯贝胺、帕吉林、苯乙肼、司来吉兰和反苯环丙胺，以及它们的持续递送和透皮递送形式。

可以与M₁R-选择性拮抗剂共同给药的抗抑郁药包括马普替林、噻奈普汀、奈法唑酮和曲唑酮。

抗抑郁药的适合剂量根据选择的给药途径和组合物的制剂，以及其它因素的不同而异。例如，三环类抗抑郁药以约25到约600mg/天的剂量给药，并且通常为约75到约300mg/天的剂量。

5-羟色胺再摄取抑制剂以约5到约400mg/天的剂量给药，并且通常以约20到约250mg/天的剂量给药。特别地，在实践本发明的方法时，文拉法辛(外消旋物或旋光异构体)可以以每剂量约9mg到约225mg给药，并且通常以每剂量约37.5mg、75mg、150mg或225mg给药。文拉法辛典型地以约25-550mg/天给药，并且通常以约37.5-375mg/天给药，更典型地以约75-225mg/天给药，最典型地以37.5、75、150、225或300mg/天给药。根据个体患者的情况而定，可以将文拉法辛的日剂量分开，并且每天一次、两次、三次、四次或更多次给予。去甲文拉法辛可以以约50-600mg/天的剂量给药，例如约50、100、200、400或600mg/天的剂量。舍曲林(或其S-对映体，

)可以以约50-200mg/天的剂量给药，通常为约100-150mg/天的剂量。氟西汀(外消旋物或旋光异构体)可以以约5-50mg/天的剂量给药，通常为约20-40 mg/天的剂量。氟伏沙明可以以约50-300mg/天的剂量给药，通常为约100-200mg/天的剂量。帕罗西汀可以以约10-50mg/天的剂量给药，通常为约20-40mg/天的剂量。

在实施本发明的方法时，西酞普兰(或依地普仑)可以以约5-60mg/天的剂量给药，并且优选为约10、20或30mg/天的剂量。通常，西酞普兰一天一次给药，例如在早晨或在晚上。然而，对一些患者给予每天两个或更多个的西酞普兰剂量。米氮平可以以约5-100mg/天的剂量给药，例如约7.5、15、30、45或90mg/天的剂量。米那普仑可以以约25-200mg/天的剂量给药，例如约25、50、100、150、或200mg/天的剂量。

包括安非他酮、奈法唑酮和曲唑酮在内的非典型抗抑郁药以约50-600mg/天的剂量给药，并且通常以约150-400mg/天的剂量给药。安非他酮可以以约25-300mg/天的剂量给药，例如约25、50、100、150、200、300mg/天的剂量。单胺氧化酶抑制剂典型地以约5-90mg/天的剂量给药，并且通常以约10-60mg/天的剂量。

iii.药理学试剂的组合

在一些实施方案中，将一种或多种M₁R-选择性拮抗剂与一种或多种非M₁R-选择性拮抗剂的抗抑郁药共同给药或共同配制。M₁R-选择性拮抗剂和抗抑郁药如上所述。

在一些实施方案中，将一种或多种M₁R-选择性拮抗剂与一种或多种5-HT2c受体激动剂共同给药或共同配制。示例性的5-HT2c受体激动剂包括1-(间氯)哌嗪(m-CPP)、米氮平、APD-356(氯卡色林)、SCA-136(戊卡色林)、ORG-12962、ORG-37684、ORG-36262、ORG-8484、Ro-60-175、Ro-60-0332、VER-3323、VER-5593、VER-5384、VER-8775、LY-448100、WAY-161503、WAY-470、WAY-163909、MK-212、BVT.933、YM-348、IL-639、IK-264、ATH-88651、ATHX-105等(参见，例如， Nilsson BM，J.Med.Chem.2006，49：4023-4034)。

在一些实施方案中，将一种或多种M₁R-选择性拮抗剂与m-CPP共同给药或共同配制。在一些实施方案中，将一种或多种M₁R-选择性拮抗剂与米氮平共同给药或共同配制。在一些实施方案中，将一种或多种M₁R-选择性拮抗剂与氯卡色林共同给药或共同配制。在一些实施方案中，将一种或多种M₁R-选择性拮抗剂与Ro-60-175共同给药或共同配制。在一些实施方案中，将一种或多种M₁R-选择性拮抗剂与Ro-60-0332共同给药或共同配制。

在一些实施方案中，给予一种或多种M₁R-选择性拮抗剂、一种或多种不是M₁R-选择性拮抗剂的抗抑郁药和一种或多种5-HT2c受体激动剂的组合。

iv.异构体

所有的构象异构体(例如，顺式和反式异构体)和所有的光学异构体(例如，对映体和非对映体)、外消旋物、非对映体和这些异构体的其它混合物，以及所述治疗剂的溶剂化物、水合物、同形体、多晶型物和互变异构体都在本发明的范围内。

v.同位素

本发明还包括治疗剂的同位素标记的变体，其中一种或多种原子被具有特定原子质量或质量数的一种或多种原子代替。治疗剂的同位素标记的变体及其前体药物，以及治疗剂的同位素标记的可药用盐及其前体药物都在本发明的范围内。在某些情况中，用重同位素例如氘(²H)置换可以提供提高的代谢稳定性，这提供了例如体内半衰期延长或剂量要求降低的治疗学利益。本发明的治疗剂的同位素标记的变体及其前体药物通常可以根据本领域技术人员已知的方法通过用同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。

c.给药

i.给药的持续时间

通常，将一种或多种M₁R-选择性拮抗剂在延长时间内对个体给药。所述方法可以进行至少20天，在一些实施方案中，进行至少40、60、80或100天，并且在一些实施方案中，进行至少150、200、250、300、350天、1年或更长的实时间。某些个体接受本发明的治疗方法超过一年的时间，例如至少400、450、500、550、600、650、700、800、900、1000天。然而，个体可以成功地用本发明的方法治疗2年、3年、4年或更长时间。

ii.时间方案

通常，在实践本发明的方法时，将与一种或多种抗抑郁药共同给药的有效量的一种或多种M₁R-选择性拮抗剂共同或分别地、同时或在不同的时间给药。根据需要，M₁R-选择性拮抗剂和抗抑郁药可以独立地每天给予一次、两次、三次、四次、或者更多或更少的次数。优选地，一种或多种M₁R-选择性拮抗剂和一种或多种抗抑郁药每天给药一次。优选地，一种或多种M₁R-选择性拮抗剂和一种或多种抗抑郁药同时给药，例如作为混合物同时给药。一种或多种M₁R-选择性拮抗剂和一种或多种抗抑郁药可以以持续释放制剂形式给药。

对于某些患者，所述方法同时进行，给予一种或多种M₁R-选择性拮抗剂并且在治疗开始后给予一种或多种抗抑郁药。对于某些患者，通过首先给予一种或多种M₁R-选择性拮抗剂并且随后共同给予一种或多种抗抑郁药来进行所述方法。最初对患者给予单独的一种或多种M₁R-选择性拮抗剂3天、5天、7天、10天、14天、20天或30天，之后开始给予一种或多种抗抑郁药。

所述一种或多种M₁R-选择性拮抗剂可用于预防性给药，用于预防处于危险下的受试者的心理学病况的症状；或者用于治疗性给药，用于使所述心理学病况的症状改善持续一段时间。

iii.给药途径

同样地，一种或多种M₁R-选择性拮抗剂的给药，单独或与一种或多种抗抑郁药组合，可以以多种方式实现，包括经口给药、经颊给药、非肠道给药(包括静脉内、皮内、皮下、肌肉内)、透皮给药、跨粘膜给药、鼻内给药等。在与一种或多种抗抑郁药共同给药时，一种或多种M₁R-选择性拮抗剂可以通过相同或不同的途径给药。

在一些实施方案中，一种或多种M₁R-选择性拮抗剂，单独的或组合的，可以以局部而不是系统的方式给药，例如作为储库或持续释放制剂给药。

iv.确定适合剂量的方法

M₁R-选择性拮抗剂和抗抑郁药的给药剂量与本领域技术人员实践的剂量和时间方案相一致。用于本发明的方法的所有药理学试剂的适合剂量的一般原则提供在Goodman和Gilman的The PharmacologicalBasis of Therapeutics，第11版，2006，同上；以及Physicians′DeskReference(PDR)，例如第59版(2005)或第60版(2006)，Thomson PDR中，所述文献都被并入本文作为参考。公布的M₁R-选择性拮抗剂的剂量是用于与改善抑郁症或其它心理学病况的治疗不同的适应症。在本发明的组合物和方法中，用于实践本发明的M₁R-选择性拮抗剂和抗抑郁药的有效剂量可以等于或少于为其它适应症所公布的剂量(例如，约25、50、75或100％)。

一种或多种M₁R-选择性拮抗剂和抗抑郁药的适合剂量随几种因素改变，包括选择的给药途径、组合物的制剂、患者应答、病况的严重程度、受试者的体重和处方医生的判断。根据个体患者的需要，所述剂量可以随时间增减。通常，最初给予患者低的剂量，然后增加到患者可以耐受的有效剂量。

有效量的确定在本领域技术人员的能力范围之内，特别是在了解本文提供的具体内容之后。通常，如下测定一种或多种M₁R-选择性拮抗剂和一种或多种抗抑郁药的组合的有效量，首先给予单独的小剂量或少量的M₁R-选择性拮抗剂，然后逐渐增加给药剂量，根据需要加入第二或第三种药物，直到在极小或没有毒性副作用的情况下在治疗的受试者中观察到预期效果。确定用于给予本发明的组合的适合剂量和剂量给药方案的适用方法描述在例如Goodman和Gilman的ThePharmacological Basis of Therapeutics，第11版，2006，同上；在Physicians′Desk Reference(PDR)，同上；在Remington：The Science andPractice of Pharmacy，第21版2006，同上；和在Martindale：TheComplete Drug Reference，Sweetman，2005，London：PharmaceuticalPress.；和在Martindale，Martindale：The Extra Pharmacopoeia，31stEdition.，1996，Amer Pharmaceutical Assn中，所述文献都被并入本文作为参考。

可以分别地调整剂量和间隔以便提供足以维持治疗效果的活性化合物血浆水平。优选地，治疗有效的血清水平可以通过给予单个的日剂量来实现，但是有效的每日多个剂量的方案也被包括在本发明范围内。在局部给药或选择吸收的情况中，药物的有效局部浓度可能与血浆浓度无关。本领域技术人员能够优化治疗有效的局部剂量而无需过多进行实验。

3.药物组合物

本发明另外提供药物组合物，其包括治疗有效量的一种或多种M₁R-选择性拮抗剂和一种或多种抗抑郁药的混合物。在一些实施方案中，M₁R-选择性拮抗剂选自替仑西平、哌仑西平、及其混合物。

在一些实施方案中，所述药物组合物包括一种或多种抗抑郁药，所述抗抑郁药为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、多巴胺再摄取抑制剂、去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂(NDRI)、5-羟色胺-去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂、5-羟色胺再摄取促进剂、5-羟色胺激动剂及其前体药物。在一个实施方案中，所述药物组合物包括一种或多种抗抑郁药，所述抗抑郁药选自文拉法辛(外消旋物或旋光异构体)、度洛西汀、氟西汀(外消旋物或旋光异构体)、西酞普兰、依地普仑、氟伏沙明、帕罗西汀、S33005、DVS-233(去甲文拉法辛)、DVS-233SR、安非他酮、GW353162、西布曲明、阿托西汀和舍曲林(或其S-对映体，

)。

在一个实施方案中，所述药物组合物包括治疗有效量的替仑西平或哌仑西平和SSRI。在一个实施方案中，所述药物组合物包括治疗有效量的替仑西平或哌仑西平和西酞普兰(或依地普仑)。在一个实施方案中，所述药物组合物包括治疗有效量的替仑西平或哌仑西平和舍曲林(或其S-对映体，

)。在一个实施方案中，所述药物组合物包括治疗有效量的替仑西平或哌仑西平和氟西汀(外消旋物或旋光异构体)。在一个实施方案中，所述药物组合物包括治疗有效量的替仑西平或哌仑西平和氟伏沙明。在一个实施方案中，所述药物组合物包括治疗有效量的替仑西平或哌仑西平和帕罗西汀。

在一个实施方案中，所述药物组合物包括治疗有效量的替仑西平或哌仑西平和SNRI。在一个实施方案中，所述药物组合物包括治疗有效量的替仑西平或哌仑西平和文拉法辛(外消旋物或旋光异构体)。在一个实施方案中，所述药物组合物包括治疗有效量的替仑西平或哌仑西平和去甲文拉法辛。在一个实施方案中，所述药物组合物包括治疗有效量的替仑西平或哌仑西平和度洛西汀。在一个实施方案中，所述药物组合物包括治疗有效量的替仑西平或哌仑西平和米那普仑。在一个实施方案中，所述药物组合物包括治疗有效量的替仑西平或哌仑西平和米氮平。

在一个实施方案中，所述药物组合物包括治疗有效量的替仑西平或哌仑西平和安非他酮。

可以将一种或多种M₁R-选择性拮抗剂和一种或多种抗抑郁药的组合以其可药用盐的形式或者以药物组合物的形式独立地或共同地给予例如人类患者、家畜例如猫或狗的受试者，其中在所述药物组合物中将治疗有效量的化合物与适合的载体或赋形剂混合，所述治疗有效量例如为有效实现所需的减少心理学病况症状的结果的剂量。

可以将本发明的M₁R-选择性拮抗剂-抗抑郁药组合并入用于治疗给药的多种制剂中。更具体地，可以通过用适合的可药用载体或稀释剂来配制而将本发明的组合一起或分别地配制为药物组合物，并且可以配制为固体、半固体、液体或气体形式的制备物，例如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒剂、糖衣丸、凝胶剂、膏剂、软膏、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂和气雾剂。

用于本发明的适合的制剂在例如Remington：The Science andPractice of Pharmacy，第21版，2006，同上；Martindale：The CompleteDrug Reference，Sweetman，2005，London：Pharmaceutical Press.；Niazi，Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations，2004，CRCPress；和Gibson，Pharmaceutical Preformulation and Formulation：APractical Guide from Candidate Drug Selection to Commercial DosageForm，2001，Interpharm Press中找到，所述文献都被并入本文作为参考。可以以本领域技术人员已知的方式生产本文中所述的药物组合物，即，借助常规的混合、溶解、造粒、制成糖衣丸、磨细、乳化、装入胶囊、截留或冻干处理。以下方法和赋形剂只是示例性的而不是以任何方式为限制性的。

在一个实施方案中，M₁R-选择性拮抗剂-抗抑郁药的组合被制备为用于持续释放、控制释放、延长释放、定时释放或延迟释放制剂，例如在包含治疗剂的固体疏水性聚合物的半渗透性基质中。有多种类型的持续释放材料已经得到确认，并且是本领域技术人员公知的。当前的延长释放制剂包括薄膜包衣的片剂、多颗粒或小球系统、使用亲水性或亲脂性材料的基质技术和具有成孔赋形剂的蜡基片剂(参见，例如Huang等人，Drug Dev.Ind.Pharm.29：79(2003)；Pearnchob等人，DrugDev.Ind.Pharm.29：925(2003)；Maggi等人，Eur.J.Pharm.Biopharm.55：99(2003)；Khanvilkar，等人，Drug Dev.Ind.Pharm.228：601(2002)；和Schmidt等人，Int.J.Pharm.216：9(2001))。取决于它们的设计，持续释放递送系统可以在数小时或数天的过程中释放化合物，例如在4、6、8、10、12、16、20、24小时或更长的时间。通常，可以使用天然存在的或合成的聚合物来制备持续释放制剂，例如聚合的乙烯基吡咯烷酮类，例如聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)；羧乙烯基亲水性聚合物；疏水性和/或亲水性水状胶体，例如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、和羟丙甲基纤维素；和羧聚乙烯。

也可以使用天然成分制备持续释放或延长释放制剂，例如矿物质，包括二氧化钛、二氧化硅、氧化锌和粘土(参见，美国专利6,638,521，并入本文作为参考)。可用于递送本发明的M₁R-选择性拮抗剂-抗抑郁药的组合的示例性的延长释放制剂包括在美国专利6,635,680、6,624,200、6,613,361、6,613,358，6,596,308、6,589,563、6,562,375、6,548,084、6,541,020、6,537,579、6,528,080和6,524,621中描述的那些，所述文献都被并入本文作为参考。特别感兴趣的控制释放制剂包括在美国专利6,607,751、6,599,529、6,569,463、6,565,883、6,482,440、6,403,597、6,319,919、6,150,354、6,080,736、5,672,356、5,472,704、5,445,829、5,312,817和5,296,483中描述的那些，所述文献都被并入本文作为参考。本领域技术人员会容易地认识到其它适用的持续释放制剂。

对于经口给药，可以通过将M₁R-选择性拮抗剂-抗抑郁药的组合与本领域公知的可药用载体组合而容易地配制。这种载体能够使化合物配制为用于由被治疗患者口服摄取的片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、乳剂、亲脂性和亲水性的悬浮剂、液体剂、凝胶剂、糖浆、膏剂、悬浮剂等。口服使用的药物制剂可以如下得到，将化合物与固体赋形剂混合，任选地研磨得到的混合物，并且根据需要在加入适合的助剂之后将混合物加工为颗粒，从而得到片剂或糖衣丸的芯。适合的赋形剂特别地是填料例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制备物，诸如例如，玉米淀粉、麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍树胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以加入崩解剂，例如交联的聚乙烯基吡咯烷酮、琼脂、或藻酸或其盐例如藻酸钠。

可口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入-配合胶囊、以及由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨糖醇)制成的软的密封胶囊。推入-配合胶囊可以包含与填料例如乳糖、粘合剂例如淀粉和/或润滑剂例如滑石或硬脂酸镁以及任选的稳定剂的混合物形式的活性成分。在软胶囊的情况中，可以将活性化合物溶解或悬浮在适合的液体中，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。另外，可以加入稳定剂。所有口服给药的制剂应该是适于这种给药的剂量。

糖衣丸芯具有适合的包衣。为此，可以使用浓的糖溶液，其可以任选地包含阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙烯基吡咯烷酮、聚羧乙烯凝胶、聚乙二醇、和/或二氧化钛、漆溶液、和适合的有机溶剂或溶剂混合物。可以向片剂或糖衣丸包衣加入染料或颜料，用于识别或表征活性化合物剂量的不同组合。

化合物可以配制为用于通过注射进行非肠道给药，例如，通过浓集注射或连续输注。对于注射剂，可以通过将它们在含水或非水溶剂中溶解、悬浮或乳化而将M₁R-选择性拮抗剂-抗抑郁药的组合配制为制备物，并且如果需要，使用常规的添加剂例如增溶剂、等渗剂、助悬剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂，其中所述非水溶剂例如植物油或其它类似的油类、合成的脂肪酸甘油酯、高级脂肪酸的酯或丙二醇。优选地，可以将本发明的组合配制为水溶液，优选在生理学相容的缓冲液中，例如Hanks溶液、林格溶液或生理盐水缓冲液。用于注射的制剂可以作为具有防腐剂的单位剂型存在，例如存在于安瓿中或多剂量容器中。组合物可以为例如在油类或含水媒介物中的悬浮剂、溶液剂或乳剂的形式，并且可以包含配制助剂例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。

用于非肠道给药的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，活性化合物的悬浮液可以酌情制备为油性注射用悬浮液。适合的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油例如芝麻油、或合成脂肪酸酯例如油酸乙酯或甘油三酯、或者脂质体。含水的注射用悬浮液可以包含提高悬浮液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或右旋糖酐。任选地，悬浮液还可以包含适合的稳定剂或提高化合物溶解度的试剂，以便允许制备高浓度的溶液。或者，活性成分可以为粉末形式，用于在使用之前用适合的媒介物例如无菌无热原水组构。

也可以通过跨粘膜或透皮的方式进行系统给药。对于跨粘膜或透皮给药，在制剂中使用适合于要被渗透的屏障的渗透剂。对于局部给药，将药物配制为软膏、乳膏剂、油膏剂、粉剂和凝胶剂。在一个实施方案中，透皮递送试剂可以是DMSO。透皮递送系统可以包括例如，贴片。对于跨粘膜给药，在制剂中使用适合于要被渗透的屏障的渗透剂。这种渗透剂通常是本领域已知的。可以用于本发明的示例性的透皮递送制剂包括在美国专利6,589,549、6,544,548、6,517,864、6,512,010、6,465,006、6,379,696、6,312,717和6,310,177中描述的那些，所述文献都被并入本文作为参考。

对于经颊给药，组合物可以为以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。

除了前述的制剂之外，本发明的M₁R-选择性拮抗剂-抗抑郁药的组合也可以配制为储库制备物。这种长效制剂可以通过植入给药(例如皮下或肌内注射)或者通过肌肉注射给药。因此，例如，可以将化合物与适合的聚合物材料或疏水性材料配制(例如，作为在可接受的油中的乳剂)或与离子交换树脂配制，或者作为微溶的衍生物例如作为微溶的盐来配制。

药物组合物还可以包括适合的固体或胶体相载体或赋形剂。这种载体或赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶、和聚合物例如聚乙二醇。

4.药包(kit)

本发明的药物组合物可以在药包形式中提供。在一些实施方案中，本发明的药包包括在分开的制剂中的一种或多种M₁R-选择性拮抗剂和一种或多种抗抑郁药。在一些实施方案中，药包包括在同一制剂内的一种或多种M₁R-选择性拮抗剂和一种或多种抗抑郁药。在一些实施方案中，在治疗的整个过程中，药包独立地提供相同剂型的一种或多种M₁R-选择性拮抗剂和一种或多种抗抑郁药。在一些实施方案中，药包在治疗的过程中独立地提供渐变剂量的一种或多种M₁R-选择性拮抗剂和一种或多种抗抑郁药，所述渐变为增加或减少的，但通常是根据个体的需要增加到有效的剂量水平。

在一个实施方案中，药包包括一种或多种药物组合物，所述药物组合物包括选自替仑西平和哌仑西平的一种或多种M₁R-选择性拮抗剂。

在一些实施方案中，所述药包包括一种或多种抗抑郁药，所述抗抑郁药选自选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、多巴胺再摄取抑制剂、去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂(NDRI)、5-羟色胺-去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂、及其混合物。在一个实施方案中，所述药包包括一种或多种药物组合物，所述组合物包括一种或多种抗抑郁药，所述抗抑郁药选自文拉法辛(外消旋物或旋光异构体)、氟西汀(外消旋物或旋光异构体)、度洛西汀、帕罗西汀、西酞普兰、依地普仑、氟伏沙明、S33005、DVS-233(去甲文拉法辛)、DVS-233SR、安非他酮、GW353162、西布曲明、阿托西汀和舍曲林(或其S-对映体，

在一个实施方案中，所述药包包括治疗有效量的替仑西平或哌仑西平和SSRI。在一个实施方案中，所述药包包括治疗有效量的替仑西平或哌仑西平和西酞普兰(或依地普仑)。在一个实施方案中，所述药包包括治疗有效量的替仑西平或哌仑西平和舍曲林(或其S-对映体， )。在一个实施方案中，所述药包包括治疗有效量的替仑西平或哌仑西平和氟西汀(外消旋物或旋光异构体)。在一个实施方案中，所述药包包括治疗有效量的替仑西平或哌仑西平和氟伏沙明。在一个实施方案中，所述药包包括治疗有效量的替仑西平或哌仑西平和帕罗西汀。

在一个实施方案中，所述药包包括治疗有效量的替仑西平或哌仑西平和SNRI。在一个实施方案中，所述药包包括治疗有效量的替仑西平或哌仑西平和文拉法辛(外消旋物或旋光异构体)。在一个实施方案中，所述药包包括治疗有效量的替仑西平或哌仑西平和去甲文拉法辛。在一个实施方案中，所述药包包括治疗有效量的替仑西平或哌仑西平和度洛西汀。在一个实施方案中，所述药包包括治疗有效量的替仑西平或哌仑西平和米那普仑。在一个实施方案中，所述药包包括治疗有效量的替仑西平或哌仑西平和米氮平。

在一个实施方案中，所述药包包括治疗有效量的替仑西平或哌仑西平和安非他酮。

实施例

提供以下实施例来说明而非限制要求保护的发明。

实施例1

抗抑郁作用：使用鼠尾悬挂方法评价化合物的抗抑郁作用。所述方法由Steru等人，(Stem L，等人，Psychopharmacol 85：367-70，1985；Stem L，等人，Prog Neuro-Psychopharmacol & Biol Psychiat 11：659-71，1987)和后来由Crowley等人的方法变体(Crowley JJ，等人，PharmacolBiochem Beh 78(2)：269-74，2004)改编而来。在试验之前将七到八周龄(25-35克)的雄性CD-1小鼠圈养一周。为小鼠(n＝8-10/剂量组)腹膜内剂量给药(ip)或口服剂量给药(po)被研究的药物，并且使它们回到笼中经过适当的预处理间隔(45-60分钟)。使用胶带，通过鼠尾将小鼠悬挂在张力计上。基于张力计记录的动作强度，通过计算机对随后6分钟内的活动性打分：1)不动，2)逃避行为或3)严重的逃避行为。计算总的不动性并且用秒数表示。在这个测定法中，用媒介物处理的小鼠典型地度过大约30％的不动时间，而用抗抑郁药预处理显著地缩短这个累积不动性。治疗效果提供在表1和图1-6中，作为原始的不动时间(秒±SEM[平均标准误差])和作为不动时间减少％＝[1-(治疗组不动时间/媒介物不动时间)]×100％。表1中剂量列中类似的上标表示得自相同实验的值(以便于单独治疗和共同给药之间的比较)。使用单因素ANOVA(方差分析)进行统计分析，随后进行Bonferroni多次对比检验，总的α设置为0.05。在表1中，星号(^*)表示与媒介物处理的小鼠相比有显著的效果，而字母(a或b)表示与用单一化合物治疗的小鼠相比有显著的效果(“a”表示与抗抑郁药相比的显著性，“b”表示与替仑西平相比有显著性)。在表1中，一个符号表示p<0.05，两个符号表示p<0.01，三个符号表示p<0.001)。用于表示统计显著性的符号在相应的图中可能不同。

表1

关于效果的说明：

如表1中概述的，系统给予单独的50mg/kg ip的哌仑西平(图1)或单独的25mg/kg ip的替仑西平(图2)或单独的替仑西平60mg/kgpo(图3)引起不动时间的明显减少。

在将替仑西平与抗抑郁药共同给药时，试验的所有三个组合都显示出可以将低于活性剂量的每种化合物组合来产生通常出现协同作用的显著效果。替仑西平+文拉法辛组合显示了所试验组合中的最大效力。将替仑西平和文拉法辛共同给药产生75％的显著(p<0.01)减少，远远超过简单加和性所期望的31％减少(图5)。同样地，将10mg/kg的替仑西平+4mg/kg氟西汀共同给药引起不动时间有54％的显著(p<0.01)减少，大于单个化合物的贡献之和(图6)。将替仑西平和舍曲林共同给药产生不动时间的43％的显著减少(图4)。

选择性M₁R拮抗剂和抗抑郁药的组合证明了可以通过共同给药M₁R拮抗剂(例如，替仑西平)而显著降低抗抑郁化合物的“有效剂量”。可以共同给予与5mg/kg替仑西平使文拉法辛剂量减少到1/3(减少到10mg/kg)并且仍保留效力。在单独给予30mg/kg文拉法辛时不动时间减少72％，而在将10mg/kg文拉法辛与5mg/kg替仑西平共同给药时不动时间减少75％。同样地，通过共同给予5mg/kg TZP可以使舍曲林剂量减少到1/5(减少到1mg/kg)并且仍保留效力。在单独给予5mg/kg舍曲林时不动时间减少48％，而在将1mg/kg舍曲林与5mg/kg替仑西平共同给药时不动时间减少43％。据估计，通过共同给药10mg/kg TZP，可以使氟西汀的有效剂量可以减少到约1/7(减少到4mg/kg)。

应该理解，本文所述的实施例和实施方案只是用于说明性的目的，在掌握所述实施例和实施方案之后本领域技术人员可以想到各种修饰或改变，并且所述修饰或改变都被包括在本申请的精神实质和考虑范围内以及在随后的权利要求的范围内。本文中引用的所有的出版物、专利、和专利申请都被全文并入本文作为参考，并用于所有目的。

Claims

1.治疗有效量的替仑西平和一种或多种选自氟西汀和文拉法辛的抗抑郁药的组合在制备用于治疗抑郁症的药物中的应用。

2.权利要求1的应用，其中一种或多种抗抑郁药是氟西汀。

3.权利要求1的应用，其中一种或多种抗抑郁药是文拉法辛。

4.权利要求1的应用，其中替仑西平和一种或多种抗抑郁药被系统给药。

5.权利要求1的应用，其中替仑西平和一种或多种抗抑郁药被同时给药。

6.权利要求1的应用，其中替仑西平和一种或多种抗抑郁药被顺序给药。

7.药物组合物在制备用于治疗抑郁症的药物中的应用，所述药物组合物包括治疗有效量的替仑西平与一种或多种选自氟西汀和文拉法辛的抗抑郁药的混合物。

8.权利要求7的药物组合物在制备用于治疗抑郁症的药物中的应用，其中一种或多种抗抑郁药是氟西汀。

9.权利要求7的药物组合物在制备用于治疗抑郁症的药物中的应用，其中一种或多种抗抑郁药是文拉法辛。

10.权利要求7的药物组合物在制备用于治疗抑郁症的药物中的应用，其中替仑西平与一种或多种抗抑郁药通过持续释放给药。

11.药包，包括治疗有效量的替仑西平和一种或多种选自氟西汀和文拉法辛的抗抑郁药的组合。

12.权利要求11的药包，其中替仑西平与一种或多种抗抑郁药被包括在分开的制剂中。

13.权利要求11的药包，其中替仑西平与一种或多种抗抑郁药被包括在同一制剂中。