CN101466672A - N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1h-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2e-2-丙烯酰胺的盐 - Google Patents
N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1h-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2e-2-丙烯酰胺的盐 Download PDFInfo
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Abstract
制备并表征了N－羟基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]氨基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯酰胺的盐。
Description
发明背景
发明领域
本发明涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的盐以及包含其的药物组合物和使用其的治疗方法。
相关背景技术
化合物N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺(或者N-羟基-3-(4-{[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)-丙烯酰胺)具有如在WO 02/22577中描述的式(I)的结构：
该化合物被认为具有有价值的药理性质；因此，它可以例如用作可用于治疗对抑制组蛋白脱乙酰酶活性有响应的疾病的组蛋白脱乙酰酶抑制剂。WO 02/22577没有公开N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的任何具体的盐或盐水合物或溶剂化物。
发明概述
本发明涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的盐。本发明的优选的实施方案涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的盐酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、枸橼酸盐、富马酸盐、龙胆酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、硫酸盐、琥珀酸盐、钠盐、钾盐、钙盐和锌盐。
本发明还涉及包含如下的药物组合物：(a)治疗有效量的本发明的N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的盐；和(b)至少一种可药用的载体、稀释剂、媒介物或赋形剂。
本发明还涉及治疗对抑制组蛋白脱乙酰酶活性有响应的疾病的方法，该方法包括给需要该治疗的受治疗者施用治疗有效量的本发明的N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的盐的步骤。
附图简述
图1显示了N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺游离碱的形式A、B、C、HA和HB的x-射线粉末衍射图。
图2显示了N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的盐酸盐的x-射线粉末衍射图。
图3A、3B和3C分别显示了N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的DL-乳酸盐的形式A、HA和SA的x-射线粉末衍射图。图3D和3E分别显示了N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的无水L-乳酸盐和D-乳酸盐的x-射线粉末衍射图。
图4显示了N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的马来酸盐的形式A和HA的x-射线粉末衍射图。
图5显示了N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的半酒石酸盐的形式A、B和C的x-射线粉末衍射图。
图6显示了N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的甲磺酸盐(甲烷磺酸盐)的形式A和B的x-射线粉末衍射图。
图7显示了N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的乙酸盐的形式A和SA的x-射线粉末衍射图。
图8显示了本发明的N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的苯甲酸盐的形式A、SA和SB的x-射线粉末衍射图。
图9显示了本发明的N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的枸橼酸盐的x-射线粉末衍射图。
图10显示了N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的半富马酸盐的形式A、B和HA的x-射线粉末衍射图。
图11显示了本发明的N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的龙胆酸盐的x-射线粉末衍射图。
图12显示了本发明的N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的半苹果酸盐的形式A和SA的x-射线粉末衍射图。
图13显示了本发明的N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的丙二酸盐的x-射线粉末衍射图。
图14显示了本发明的N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的草酸盐的x-射线粉末衍射图。
图15显示了N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的磷酸盐的形式A、SA、SB和HA的x-射线粉末衍射图。
图16显示了N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的丙酸盐的形式A和SA的x-射线粉末衍射图。
图17显示了N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的硫酸盐的形式A和SA的x-射线粉末衍射图。
图18显示了N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的半琥珀酸盐的形式A、B、SA和HA的x-射线粉末衍射图。
发明详述
如本文所用的“盐”指通过使有机酸或碱药物与可药用的无机或有机酸或碱进行反应而制得的化合物；如本文所用的“盐”包括按照本发明制备的盐的水合物和溶剂化物。示例性的可药用的无机或有机酸或碱如在“药用盐手册(Handbook of Pharmaceutical Salts)，P.H.Stahl和C.G.Wermuth(编者)，VHCA，苏黎世2002，第334-345页”中的表1-8所列。如本文所用的“多晶型物”指在x-射线粉末衍射图、物理化学性质和/或药物动力学性质及热力学稳定性方面不同于另一种的不同的“晶体变体”(crystal modification)或“多晶型形式”或“晶形”。
本发明的第一项实施方案涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的盐。在优选的实施方案中，盐选自N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的盐酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐(甲烷磺酸盐)、酒石酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、枸橼酸盐、富马酸盐、龙胆酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、硫酸盐、琥珀酸盐、钠盐、钾盐、钙盐和锌盐。本发明的特别优选的实施方案涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的盐酸盐、乳酸盐(DL-乳酸盐、L-乳酸盐、D-乳酸盐；无水形式、水合物形式和溶剂化物形式)、马来酸盐、甲磺酸盐和半酒石酸盐。
因此，本发明涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的盐酸盐，优选N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的1:1盐酸盐。盐酸盐具有2.4mg/mL的良好的水溶解度和良好的特性溶出速率。它还在甲醇中显示出高溶解度，并且在其它常见的有机溶剂中显示出相当大的溶解度。它作为具有约235.7℃的分解温度的单一的、优良结晶的、无水的/未溶剂化的多晶型物而产生。它是非吸湿性的(0.32％)并且在高浓度氯根离子的存在下是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的占优势形式。于环境温度在平衡后没有发现另外的多晶型物；在磷酸盐缓冲液(pH＝6.8)中盐酸盐转化为游离碱。N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的盐酸盐的XRPD显示在图2中。
本发明还涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的乳酸盐，优选N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的1:1乳酸盐、N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的乳酸盐一水合物或N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的无水乳酸盐。在本发明的一项优选的实施方案中，乳酸盐是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的DL-乳酸盐、更优选1:1 DL-乳酸盐一水合物或N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的1:1无水DL-乳酸盐。DL-乳酸盐的多晶型形式A、HA和SA可以分别在图3A-3C所示的XRPD图中看到。DL-乳酸盐具有优良的水溶解度和良好的特性溶出。DL-乳酸盐的多晶型形式A(无水DL-乳酸盐)在约183-186℃熔化和分解，它具有轻微的吸湿性，至120℃时干燥失重(LOD)为0.2％。形式A在有机溶剂中和在水中比DL-乳酸盐的其它形式更稳定。在大部分情况下，形式A不转化为任何其它形式，通过在pH1和2下平衡后形成盐酸盐，在0℃和10℃以及在丙酮/水混合物中观察到形式A与DL-乳酸盐的形式HA。DL-乳酸盐的形式HA(DL-乳酸盐一水合物)在约120℃熔化和分解，它具有轻微的吸湿性，至110℃时LOD为0.4％，至130℃时为3.0％，至155℃时为4.4％(有降解)。在大部分情况下，形式HA缓慢转化为形式A，通过在pH1和2下平衡后形成盐酸盐。在甲醇中平衡后，DL-乳酸盐的形式HA转化为形式SA，它是DL-乳酸盐的单甲醇溶剂化物。形式SA在约123℃熔化和分解，至140℃时LOD为5.9％(有降解)。
在本发明的另一项优选的实施方案中，乳酸盐是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的L-(+)-乳酸盐；更优选乳酸盐是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的无水L-(+)-乳酸盐。N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的L-(+)-乳酸盐的XRPD图显示在图3D中。N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的L-(+)-乳酸盐无水形式的熔化和分解均发生在约184.7℃。在本发明的另一项优选的实施方案中，乳酸盐是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的D-(-)-乳酸盐；更优选乳酸盐是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的无水D-(-)-乳酸盐。N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的D-(-)-乳酸盐的XRPD图显示在图3E中。N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的D-(-)-乳酸盐无水形式的熔化和分解均发生在约184.1℃。
本发明还涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的马来酸盐，优选N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的1:1马来酸盐。马来酸是唯一的与N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺形成1:1盐的二元羧酸盐形成剂。马来酸盐的多晶型形式A和HA可以在图4所示的XRPD图中看到。马来酸盐的形式A在加热后在约177℃分解而没有熔化。在150℃其LOD在0.2％以下，并且它是非吸湿性的。马来酸盐具有2.6mg/mL的良好的水溶解度和良好的特性溶出。它在甲醇和乙醇中显示出高溶解度，并且在其它常见的有机溶剂中显示出相当大的溶解度。马来酸盐的形式HA(形式A的水合物)在加热后在约150℃分解而没有熔化。在100℃ LOD为约6.0％。
本发明还涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的甲磺酸盐(甲烷磺酸盐)，优选N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的1:1甲磺酸盐。甲磺酸盐的形式A和B可以在图5所示的XRPD图中看到。甲磺酸盐的形式A在加热后在约192℃分解而没有熔化。在150℃其LOD在0.2％以下，并且形式A具有非常轻微的吸湿性(在85％ r.h.下少于0.35％水分)。甲磺酸盐具有12.9mg/mL的优良水溶解度和高特性溶出速率。它在甲醇和乙醇中具有高溶解度，而在其余有机溶剂中具有可看到的溶解度。平衡后，形式A在水中转化为形式B，在0.1N HCl中转化为盐酸盐，在磷酸盐缓冲液(pH＝6.8)中转化为游离碱。甲磺酸盐的形式B可以由在环境温度下在乙酸乙酯中反应、随后将混悬液加热到50℃或者由形式A在水中转化而得到。甲磺酸盐以至少4种结晶变体被分离出，其中两种是高度结晶的、轻微吸湿性的(0.82％)、白色固体(包括形式A和B)，而其余两种为黄色并且含有多于化学计量过量的甲磺酸，即对每摩尔N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺而言在另外半摩尔以下的化学计量过量；后两种形式是高度吸湿性的，即在93％r.h.下增重至少～40％。
本发明还涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的酒石酸盐，优选N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的2∶1酒石酸盐(半酒石酸盐)，更优选N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的2:1 L-酒石酸盐。半酒石酸盐的形式A、B和C可以在图6所示的XRPD图中看到。L-酒石酸盐的形式A(无水半酒石酸盐)在加热后在约209℃分解而没有熔化。在150℃ LOD在0.3％以下，并且形式A是轻微吸湿性的(在85％ r.h.下少于0.5％水分)。L-酒石酸盐具有3.5mg/mL的良好的水溶解度和良好的特性溶出。它在丙酮、乙酸乙酯和其它常见的有机溶剂中显示出良好的溶解度，在醇中显示出有限的溶解度。平衡后，形式A在甲醇中转化为形式C，在0.1N HCl中转化为盐酸盐，在磷酸盐缓冲液(pH＝6.8)中转化为游离碱。酒石酸盐的形式B(也为无水半酒石酸盐)在加热后在160℃以上分解而没有熔化。在150℃ LOD在2.0％以下，表明它具有吸湿性。酒石酸盐的形式C由形式A于环境温度在丙酮中平衡得到。
本发明还涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的乙酸盐，优选N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的1:1乙酸盐。乙酸盐的形式A和SA可以在图7所示的XRPD图中看到。乙酸盐的形式A在加热后在60℃以上迅速分解而没有熔化。它具有约2mg/mL的水溶解度。乙酸盐的形式SA是丙酮溶剂化物，在约140℃其LOD为13.5％。该溶剂化物在90℃以下是稳定的。
本发明还涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的苯甲酸盐，优选N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的1:1苯甲酸盐。苯甲酸盐的形式A、SA和SB可以在图8所示的XRPD图中看到。由在丙酮中反应所分离的苯甲酸盐的形式A具有优良的结晶性和160℃以上的高分解温度。在140℃其LOD在0.6％以下。它具有约0.7mg/mL的水溶解度。苯甲酸盐的形式SA是乙醇溶剂化物，在110℃以上发生分解前其LOD为5.2％。苯甲酸盐的形式SB是2-丙醇溶剂化物，在100℃以上发生分解前其LOD为6.3％。
本发明还涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的枸橼酸盐，优选N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的2∶1枸橼酸盐(半枸橼酸盐)。枸橼酸盐可以在图9所示的XRPD图中看到。半枸橼酸盐具有约1.2mg/mL的水溶解度。它作为具有180℃以上的分解温度的单一的、结晶的和无水的/未溶剂化的多晶型物而产生。
本发明还涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的富马酸盐，优选N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的2:1富马酸盐(半富马酸盐)。半富马酸盐的形式A、B和HA可以在图10所示的XRPD图中看到。由在乙醇和水(1:0.05)中反应所分离的半富马酸盐的形式A具有优良的结晶性和217℃的高分解温度。在200℃其LOD在0.7％以下。它具有约0.4mg/mL的水溶解度。由在乙醇中反应所分离的半富马酸盐的形式B具有良好的结晶性和160℃以上的分解温度。它显示出两步LOD：至150℃时为约1.1％，随后在150℃和200℃之间为1.7％。由在2-丙醇中反应所分离的半富马酸盐的形式HA(可能的水合物)具有良好的结晶性和100℃以上的分解温度。它显示出两步LOD：至75℃时为约3.5％，随后在75℃和150℃之间为6％。
本发明还涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的龙胆酸盐，优选N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的1:1龙胆酸盐。龙胆酸盐可以在图11所示的XRPD图中看到。龙胆酸盐具有约0.3mg/mL的水溶解度。它作为单一的、结晶的和无水的/未溶剂化的多晶型物而产生。
本发明还涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的苹果酸盐，优选N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的2:1苹果酸盐(半苹果酸盐)。半苹果酸盐的形式A和SA可以在图12所示的XRPD图中看到。由在乙醇和水(1:0.05)或者净乙醇和2-丙醇中反应所分离的半苹果酸盐的形式A具有优良的结晶性和206℃的高分解温度。至175℃时其显示出2％ LOD。它具有约1.4mg/mL的水溶解度。半苹果酸盐的形式SA由在丙酮中进行成盐反应而得到。它具有优良的结晶性，但是在约80℃开始逐渐分解。至75℃时其LOD为0.6％。
本发明还涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-IH-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的丙二酸盐，优选N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的2:1丙二酸盐(半丙二酸盐)。丙二酸盐可以在图13所示的XRPD图中看到。半丙二酸盐具有约2mg/mL的水溶解度。它作为具有170℃以上的分解温度的单一的、结晶的和无水的/未溶剂化的多晶型物而产生。
本发明还涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的草酸盐。草酸盐可以在图14所示的XRPD图中看到。
本发明还涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的磷酸盐，优选N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的1:1磷酸盐。磷酸盐的形式A、SA、SB和HA可以在图15所示的XRPD图中看到。由在丙酮中反应所分离的磷酸盐的形式A具有优良的结晶性和187℃的高分解温度。至165℃时它显示出1％ LOD。它具有约6mg/mL的水溶解度。由在乙醇中反应所分离的磷酸盐的形式SA具有良好的结晶性并显示出逐渐的加热失重。至150℃时它显示出6.6％ LOD。由在2-丙醇中反应所分离的磷酸盐的形式SB具有优良的结晶性并显示出逐渐的加热失重。至150℃时它显示出约7％ LOD。由在乙醇和水(1:0.05)中反应所分离的磷酸盐的形式HA(水合物)具有优良的结晶性和约180℃的高分解温度。至150℃时它显示出7％ LOD。
本发明还涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的丙酸盐，优选N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的1:1丙酸盐。丙酸盐的形式A和SA可以在图16所示的XRPD图中看到。由在丙酮中反应所分离的丙酸盐的形式A具有优良的结晶性；其分解温度为约99℃。至140℃时它显示出约7％LOD。它具有约4mg/mL的水溶解度。由在2-丙醇中反应所分离的丙酸盐的形式SA是具有优良结晶性的2-丙醇溶剂化物。它显示出逐渐的加热失重，至140℃时显示出约15％ LOD。
本发明还涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的硫酸盐，优选N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的1:1硫酸盐。硫酸盐的形式A和SA可以在图17所示的XRPD图中看到。由在乙酸乙酯中反应所分离的为黄色吸湿性粉末的硫酸盐的形式A具有差结晶性、约160℃的高分解温度，并且至150℃时显示出约7％ LOD。在环境条件下它具有明显的吸湿性。由在2-丙醇中反应所分离的硫酸盐的形式SA是具有优良结晶性和约162℃的高分解温度的2-丙醇溶剂化物。至150℃时它显示出约9-12％ LOD。
本发明还涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的琥珀酸盐，优选N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的2:1琥珀酸盐(半琥珀酸盐)。半琥珀酸盐的形式A、B、HA和SA可以在图18所示的XRPD图中看到。由在乙醇和水(1:0.05)或净乙醇中反应重现性分离的半琥珀酸盐的形式A具有优良的结晶性和约204℃的非常高的分解温度。至200℃时它显示出约1.1％ LOD。它具有约0.4mg/mL的水溶解度。由在丙酮或乙酸乙酯中反应所分离的半琥珀酸盐的形式B具有良好的结晶性和150℃以上的高分解温度。它显示出两步LOD：至125℃时为约1.5％，另一步至150℃时为1.3-2.9％。由在2-丙醇中反应所分离的半琥珀酸盐的形式SA是具有良好结晶性和约155℃的高分解温度的2-丙醇溶剂化物。它显示出两步LOD：至70℃时为约3％，另一步至140℃时为4.6％。由在2-丙醇和水(1:0.05)中反应所分离的半琥珀酸盐的形式HA(一水合物)具有优良的结晶性和约180℃的高分解温度。至160℃时它显示出约4.6％ LOD，对应于一水合物。
本发明还涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的钠盐。所分离的为黄色粉末的该结晶盐具有明显的吸湿性。
本发明还涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的钾盐。所分离的为黄色粉末的该结晶盐具有明显的吸湿性。
本发明还涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的钙盐。该盐可以作为具有在环境温度以上的玻璃化转变温度的非晶形物质分离出。虽然是非晶形的，但是该盐比钠或钾盐的吸湿性小。
本发明还涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的锌盐。该盐可以作为具有在环境温度以上的玻璃化转变温度的非晶形物质分离出。虽然是非晶形的，但是该盐比钠或钾盐的吸湿性小。
本发明的第二项实施方案涉及包含如下的药物组合物：
(a)治疗有效量的N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的盐；和
(b)至少一种可药用的载体、稀释剂、媒介物或赋形剂。
“治疗有效量”意欲表示当施用于需要其的受治疗者时足以实现对通过抑制组蛋白脱乙酰酶活性减轻的疾病病症的治疗的本发明的盐的量。将是治疗有效的本发明的给定化合物的量将根据诸如疾病病症及其严重性、需要其的受治疗者的特性等的因素而改变，该量可以由本领域普通技术人员来常规确定。
至少一种可药用的载体、稀释剂、媒介物或赋形剂可以容易地由本领域普通技术人员来选择并且将由所需的施用方式来确定。适宜的施用方式的说明性实例包括口服、经鼻、胃肠道外、局部、透皮和直肠施用。本发明的药物组合物可以采取技术人员可认可为适宜的任何药学形式。适宜的药学形式包括固体、半固体、液体或冷冻干燥制剂，例如片剂、粉末、胶囊剂、栓剂、混悬剂、脂质体和气雾剂。
本发明的第三项实施方案涉及治疗对抑制组蛋白脱乙酰酶活性有响应的疾病的方法，该方法包括给需要该治疗的受治疗者施用治疗有效量的N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的盐的步骤。如上所述，说明性施用方式包括口服、经鼻、胃肠道外、局部、透皮和直肠施用。结晶形式的施用可以通过施用本发明的第九项实施方案的药物组合物或通过任意其它有效的手段来完成。
现在将通过参照以下实施例来说明本发明的具体实施方案。应当理解，这些实施例只是通过说明本发明而公开，不应以任何方式用它们来限制本发明的范围。
在以下实施例中，对于结晶性而言，“优良”指XRPD主峰是尖峰并具有70次计数以上强度的物质；“良好”指XRPD主峰是尖峰并具有30-70次计数内强度的物质；“差”指XRPD主峰是宽峰并具有30次计数以下强度的物质。此外，“LOD”指在环境温度和分解温度之间测得的失重。后者通过温度重量曲线对温度的一阶导数的起始而进行估计。这不是真正的起始，因为所有盐的失重并不以相同速率发生。因此，实际的分解温度可以低于所述的分解温度。成盐、化学计量和溶剂的存在与否可通过观察相应的成盐剂和反应溶剂的1H-NMR化学位移来确定(表含有成盐剂或溶剂的一个特征化学位移)。从NMR数据中不能取得含水量，因为水的峰是宽峰。游离碱质子化的程度可通过苄型(Hbz)质子的化学位移的改变来估计。此外，本发明的盐以自由流动的粉末(FFP)、粘性非晶形物质(SAM)(其具有趋于聚集而形成单个球形物质或粘在反应容器壁上的粘性稠度)或非晶形凝胶(AG)而沉淀出。最后，“—”表示没有进行测定。
实施例1
乙酸盐的制备
将约40-50mg N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺游离碱一水合物混悬在1mL如表1中所列的溶剂中。随后将化学计算量的乙酸加入到该混悬液中。于60℃或环境温度将该混合物搅拌(当形成澄清溶液时，于4℃继续搅拌)。通过过滤收集固体，通过XRPD、TGA和在一些情况下通过1H-NMR对其进行了分析。
表1
| 溶剂 | T，℃ | 物理外观 | 结晶性和形式 | LOD，％T分解(T去溶剂化) | 1H-NMR |
| 丙酮 | 环境温度 | FFP | 优良SA | 13.5(107.9)147.9 | 1.89(乙酸盐，3H)2.08(丙酮，6H)3.74(Hbz) |
| IPA | 60 | FFP | 良好A | ～10.5(72.5)148.7 | — |
| AcOEt | 60 | FFP | 良好A | 9.3(105.1)147.9 | 1.89(乙酸盐，3H)3.73(Hbz) |
在丙酮中的成盐反应产生了N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺与乙酸根的比例为1:1的高度结晶的盐，其鉴别为化学计量的丙酮溶剂化物SA。在异丙醇和乙酸乙酯中于60℃的成盐反应产生了相同的结晶的、非溶剂化的乙酸盐(形式A)。所伴随的在105℃以上的失重由失水(如果盐是水合物)或失乙酸或二者均失所引起。
实施例2
苯甲酸盐的制备
将约40-50mg N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺游离碱一水合物混悬在1mL如表2中所列的溶剂中。随后将化学计算量的苯甲酸加入到该混悬液中。于环境温度将该混合物搅拌(当形成澄清溶液时，于4℃继续搅拌)。通过过滤收集固体，通过XRPD、TGA和在一些情况下通过1H-NMR对其进行了分析。
表2
| 溶剂 | T，℃ | 物理外观 | 结晶性和形式 | LOD％T分解 | 1H-NMR |
| EtOH:H2O(1:0.05) | 环境温度 | FFP | 优良SA | 1.5(于110℃分解之前) | — |
| IPA:H2O(1:0.05) | 环境温度 | FFP | 优良SB | 6.3＊(于120℃等温) | 1.02(IPA，6H)3.83(Hbz) |
| EtOH | 环境温度 | FFP | 优良SA | 5.2＊(于120℃等温) | 1.04(EtOH，5H)3.43(EtOH，1H)7.93(苯甲酸盐，2H)3.85(Hbz) |
| IPA | 环境温度 | FFP | 优良SB | 1.5％(于100℃分解之前) | — |
| 丙酮 | 环境温度 | FFP | 优良A | 0.5％160.2 | 7.93(苯甲酸盐，2H)3.84(Hbz) |
＊于120℃保持等温10分钟。
在单独的乙醇中与在乙醇和水中进行的成盐反应产生了相同的乙醇溶剂化物SA。通过NMR测得质子化碱:苯甲酸盐:乙醇的化学计量为1:1:0.5。在10℃/分钟的加热速率下溶剂失去和分解是紧密间隔的事件，并且最初不能测定乙醇含量。最终，它通过于120℃保持10分钟而测得。5.2％的LOD相当于0.5摩尔乙醇/式单位。单独的异丙醇与异丙醇和水产生了相同的异丙醇(IPA)溶剂化物SB。通过NMR测得质子化碱∶苯甲酸盐的化学计量为1:1。在10℃/分钟的加热速率下溶剂失去和分解是紧密间隔的，并且最初不能测定异丙醇含量。最终，它通过于120℃保持10分钟而测得。6.3％ LOD相当于0.5摩尔IPA/式单位。根据溶剂含量和XRPD图，两种溶剂化物SA和SB表现为是等结构的。在丙酮中的成盐反应产生了不含任何溶剂或水的苯甲酸盐：具有优良结晶性和高分解温度的1:1化学计量的盐(形式A)。
实施例3
盐酸盐的形成
将约40-50mg N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺游离碱混悬在1mL如表3中所列的溶剂中。随后将化学计算量的盐酸加入到该混悬液中。于60℃或环境温度将该混合物搅拌(当形成澄清溶液时，于4℃继续搅拌)。通过过滤收集固体，通过XRPD、TGA和在一些情况下通过1H-NMR对其进行了分析。
表3
| 溶剂 | T，℃ | 物理外观 | 结晶性和形式 | LOD，％T分解 | 1H-NMR |
| EtOH:H2O(1:0.05) | 60 | 澄清溶液至FFP | 优良A | 0.5 | 4.20(Hbz) |
| EtOH | 环境温度 | 澄清溶液至FFP | 优良A | 1.1232.3 | 4.19(Hbz) |
| IPA | 环境温度 | FFP黄色至白色粉末 | 优良A | — | 4.18(Hbz) |
| 丙酮 | 环境温度 | FFP至SAM至FFP | 优良A | — | 4.18(Hbz) |
| AcOEt | 环境温度 | FFP至SAM至FFP | 优良A | — | — |
所有以上5种反应均产生了相同的结晶盐。该盐是无水的并在高温下分解。
实施例4
半枸橼酸盐的形成
将约40-50mg N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺游离碱混悬在1mL如表4中所列的溶剂中。随后将化学计算量的枸橼酸加入到该混悬液中。于60℃或环境温度将该混合物搅拌(当形成澄清溶液时，于4℃继续搅拌)。通过过滤收集固体，通过XRPD、TGA和在一些情况下通过1H-NMR对其进行了分析。
表4
| 溶剂 | T，℃ | 物理外观 | 结晶性和形式 | LOD，％T分解 | 1H-NMR |
| IPA:H2O(1:0.05) | 60 | SAM至FFP | 优良A | 0.4184.3 | 3.98(Hbz) |
| 丙酮 | 环境温度60 | FFP至SAM至FFP | 优良A | 5.0至5.8 | ￣ |
| EtOH | 60 | SAM至FFP | 优良A | ￣ | ￣ |
| IPA:H2O(1:0.025) | 60 | SAM至FFP | 优良A | 0.3181.0 | ￣ |
| IPA:H2O(1:0.05) | 60 | SAM至FFP | 优良A | ￣ | ￣ |
| 丙酮:H2O(1:0.025) | 60 | SAM至FFP | 优良A | ￣ | ￣ |
| 丙酮:H2O(1:0.05) | 60 | SAM至FFP | 优良A | 0.7177.0 | ￣ |
加热至60℃(丙酮和乙醇)以及引入水(异丙醇和水、丙酮和水，于60℃)产生了不含任何溶剂或水的高度结晶的盐。于环境温度/60℃的对于丙酮而言的高LOD值由于在结晶粉末内存在非晶形物质所引起。该盐的化学计量不能通过在DMSO-d6中的1H-NMR来测定，因为枸橼酸根离子的预期峰与溶剂峰重叠。但是，13C-NMR波谱法表明在177.3和171.6ppm处存在两个13C＝O信号。前者由质子化的羧酸基团产生，而后者由未质子化的羧酸根产生。
实施例5
半富马酸盐的形成
将约40-50mg N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺游离碱一水合物混悬在1mL如表5中所列的溶剂中。随后将化学计算量的富马酸加入到该混悬液中。于60℃或环境温度将该混合物搅拌(当形成澄清溶液时，于4℃继续搅拌)。通过过滤收集固体，通过XRPD、TGA和在一些情况下通过1H-NMR对其进行了分析。
表5
| 溶剂 | T，℃ | 物理外观 | 结晶性和形式 | LOD，％T分解 | 1H-NMR |
| EtOH | 环境温度 | FFP至SAM至FFP | 优良B | 1.1+1.7(2步)213.2 | 3.93(Hbz)6.50(1H，富马酸盐) |
| IPA | 环境温度 | FFP | 包括一个强峰HA | 3.4+6.0(2步)159.8 | 3.91(Hbz)6.50(1H，富马酸盐)仅少量的IPA |
| EtOH:H2O(1:0.05) | 环境温度 | FFP至SAM至FFP | 优良A | 0.7217.4 | 3.90(Hbz)6.49(1H，富马酸盐) |
| IPA:H2O(1:0.05) | 环境温度 | FFP | 优良A | 1.5208.2 | ￣ |
| IPA:H2O(1:0.05) | 环境温度 | FFP | 优良A | ￣ | ￣ |
| EtOH:H2O(1:0.025) | 环境温度 | FFP至SAM至FFP | 差A | 0.7154.8 | ￣ |
| EtOH:H2O(1:0.05) | 环境温度 | FFP至SAM至FFP | 优良A | 0.9217.1 | 3.90(Hbz)6.49(1H，富马酸盐) |
在异丙醇和丙酮中于环境温度进行的成盐反应产生了化学计量为2:1(质子化碱:富马酸盐)的富马酸盐，即半富马酸盐。虽然它们中没有一个是溶剂化物，但是它们具有差结晶性和低分解温度。于环境温度的对异丙醇而言的LOD最可能与失水有关。在乙醇、乙醇和水以及异丙醇和水中并且均在环境温度或60℃下进行的成盐反应产生了化学计量2:1(质子化碱:富马酸盐)的富马酸盐，即半富马酸盐。在乙醇和水以及异丙醇和水(1:0.05)中在环境温度或60℃下进行的成盐反应产生了相同的XRPD谱(无水的形式A)。由乙醇于环境温度形成的盐的光谱虽然类似，但是显示出一些小的差异，它可以代表独特的类似结构的半富马酸盐多晶型物(形式B)。
实施例6
龙胆酸盐的形成
将约40-50mg N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺游离碱混悬在1mL如表6中所列的溶剂中。随后将化学计算量的2，5-二羟基苯甲酸(龙胆酸)加入到该混悬液中。于60℃或环境温度将该混合物搅拌(当形成澄清溶液时，于4℃继续搅拌)。通过过滤收集固体，通过XRPD、TGA和在一些情况下通过1H-NMR对其进行了分析。
表6
| 溶剂 | T，℃ | 物理外观 | 结晶性和形式 | LOD，％T分解 | 1H-NMR |
| EtOH:H2O(1:0.05) | 60 | 澄清溶液至FFP | 优良A | 0.3235.5 | 4.18(Hbz)6.61(1H，龙胆酸盐) |
制备的龙胆酸盐是高度结晶的、无水的并且在非常高的温度下分解。通过NMR测得该盐的化学计量为1:1。
实施例7
DL-乳酸盐一水合物的形成
将约40-50mg N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺游离碱混悬在1mL如表7中所列的溶剂中。随后将化学计算量的乳酸加入到该混悬液中。于环境温度将该混合物搅拌，当形成澄清溶液时，于4℃继续搅拌。通过过滤收集固体，通过XRPD、TGA和1H-NMR对其进行了分析。
表7
| 溶剂 | T，℃ | 物理外观 | 结晶性和形式 | LOD，％T分解 | 1H-NMR |
| IPA | 4 | FFP | 优良HA | 4.3(79.3)156.3 | ￣ |
| 丙酮 | 4 | FFP | 优良HA | 4.5(77.8)149.5 | 4.18(Hbz) |
在异丙醇和丙酮中于4℃进行的成盐反应产生了化学计量(1:1)的DL-乳酸盐：一水合物。该盐是结晶的，在77℃以上开始脱水，在150℃以上分解。
实施例8
马来酸盐的形成
将约40-50mg N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺游离碱一水合物混悬在1mL如表8中所列的溶剂中。随后将化学计算量的马来酸加入到该混悬液中。于60℃或环境温度将该混合物搅拌(当形成澄清溶液时，于4℃继续搅拌)。通过过滤收集固体，通过XRPD、TGA和在一些情况下通过1H-NMR对其进行了分析。
表8
| 溶剂 | T，℃ | 物理外观 | 结晶性和形式 | LOD，％T分解 | 1H-NMR |
| EtOH | RT至4 | 澄清溶液至FFP | 优良HA？ | 6.2(RT)150 | 4.22(Hbz)6.01(2H，马来酸盐) |
| IPA | 60 | SAM至FFP | 优良A | 0.2178.1 | 4.22(Hbz)6.01(2H，马来酸盐) |
| 丙酮 | 60 | SAM至FFP | 优良A | 0.2176.1 | 4.22(Hbz)6.01(2H，马来酸盐) |
在异丙醇和丙酮中于60℃进行的成盐反应产生了高度结晶的、无水的固体，该固体在～180℃以上分解。马来酸是唯一的与N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺形成1:1盐的二元羧酸。其1H-NMR谱在6.01ppm处显示出对应于两个烯族质子的共振，在10.79ppm处显示出由一个未质子化羧酸引起的共振。马来酸还形成了具有高含水量的盐，含水量在温和的加热条件下可失去。在乙醇中(RT至4℃)的成盐反应产生了水合物(形式HA)是可能的。
实施例9
半苹果酸盐的形成
将约40-50mg N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺游离碱一水合物混悬在1mL如表9中所列的溶剂中。随后将化学计算量的苹果酸加入到该混悬液中。于60℃或环境温度将该混合物搅拌(当形成澄清溶液时，于4℃继续搅拌)。通过过滤收集固体，通过XRPD、TGA和在一些情况下通过1H-NMR对其进行了分析。
表9
| 溶剂 | T，℃ | 物理外观 | 结晶性和形式 | LOD，％T分解 | 1H-NMR |
| EtOH:H2O(1:0.05) | 60 | SAM至FFP | 优良A | 1.9206.0 | 3.96(Hbz)3.83(0.5H，苹果酸盐) |
| EtOH | 60 | SAM至FFP | 优良A | 0.4199.3 | ￣ |
| IPA | 60 | SAM至FFP | 优良A | — | ￣ |
| 丙酮 | 60 | SAM至FFP | 优良SA | 0.695 | 3.97(Hbz)3.84(0.5H，苹果酸盐) |
| EtOH:H2O(1:0.05) | 环境温度 | SAM至FFP | 优良A | — | ￣ |
在乙醇和水、乙醇和异丙醇中的成盐反应产生了相同的结晶状无水半苹果酸盐。乙醇和水(1:0.05)与乙醇之间的LOD的差别可以反映两种样品中非晶形物质的量不同。在丙酮中的成盐反应得到了不同的半苹果酸盐，它在～95℃以上连续失重。该盐是丙酮溶剂化物(形式SA)。溶剂失去和分解是紧密间隔的热事件。
实施例10
半丙二酸盐的形成
将约40-50mg N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺游离碱混悬在1mL如表10中所列的溶剂中。随后将化学计算量的丙二酸加入到该混悬液中。于60℃或环境温度将该混合物搅拌(当形成澄清溶液时，于4℃继续搅拌)。通过过滤收集固体，通过XRPD、TGA和在一些情况下通过1H-NMR对其进行了分析。
表10
| 溶剂 | T，℃ | 物理外观 | 结晶性和形式 | LOD，％T分解 | 1H-NMR |
| EtOH | 60 | SAM至FFP | 差A | 1.0169.5 | |
| IPA | 60 | SAM至FFP | 良好A | 1.5174.1 | 4.00(Hbz)2.69(1H，丙二酸盐) |
| 丙酮 | 60 | SAM至FFP | 良好A | ￣ | ￣ |
| 丙酮 | 环境温度 | FFP至SAM至FFP | 良好A | ￣ | ￣ |
所有反应均得到了相同的半丙二酸盐。结晶性通常是良好的，虽然在所有XRPD谱中均可以看到非晶形的晕(halo)。与这些物质结合的水可能是由于非晶形组分吸湿增加所引起。在合成过程中的环境条件表现出可产生质量更好的盐。
实施例11
甲磺酸盐的形成
将约40-50mg N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺游离碱一水合物混悬在1mL如表11中所列的溶剂中。随后将化学计算量的甲磺酸加入到该混悬液中。于60℃或环境温度将该混合物搅拌(当形成澄清溶液时，于4℃继续搅拌)。通过过滤收集固体，通过XRPD、TGA和在一些情况下通过1H-NMR对其进行了分析。
表11
| 溶剂 | T，℃ | 物理外观 | 结晶性和形式 | LOD，％T分解 | 1H-NMR |
| 丙酮 | 60 | SAM至FFP | 优良A+B？ | 1.6172.8 | 4.22(Hbz)2.33(～5H，甲磺酸盐) |
| AcOEt | 环境温度 | FFP | 优良A | 1.3+1.3(2步)170.9 | 4.22(Hbz)2.36(～5H，甲磺酸盐) |
在乙酸乙酯中的成盐反应在于室温搅拌后得到了黄色盐。该盐(形式A)是结晶的，它显示出2步失重，通过NMR可知它不含任何溶剂但是表现出具有一个以上的甲磺酸盐分子。在丙酮中的成盐反应在于60℃加热后获得了白色粉末的分离。它显示出了优良的结晶性，但是可能是一种以上多晶型物(形式A和B)的复合物。通过NMR可知它不含任何溶剂但是表现出含有一个以上的甲磺酸盐分子。在乙酸乙酯中的另一种成盐反应(其中反应于环境温度开始、然后将得到的淡黄色粉末混悬液加热到50℃)获得了新的形式B的分离，如图5所示。
实施例12
草酸盐的形成
将约40-50mg N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺游离碱混悬在1mL如表12中所列的溶剂中。随后将化学计算量的成盐剂草酸加入到该混悬液中。于60℃或环境温度将该混合物搅拌(当形成澄清溶液时，于4℃继续搅拌)。通过过滤收集固体，通过XRPD、TGA和在一些情况下通过1H-NMR对其进行了分析。
表12
| 溶剂 | T，℃ | 物理外观 | 结晶性和形式 | LOD，％T分解 | 1H-NMR |
| EtOH:H2O(1:0.05) | 60 | FFP | 差 | ￣ | ￣ |
| IPA:H2O(1:0.05) | 60 | FFP | 差 | ￣ | ￣ |
| EtOH | 环境温度 | 蜡状固体 | 非晶形 | ￣ | ￣ |
| IPA | 环境温度 | 蜡状固体 | 非晶形 | ￣ | ￣ |
| 丙酮 | 环境温度 | 蜡状固体 | 非晶形 | ￣ | ￣ |
虽然在将草酸加入到N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的混悬液中后立即沉淀出草酸盐，但是它们很难分离并且表现出在过滤过程中吸收水。
实施例13
磷酸盐的形成
将约40-50mg N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺游离碱一水合物混悬在1mL如表13中所列的溶剂中。随后将化学计算量的磷酸加入到该混悬液中。于60℃或环境温度将该混合物搅拌(当形成澄清溶液时，于4℃继续搅拌)。通过过滤收集固体，通过XRPD、TGA和在一些情况下通过1H-NMR对其进行了分析。
表13
| 溶剂 | T，℃ | 物理外观 | 结晶性和形式 | LOD，％T分解 | 1H-NMR |
| EtOH:H2O(1:0.05) | 60 | FFP | 优良HA | 7.0179.6 | 3.94(Hbz) |
| EtOH | 环境温度 | FFP | 良好SA | ～6.6 | 1.1(～1.5H，EtOH)4.00(Hbz) |
| IPA | 环境温度 | FFP | 优良SB | ～7.0 | 1.02(3-4H，IPA)4.00(Hbz) |
| 丙酮 | RT至60 | SAM至FFP | 优良A | 1.0187.4 | 4.00(Hbz) |
| AcOEt | RT至60 | SAM至FFP | 良好A | 1.2175.5 | ￣ |
在乙醇和异丙醇中的成盐反应产生了乙醇和异丙醇半溶剂化物(分别为形式SA和SB)。在乙醇和水中，通过NMR仅检测出了痕量乙醇，尽管具有大的LOD。该物质是吸湿性的或是水合物(形式HA)，在轻微加热和真空条件下它失去水(在～60℃附近以10℃/分钟通过TGA测定的失水是完全的)。在丙酮和乙酸乙酯中的成盐反应产生了相同的结晶状无水磷酸盐(形式A)。化学计量最可能是1:1。该盐显示出高分解温度。
实施例14
丙酸盐的形成
将约40-50mg N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺游离碱一水合物混悬在1mL如表14中所列的溶剂中。随后将化学计算量的丙酸加入到该混悬液中。于60℃或环境温度将该混合物搅拌(当形成澄清溶液时，于4℃继续搅拌)。通过过滤收集固体，通过XRPD、TGA和在一些情况下通过1H-NMR对其进行了分析。
表14
| 溶剂 | T，℃ | 物理外观 | 结晶性和形式 | LOD，％T分解 | 1H-NMR |
| IPA | 60 | FFP | 优良SA | 15.1 | 0.97(3H，丙酸)1.02(～4H，IPA)3.73(Hbz) |
| 丙酮 | 60 | FFP | 优良A | 7.098.9 | 0.97(3H，丙酸)3.73(Hbz) |
| AcOEt | 60 | FFP | 优良A | 6.3～100 | — |
在乙醇中的成盐反应得到了未反应的游离碱(最可能是形式HB)。异丙醇产生了丙酸盐的IPA溶剂化物(形式SA)。根据NMR，IPA含量为～0.5。该盐显示出15％的失重，它对应于失去IPA加未鉴别的组分。在丙酮和乙酸乙酯中的成盐反应产生了相同的结晶状未溶剂化的盐(形式A)。于～100℃开始的6.3-7％的失重由于水(如果盐是水合物)、丙酸或分解产物所引起。失重(～140℃)完成后，该盐分解。应当指出，当将该物质溶解在DMSO中以进行NMR时，检测出了游离丙酸和仅痕量的丙酸盐。
实施例15
硫酸盐的形成
将约40-50mg N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺游离碱一水合物混悬在1mL如表15中所列的溶剂中。随后将化学计算量的硫酸加入到该混悬液中。于60℃或环境温度将该混合物搅拌(当形成澄清溶液时，于4℃继续搅拌)。通过过滤收集固体，通过XRPD、TGA和在一些情况下通过1H-NMR对其进行了分析。
表15
| 溶剂 | T，℃ | 物理外观 | 结晶性和形式 | LOD，％T分解 | 1H-NMR |
| IPA | 60 | SAM至FFP | 优良SA | 8.9至12162 | 1.02(6H，IPA)1.10(3H，IPA+)4.22(Hbz) |
| AcOEt | 环境温度 | FFP | 差A | ～6.7～160 | 4.22(Hbz) |
在异丙醇中的成盐反应获得了白色结晶盐的分离。它被鉴别为含有1.5mol IPA/式单位的异丙醇溶剂化物(形式SA)。在DMSO中，0.5mol IPA是质子化的。在乙酸乙酯中的成盐反应获得了黄色吸湿性粉末(形式A)的分离。在过滤过程中，样品明显吸湿，其差的结晶性由该作用所引起。
实施例16
半琥珀酸盐的形成
将约40-50mg N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺游离碱一水合物混悬在1mL如表16中所列的溶剂中。随后将化学计算量的琥珀酸加入到该混悬液中。于60℃或环境温度将该混合物搅拌(当形成澄清溶液时，于4℃继续搅拌)。通过过滤收集固体，通过XRPD、TGA和在一些情况下通过1H-NMR对其进行了分析。
表16
| 溶剂 | T，℃ | 物理外观 | 结晶性和形式 | LOD，％T分解 | 1H-NMR |
| EtOH:H2O(1:0.05) | 60 | SAM至FFP | 优良A | 1.1203.7 | 2.31(2H，琥珀酸盐)3.86(Hbz) |
| IPA:H2O(1:0.05) | 60 | SAM至FFP | 优良HA | 4.6 | 2.31(2H，琥珀酸盐)3.85(Hbz) |
| EtOH | 环境温度 | FFP至SAM至FFP | 优良A | 1.1194.6 | 2.31(2H，琥珀酸盐)3.85(Hbz) |
| IPA | 环境温度 | FFP | 良好SA | 2.8+4.6(90.6)(2步)155.8 | 1.02(～3H，IPA)2.32(2H，琥珀酸盐)3.88(Hbz) |
| 丙酮 | 环境温度 | FFP | 良好B | 1.5+1.3(2步)162.3 | 2.31(2H，琥珀酸盐)3.86(Hbz) |
| AcOEt | 环境温度 | FFP | 良好B | 1.3+2.9154.5 | ￣ |
| EtOH | 60 | SAM至FFP | 优良A | ￣ | ￣ |
| EtOH:H2O(1:0.025) | 60 | SAM至FFP | 优良A | 1.0197.3 | 2.31(2H，琥珀酸盐)3.85(Hbz) |
| EtOH:H2O(1:0.05) | 60 | SAM至FFP | 优良A | ￣ | ￣ |
分离出4种明显不同的半琥珀酸盐：一水合物(形式A)(乙醇，于环境温度)、异丙醇的半溶剂化物(形式SA)(异丙醇)和两种未溶剂化的形式A和B。形式A显示出较高的结晶性、至200℃时最少的失重和较高的分解温度。此外，它可以重现性合成，如在乙醇以及乙醇和水中于60℃所显示的那样。
实施例17
半酒石酸盐的形成
将约40-50mg N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺游离碱一水合物混悬在1mL如表17中所列的溶剂中。随后将化学计算量的酒石酸加入到该混悬液中。于60℃或环境温度将该混合物搅拌(当形成澄清溶液时，于4℃继续搅拌)。通过过滤收集固体，通过XRPD、TGA和在一些情况下通过1H-NMR对其进行了分析。
表17
| 溶剂 | T，℃ | 物理外观 | 结晶性和形式 | LOD，％T分解 | 1H-NMR |
| EtOH:H2O(1:0.05) | RT至60 | FFP至SAM至FFP | 优良A | 0.5206.9 | 3.86(1H，酒石酸盐)3.95(Hbz) |
| EtOH:H2O(1:0.025) | 60 | SAM至FFP | 优良A | — | — |
| EtOH:H2O(1:0.05) | 60 | SAM至FFP | 优良A | 0.5207.6 | 3.86(1H，酒石酸盐)3.95(Hbz) |
| EtOH | 60 | SAM至FFP | 优良A | ￣ | ￣ |
| IPA:H2O(1:0.05) | 60 | SAM至FFP | 良好B | 1.9和3.4>160℃ | 3.90(1H，酒石酸盐)3.96(Hbz) |
用酒石酸进行的游离碱的成盐反应需要加热至升高温度。在200℃以上分解的高度结晶的、无水的盐被分离为半酒石酸盐并称为形式A。一度在异丙醇和水中于60℃分离出了形式B，虽然它在结构上与A非常类似，但是在其XRPD图中看到了显著的差别。
实施例18
无水DL-乳酸盐的形成
将DL-乳酸(4.0g，在水中的85％溶液，相当于3.4g纯DL-乳酸)用水(27.2g)稀释，于90℃(内部温度)将溶液加热15小时。使溶液冷却至室温，将其用作乳酸溶液以进行以下成盐步骤。
将N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺游离碱(形式HA)(10.0g)置于带有机械搅拌器的4颈反应烧瓶中。加入软化水(110.5g)，在30分钟内将混悬液加热到65℃(内部温度)。在30分钟期间于65℃将DL-乳酸溶液加入到该混悬液中。在加入DL-乳酸溶液过程中，混悬液转变为溶液。将加料漏斗用软化水(9.1g)冲洗，于65℃将溶液另外搅拌30分钟。将溶液冷却至45℃(内部温度)，在该温度下加入晶种(10mgN-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺DL-乳酸盐一水合物)。将混悬液冷却至33℃，在该温度下另外搅拌20小时。将混悬液再次加热到65℃，在该温度下搅拌1小时，在1小时内冷却至33℃。于33℃另外搅拌3小时后，通过过滤分离产物，将滤饼用软化水(2×20g)洗涤。于50℃将湿滤饼真空干燥，得到结晶产物无水N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺DL-乳酸盐。该产物与HPLC和1H-NMR中的一水合物盐(形式HA)相同。XRPD表明存在无水合物形式。
在按照上述方法进行的另外的成盐实验中，在冷却至45℃、加入晶种和结晶之前，于65℃将产物溶液过滤。在所有情况中，均得到了产物形式A(无水合物形式)。
实施例19
无水DL-乳酸盐的形成
将DL-乳酸(2.0g，在水中的85％溶液，相当于1.7g纯DL-乳酸)用水(13.6g)稀释，于90℃(内部温度)将溶液加热15小时。使溶液冷却至室温，将其用作乳酸溶液以进行以下成盐步骤。
将N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺游离碱(形式HA)(5.0g)置于带有机械搅拌器的4颈反应烧瓶中。加入软化水(54.85g)，在30分钟内将混悬液加热到48℃(内部温度)。在30分钟期间于48℃将DL-乳酸溶液加入到该混悬液中。加入晶种(作为5mg N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺DL-乳酸盐(无水合物形式A)在0.25g水中的混悬液)，于48℃继续另外搅拌2小时。在30分钟内将温度升至65℃(内部温度)，在该温度下将混悬液另外搅拌2.5小时。然后在2小时内将温度冷却至48℃，在该温度下继续另外搅拌22小时。通过过滤分离产物，将滤饼用软化水(2×10g)洗涤。于45-50℃将湿滤饼真空干燥，得到结晶产物无水N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺DL-乳酸盐(形式A)。熔点和分解在183.3℃同时发生。
实施例20
DL-乳酸盐一水合物向DL-乳酸盐无水合物的转化
将DL-乳酸(0.59g，在水中的85％溶液，相当于0.5g纯DL-乳酸)用水(4.1g)稀释，于90℃(内部温度)将溶液加热15小时。使溶液冷却至室温，将其用作乳酸溶液以进行以下成盐步骤。
将10g N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺DL-乳酸盐一水合物置于4颈反应烧瓶中。加入水(110.9g)，然后加入乳酸溶液。将乳酸的加料漏斗用水(15.65g)冲洗。将混悬液加热到82℃(内部温度)，得到溶液。于82℃将溶液搅拌15分钟，将其趁热过滤到另一个反应烧瓶中，得到澄清溶液。将温度冷却至50℃，加入晶种(作为10mg N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺DL-乳酸盐(无水形式)在0.5g水中的混悬液)。将温度冷却至33℃，在该温度下继续另外搅拌19小时。在45分钟内将形成的混悬液再次加热到65℃(内部温度)，于65℃搅拌1小时，在1小时内冷却至33℃。于33℃另外搅拌3小时后，通过过滤分离产物，将湿滤饼用水(50g)洗涤。于50℃将产物真空干燥，得到结晶的无水N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺DL-乳酸盐(形式A)。
实施例21
无水DL-乳酸盐的形成
将DL-乳酸(8.0g，在水中的85％溶液，相当于6.8g纯DL-乳酸)用水(54.4g)稀释，于90℃(内部温度)将溶液加热15小时。使溶液冷却至室温，将其用作乳酸溶液以进行以下成盐步骤。
将N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺游离碱(形式HA)(20g)置于1L玻璃反应器中，加入乙醇/水(209.4g1:1 w/w混合物)。在30分钟内将淡黄色混悬液加热到60℃(内部温度)，在该温度下在30分钟期间加入乳酸溶液。将加料漏斗用水(10g)冲洗。在2小时内将溶液冷却至38℃，于38℃加入晶种(20mg N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺DL-乳酸盐(无水形式))。于38℃另外搅拌2小时后，在6小时内将混合物冷却至25℃。在5小时内从25℃继续冷却至10℃，在4小时内从10℃继续冷却至5℃，在1小时内从5℃继续冷却至2℃。于2℃将混悬液另外搅拌2小时，通过过滤分离产物。将湿滤饼用水(2×30g)洗涤，于45℃将产物真空干燥，得到结晶的无水N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺DL-乳酸盐(形式A)。
实施例22
钠盐的形成
将约50mg N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺游离碱一水合物混悬在1mL甲醇中。随后将化学计算量的氢氧化钠加入到该混悬液中。于50℃将混合物搅拌。一旦形成澄清溶液，于4℃继续搅拌。通过过滤收集固体，通过XRPD和TGA对其进行了分析。N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的钠盐作为黄色高度吸湿性的粉末被分离出，它在过滤过程中吸湿。
实施例23
钾盐的形成
将约50mg N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺游离碱一水合物混悬在1mL甲醇中。随后将化学计算量的氢氧化钾加入到该混悬液中。于50℃将混合物搅拌。一旦形成澄清溶液，于4℃继续搅拌。通过过滤收集固体，通过XRPD和TGA对其进行了分析。N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的钾盐作为黄色高度吸湿性的粉末被分离出，它在过滤过程中吸湿。
实施例24
钙盐的形成
将约50mg N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺游离碱一水合物混悬在1mL甲醇中。随后将化学计算量的氢氧化钠加入到该混悬液中。于50℃将混合物搅拌。一旦形成澄清溶液，加入化学计算量的二氯化钙，导致立即沉淀出淡黄色固体。通过过滤收集固体，通过XRPD和TGA对其进行了分析。N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的钙盐比N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的钠盐或钾盐的吸湿性小，并且可以容易进行分离。
实施例25
锌盐的形成
将约50mg N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺游离碱一水合物混悬在1mL甲醇中。随后将化学计算量的氢氧化钠加入到该混悬液中。于50℃将混合物搅拌。一旦形成澄清溶液，加入化学计算量的硫酸锌，导致立即沉淀出淡黄色固体。通过过滤收集固体，通过XRPD和TGA对其进行了分析。N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的锌盐比N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的钠盐或钾盐的吸湿性小，并且可以容易进行分离。
实施例26
盐酸盐的形成
将3.67g(10mmol)游离碱一水合物(N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺)和40mL无水乙醇加入到装配有磁力搅拌器和加料漏斗的250mL3颈烧瓶中。向搅拌的混悬液中逐滴加入7.5mL 2M HCl(15mmol，50％过量)，得到澄清溶液。在10分钟内有白色固体沉淀出，于环境下继续另外搅拌2小时。将混合物在冰浴中冷却约30分钟，通过过滤回收白色固体。将其用冷乙醇(10mL)洗涤1次，在真空下干燥过夜，得到3.72g N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的盐酸盐(96.2％)。
应当指出，使用了过量的HCl以提高产率，虽然等摩尔量得到了80％以上的产率。不会发生经由甲基-1H-吲哚-3-基环的质子化形成二盐，甚至当使用大量过量的HCl时也不会发生。用1、1.5和2当量HCI进行的反应得到了相同的单盐酸盐产物。此外，NMR数据表明，在环的附近没有任何质子发生位移，因为在质子化时就已经发生了。
实施例27
L-酒石酸盐的形成
将3.67g(10mmol)游离碱一水合物(N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺)和50mL无水乙醇加入到装配有磁力搅拌器和加料漏斗的250mL3颈烧瓶中。将该混合物加热到60℃，向热混悬液中逐滴加入溶解在15mL无水乙醇中的0.83g(5.5mmol，10％过量)L-酒石酸。最初，有大的黄色团块形成，它们阻止了充分搅拌，但是随时间推移这些团块转化为自由流动且可搅拌的黄色粉末。于60℃继续搅拌2小时。随后将混合物冷却至室温，将其置于冰浴中约30分钟。通过过滤回收黄色粉末，用冷无水乙醇(10mL)洗涤1次。将其在真空下干燥过夜，得到4.1g N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的L-酒石酸盐(半酒石酸盐)(96.6％)。
实施例28
DL-乳酸盐一水合物的形成
将3.67g(10mmol)游离碱一水合物(形式HA)(N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺)和75mL丙酮加入到装配有磁力搅拌器和加料漏斗的250mL3颈烧瓶中。向搅拌的混悬液中逐滴加入10mL在水中的1M乳酸(10mmol)(溶解在20mL丙酮中)，得到澄清溶液。在环境下继续搅拌，约1小时后有白色固体沉淀出。将混合物在冰浴中冷却，另外搅拌1小时。通过过滤回收白色固体，用冷丙酮(15mL)洗涤1次。随后将其在真空下干燥，得到3.94g N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的DL-乳酸盐一水合物(86.2％)。
实施例29
甲磺酸盐的形成
将3.67g(10mmol)游离碱一水合物(N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺)和75mL乙酸乙酯加入到装配有机械搅拌器和加料漏斗的250mL 3颈烧瓶中。向搅拌的混悬液中逐滴加入溶解在20mL乙酸乙酯中的0.65mL(10mmol)甲磺酸，得到自由流动的黄色粉末的可搅拌的混悬液。将混合物加热到50℃，在那里保持过夜，在此期间黄色粉末转变为白色固体。将混悬液冷却至室温，通过过滤回收白色固体。将其用冷乙酸乙酯(15mL)洗涤1次，在真空下干燥过夜，得到4.38g N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的甲磺酸盐(98.3％)。
可以指出，最初形成的黄色粉末是含有多于等摩尔量甲磺酸的甲磺酸盐的多晶型物。结果，该固体是非常高度吸湿性的。轻微加热到40℃或50℃后并在2-4小时内，黄色粉末转变为含有等摩尔量甲磺酸的白色结晶固体。该盐是非吸湿性的。还可以指出，甲磺酸的加入在环境温度下进行，然后温度升高。观察到在更高温度下加入使盐立即沉淀出，该盐为软的粘性物质。
实施例30
马来酸盐的形成
将3.67g(10mmol)游离碱一水合物(N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺)和75mL丙酮加入到装配有机械搅拌器和加料漏斗的250mL3颈烧瓶中。将该混合物加热到45℃，向热混悬液中逐滴加入溶解在25mL丙酮中的1.16g(10mmol)马来酸。虽然加入是缓慢的，但是有盐沉淀出，该盐为阻碍搅拌的软的粘性固体。于45℃继续搅拌过夜，在此期间固体转变为白色自由流动的粉末。将混合物冷却至室温，将其置于冰浴中约30分钟。通过过滤回收白色固体，用冷丙酮(15mL)洗涤1次，在真空下干燥过夜，得到4.21g N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的马来酸盐(90.5％)。
可以指出，用于合成的更优选的溶剂是2-丙醇。但是，在最优化过程中，观察到除了预期形式外还可以从2-丙醇中分离出具有低分解温度(118.9℃)的另一种多晶型物，为黄色粉末。
实施例31
无水L-(+)-乳酸盐的形成
按照实施例19中描述的方法，将N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺游离碱(20.0g)用L-(+)-乳酸(6.8g)处理，得到结晶的N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺L-(+)-乳酸盐，为无水形式。熔点和分解在184.7℃同时发生。XRPD图如图3D所示(2θ＝9.9、11.4、13.8、18.1、18.5、19.7、20.2、21.6、25.2、29.9)。
实施例32
无水D-(-)-乳酸盐的形成
按照实施例19中描述的方法，将N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺游离碱(20.0g)用D-(-)-乳酸(6.8g)处理，得到结晶的N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺D-(-)-乳酸盐，为无水形式。熔点和分解在184.1℃同时发生。XRPD图如图3E所示(2θ＝9.9、11.4、13.8、18.1、18.5、19.7、20.2、21.6、25.2)。
游离碱、盐酸盐、DL-乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐和酒石酸盐的物理特征
对于N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的各游离碱、盐酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐和酒石酸盐，进行了多项研究，即测定元素组成、化学计量、纯度、熔点或分解点、饱和溶液的pH、溶解性、热重量分析、吸湿性、特性溶出和稳定性。
HPLC方法：
仪器：Agilent 1100
柱：Zorbax SB-C18(3.5μm)，150mmL×3.0mm ID
流动相：(A)在水中的0.1％三氟乙酸(v/v)
(B)在乙腈中的0.1％三氟乙酸(v/v)
流速：0.8mL/min.
柱温：50℃
梯度：
进样体积：5μL
进样质量：1μg
检测：UV，280nm
样品溶剂：甲醇
在通过HPLC分析前，所有样品均在甲醇中被制备/稀释到0.2mg/mL的浓度。使用新鲜制备的各盐的样品作为外标校正分析的参照标准。
LC/MS分析：
在DMSO-d6中记录了1H-NMR谱。
DSC：所有6种物质均在熔化前分解，因此差示扫描热量法是不适用的。
pH值：记录了药物物质的饱和溶液或1％混悬液的在室温下的pH。
水溶解度：将小心称重的量(20-50mg)的样品溶解在1ml溶剂中，于室温平衡24小时。通过重量分析法或UV-VIS光谱测定法测定了溶解度。还测定了澄清溶液的pH。但是，应当强调测定盐在水中的溶解度的困难，因为溶解后解离为游离形式是可能的，这可影响溶解度和pH。在大大低于所报道的盐溶解度的浓度下制备盐溶液的努力不成功的情况不是不可能的(详尽的讨论参见：M.Pudipeddi、A.T.M.Serajuddin、D.J.W.Grant和P.H.Stahl的《药用盐性质、选择和用途手册》(Handbook of Pharmaceutical SaltsProperties Selection and Use)第27页及其中的参考文献)。
开始可以制备浓度在所报道溶解度以下的甲磺酸盐的澄清溶液，但是随着贮存时间的推移出现固体沉淀。此外，对于在水溶液中的甲磺酸盐，还观察到了多晶型转变。通过质谱分析了两种情况下的残余物，发现它是游离碱，表明沉淀物不是分解产物。
特性溶出：将约30mg各物质压成0.13cm2的小片。大部分游离碱小片在与水性溶出介质接触后崩解，因此以上报道的溶出速率不等于游离碱的真正特性溶出。在0.1N HCl中，游离碱小片完全崩解，没有测得溶出速率。其它盐的小片保持完整至少数分钟，使得能够测定特性溶出速率。使用转盘法(VanKell仪器)进行了溶出速率研究。于37℃使用200r.p.m.的单一转速将药物溶解在500mL容器中。溶液被连续泵出通过UV池测定并返回溶出容器。
上述研究的结果显示在下表18中。
表18
从表18中可以看出，各盐优于游离碱的溶解度约3个数量级。盐酸盐、马来酸盐和L-酒石酸盐具有非常相似的溶解度，在约0.3％。甲磺酸盐是所有这些中最可溶的，在1.3％。(近似溶解度由浓度(mg/mL)估计，假定溶液的密度是1g/mL)。特性溶出速率相应地改变。
此外，对于各DL-乳酸盐一水合物和无水DL-乳酸盐，均进行了多项研究，即测定纯度、熔点或分解点、热重量分析、吸湿性和特性溶出。那些研究的结果显示在下表19中。
表19
| DL-乳酸盐一水合物 | 无水DL-乳酸盐 | |
| 纯度(HPLC) | 98.4％ | NA |
| DSC熔化开始 | 111C | 181C |
| 热重量分析(TG，10K/分钟) | 2.7％(至130℃) | 0.39％(至130℃) |
| 含水量(Karl Fischer) | 4.3％ | 0.69％ |
| 吸湿性(DVS) | 轻微，在80％r.h.下为0.55％ | 轻微，在80％r.h.下为0.69％ |
| 特性溶出速率 | ||
| 0.1N HCl | 0.02 | 0.13 |
| pH＝4 | 0.08 | 0.09 |
| 水 | 0.06 | 0.14 |
还对DL-乳酸盐一水合物和无水形式进行了搅拌实验。具体而言，历经某段时间和温度对DL-乳酸盐的形式A和HA的混合物进行了搅拌。那些实验的结果显示在下表20和21中。
表20
| 温度(℃)/搅拌时间 | 2 | 10 | 20 | 25 | 30 |
| 2天 | 无变化 | 无变化 | 无变化 | 无变化 | 无变化 |
| 8天 | 无变化 | 无变化 | A增加 | 转化为A | 转化为A |
| 24天 | A增加 | A增加 | 转化为A | 转化为A | 转化为A |
表21
| 温度(℃) | 25 | 35 | 50 | 70 |
| 24小时后 | 无变化 | A增加 | 转化为A | 转化为A |
还测定了N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的游离碱、盐酸盐、马来酸盐、DL-乳酸盐一水合物、甲磺酸盐和半酒石酸盐在溶液中(表22)、以固态(表23)和在赋形剂混合物的存在下(表24)的各自的稳定性。
混合物1：50％ PVP+50％交聚维酮
混合物2：50％淀粉1500+50％ MCC 102
混合物3：5％ PVP+5％交聚维酮+10％淀粉1500+80％ MCC 102
混合物4：99％乳糖+1％ BHT/BHA
混合物5：99％甘露醇+1％ BHT/BHA
混合物6：50％甘露醇+47％ HPCLH21+1％ BHT/BHA+2％硬脂酸镁(注：先将1％硬脂酸镁与盐混合)
混合物7：50％十六醇+49％ HPCLH21+1％硬脂酸镁
混合物8：100％ PEG 3350
N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的游离碱、盐酸盐、DL-乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐和酒石酸盐各自在溶液中和在固态下显示出非常好的稳定性特征。对于作为在乳酸盐缓冲液(pH3.5)、水和甲醇中的溶液的所有盐和游离碱，均观察到了约1.5％总降解。盐还在受试的所有Tox溶液(CMC、HPMC、Klucel和吐温-80)中显示出了非常好的稳定性。
此外，与受试的所有赋形剂混合物在一起的N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的游离碱、盐酸盐、DL-乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐和酒石酸盐各自在50℃/75％r.h.下2周后还显示出非常好的稳定性。
补充试验
通过将5-15mg盐混悬在1mL溶剂中测定了以下所列的盐在水中和在pH1时的近似溶解度。使样品于环境温度平衡至少20小时。将上层液过滤并用于溶解度测定，对于水溶解度其通过重量分析进行，对于pH1通过UV-VIS光谱法进行。通过XRPD分析了固体残余物。此外，将以下所列的盐的固体样品在93％ r.h.下保持7或10天。随后通过XRPD和TGA(如果认为后者是需要的话)对其进行了分析。只有不可逆的或缓慢可逆的事件可以被检测。结果列在下表25中。
表25
在上表25中可以看出，在93％ RH下贮存7或10天后大部分盐没有经历任何不可逆的转化。但是，需要注意以下观察：乙酸盐转化为了新形式，它还在盐在水中平衡后被分离出。可能该新形式构成了水合物。
当认为需要时，通过XRPD和其它技术检测了来自在水中平衡的固体残余物。结果可以概括如下：
·在枸橼酸盐、龙胆酸盐、苹果酸盐和磷酸盐中没有观察到结构变化。
·丙酸盐平衡的固体残余物仅包括游离碱。
·乙酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐和琥珀酸盐转化为了新的盐多晶型物。
XRPD分析表明，在除丙酸盐外的所有情况中溶液处于与相应盐的平衡中，由于这个事实，表25中的水溶解度代表了盐(药用盐手册(Handbook ofPharmaceuticals Salts)，第2章；作者：M.Pudipeddi、A.T.M.Serajuddin、D.J.W.Grant和P.H.Stahl)。
在pH1缓冲溶液中平衡的过程中，所有盐均转化为了盐酸盐。这在观察到的窄范围的溶解度中有所反映，所有这些溶解度均位于0.3和0.6mg/ml之间(对于盐酸盐，S＝0.25mg/mL)。
虽然以上已经通过参照其具体的实施方案描述了本发明，但是，显而易见，在不背离本文公开的发明概念的情况下可以进行多种改变、变通和变化。因此，意欲涵盖落入所附权利要求的宗旨和广泛范围内的所有这类改变、变通和变化。本文引用的所有专利申请、专利和其它出版物整体引入本文作为参考。
Claims (49)
1.N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的盐。
2.权利要求1的盐，其中盐是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的盐酸盐。
3.权利要求2的盐，其中盐酸盐是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的1:1盐酸盐。
4.权利要求1的盐，其中盐是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的乳酸盐。
5.权利要求4的盐，其中乳酸盐是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的1:1乳酸盐。
6.权利要求4的盐，其中乳酸盐是乳酸盐一水合物。
7.权利要求4的盐，其中乳酸盐是无水乳酸盐。
8.权利要求4的盐，其中乳酸盐是DL-乳酸盐。
9.权利要求8的盐，其中DL-乳酸盐是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的DL-乳酸盐一水合物。
10.权利要求8的盐，其中DL-乳酸盐是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的无水DL-乳酸盐。
11.权利要求4的盐，其中乳酸盐是L-乳酸盐。
12.权利要求11的盐，其中L-乳酸盐是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的无水L-(+)-乳酸盐。
13.权利要求4的盐，其中乳酸盐是D-乳酸盐。
14.权利要求13的盐，其中D-乳酸盐是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的无水D-(-)-乳酸盐。
15.权利要求1的盐，其中盐是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的马来酸盐。
16.权利要求15的盐，其中马来酸盐是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的1:1马来酸盐。
17.权利要求1的盐，其中盐是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的甲磺酸盐。
18.权利要求17的盐，其中甲磺酸盐是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的1:1甲磺酸盐。
19.权利要求1的盐，其中盐是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的酒石酸盐。
20.权利要求19的盐，其中酒石酸盐是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的2:1半酒石酸盐(半酒石酸盐)。
21.权利要求1的盐，其中盐是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的乙酸盐。
22.权利要求21的盐，其中乙酸盐是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的1:1乙酸盐。
23.权利要求1的盐，其中盐是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的苯甲酸盐。
24.权利要求23的盐，其中苯甲酸盐是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的1:1苯甲酸盐。
25.权利要求1的盐，其中盐是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的枸橼酸盐。
26.权利要求25的盐，其中枸橼酸盐是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的2:1半枸橼酸盐。
27.权利要求1的盐，其中盐是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的富马酸盐。
28.权利要求27的盐，其中富马酸盐是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的2:1半富马酸盐。
29.权利要求1的盐，其中盐是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的龙胆酸盐。
30.权利要求29的盐，其中龙胆酸盐是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的1:1龙胆酸盐。
31.权利要求1的盐，其中盐是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的苹果酸盐。
32.权利要求31的盐，其中苹果酸盐是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的2:1半苹果酸盐。
33.权利要求1的盐，其中盐是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的丙二酸盐。
34.权利要求33的盐，其中丙二酸盐是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的2:1半丙二酸盐。
35.权利要求1的盐，其中盐是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的草酸盐。
36.权利要求1的盐，其中盐是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的磷酸盐。
37.权利要求36的盐，其中磷酸盐是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的1:1磷酸盐。
38.权利要求1的盐，其中盐是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的丙酸盐。
39.权利要求38的盐，其中丙酸盐是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的1:1丙酸盐。
40.权利要求1的盐，其中盐是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的硫酸盐。
41.权利要求40的盐，其中硫酸盐是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的1:1硫酸盐。
42.权利要求1的盐，其中盐是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的琥珀酸盐。
43.权利要求42的盐，其中琥珀酸盐是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的2:1半琥珀酸盐。
44.权利要求1的盐，其中盐是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的钠盐。
45.权利要求1的盐，其中盐是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的钾盐。
46.权利要求1的盐，其中盐是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的钙盐。
47.权利要求1的盐，其中盐是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的锌盐。
48.药物组合物，包含：
(a)治疗有效量的根据权利要求1-47任一项的盐；和
(b)至少一种可药用的载体、稀释剂、媒介物或赋形剂。
49.治疗对抑制蛋白激酶活性有响应的疾病的方法，该方法包括给需要该治疗的受治疗者施用治疗有效量的根据权利要求1-47任一项的盐的步骤。
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