CN101466358A - 在敏感药物化合物的存在下通过辐射制备聚合基质的方法 - Google Patents

在敏感药物化合物的存在下通过辐射制备聚合基质的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101466358A
CN101466358A CNA2007800219661A CN200780021966A CN101466358A CN 101466358 A CN101466358 A CN 101466358A CN A2007800219661 A CNA2007800219661 A CN A2007800219661A CN 200780021966 A CN200780021966 A CN 200780021966A CN 101466358 A CN101466358 A CN 101466358A
Authority
CN
China
Prior art keywords
substrate
radiation
medicine
poly
reagent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2007800219661A
Other languages
English (en)
Inventor
埃尔文·乔治·安吉洛·安萨斯尔斯·戴耶斯
彼得·波如恩
奥德丽·佩蒂特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
DSM IP Assets BV
Original Assignee
DSM IP Assets BV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by DSM IP Assets BV filed Critical DSM IP Assets BV
Publication of CN101466358A publication Critical patent/CN101466358A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/164—Amides, e.g. hydroxamic acids of a carboxylic acid with an aminoalcohol, e.g. ceramides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polymerisation Methods In General (AREA)

Abstract

本发明涉及一种用于制备药物加载基质的方法，所述基质具有药物化合物，所述方法包括，将聚合混合物在至少一种敏感药物化合物的存在下通过辐射进行聚合，其中，所述聚合混合物包括：a)至少一种可聚合化合物；b)可选的至少一种光引发剂；c)可选的至少一种添加剂，其中，对上述组分进行选择，从而使得所述敏感药物化合物的降解小于2％；或者对上述组分进行选择，从而保护所述敏感药物化合物抵抗降解，结果与采用会产生自由基的组分进行的辐射相比，所述降解为约50％或更低。

Description

在敏感药物化合物的存在下通过辐射制备聚合基质的方法
本发明涉及一种在药物化合物的存在下制备聚合基质的方法。具体地，本发明涉及这样一种方法，其中药物化合物对聚合过程中的反应性自由基中间体敏感。
近年来，缓释药物制剂变得越来越流行。这是由于其具有各种优点。通常以更可控的方式输送药物化合物，这通常导致剂量低于通过系统给药所需的剂量，从而使大量不希望的副作用最小化。而且，使用延释和控释药物释放基质可减少对卫生保健人员进行连续给药的需求，从而在卫生保健成本上具有明显益处。而且，缓释制剂为标靶药物释放提供了可能性，例如在上述制剂被导入体内需要药物的特定位置的情况下。定向植入提供了一种实现标靶药物输送的方法，因为药物化合物的释放通常是局部的。由于限制了这些植入物的移动，因此已提供了一种标靶药物输送的方式。在另一种应用中，制备了血管、神经、骨骼、肌肉或其它组织恢复用基质。恢复的组织可替代基质，或者该基质可保留在体内。优选的是，该基质承载有一种或多种药物和/或生物活性产品。
一般而言，在聚合物或凝胶制成后，药物吸附在诸如聚合物或凝胶的基质上。例如参见Kim等的Phar.Res 9；283-289(1992)。这种体系具有一些固有缺点：药物的承载量对药物的分子量、药物的极性以及基质的分子量和极性的依赖性很强。通常，不得不将药物溶于溶剂中以改善已成形基质的承载，如Gref等在Science，1994，263，1600-1602中所述。然而，溶剂或随后除去溶剂的步骤可能会使药物变性，例如在药物是基于蛋白质的情况下。例如WO96/02239和WO95/15748中公开了众多方法，以增强聚合物凝胶对药物的承载。
可以制备一种潜力更好的制剂，所述制备过程中，在药物的存在下实施聚合以得到聚合物，从而形成基质，结果药物被原位封装。聚合优选采用紫外(UV)光和可见光诱导的自由基聚合来实施。在辐射引发的聚合过程中发生的自由基反应或事实上任何自由基聚合都可能导致自由基和药物化合物之间发生反应。这不仅由于会损失有价值的药物化合物而造成不利，而且还由于所得副产物会损害健康或引起不利副反应而造成不利。
WO 2005/070467描述了一种保护敏感分子免受光聚合环境的方法。该文献建议，将在体温下发生固体-凝胶转变的不可溶材料应用于生物活性分子。这具有如下缺点：需要额外的步骤，且使用其它成分，这需要仔细控制生物相容性和对药物释放行为的影响。
本发明的目的在于，提供一种用于制备药物加载基质的方法，所述方法包括，将聚合混合物在敏感药物化合物的存在下通过辐射进行聚合，从而形成基质，其中，所述药物化合物基本上未分解或未发生化学变化。
本发明的另一目的是，制备一种药物加载基质，所述基质具有敏感药物化合物，其中，基本上保留所述药物化合物的活性。
这个效果以及其它有益效果在如下方法中获得，所述方法是一种制备具有药物化合物的基质的方法，所述方法包括，将聚合混合物在敏感药物化合物的存在下通过辐射进行聚合，其中所述聚合混合物包括：
a)至少一种可聚合化合物
b)可选的至少一种光引发剂
c)可选的至少一种添加剂，
其中，对上述组分进行选择，从而使得所述药物化合物的降解小于2％。
本发明的另一实施方式涉及一种制备药物加载基质的方法，所述方法包括，将聚合混合物在敏感药物化合物的存在下通过辐射进行聚合，其中，所述聚合混合物包括：
a)至少一种可聚合化合物
b)可选的至少一种光引发剂
c)可选的至少一种添加剂，
其中，对上述组分进行选择，从而保护所述敏感药物化合物抵抗降解，结果与没有组分a)和c)的辐射相比降解为约50％或更低。
药物化合物会受UV光、可见光、电子束或γ辐射，或例如光引发体系产生的自由基或离子的影响。如果药物化合物不会受任何方式的光聚合体系的影响，那么这些化合物可以用在具有原位加载的药物化合物的基质的制备过程中，而不会产生任何与降解相关的问题，原因在于这些药物化合物对光线不敏感，且对光聚合体系不敏感。药物化合物(此后也被称为API、活性药物成分或药物)是否会受影响不易预测。
已提出一些方案用于测试药物化合物的UV敏感性和光敏感性。然而，ICH测试方案被设计为测试与储存相关的长期光稳定性，并不适于解决本发明的问题。在ICH测试方案中，所涉及的光强较弱，但是暴露时间较长(数月或数年)。这导致光剂量为数百至数千J/cm2。与此相反，在具有原位药物的光聚合情况下，暴露时间较短(亚秒至几分钟)，光强通常较高。例如，在光聚合的情况下，通过使用剂量为约0.2或3J/cm2的UV辐射或可见光辐射来制备基质。有时，接枝反应可以使用高达10J/cm2或更高的剂量。本发明人开发了一种允许可靠测试的方式。
本发明人开发的测试方法要求在2J/cm2下测定API，并且要求在12J/cm2下进行强迫辐射测试。API是否受这种水平辐射的影响可以采用各种方式进行测定。本发明人发现最适宜的方法如下。
出乎意料地，本发明人发现这种敏感的API可被光聚合体系中的其它组分保护。未受限于任何理论，根据若干测试药物做出的推测是，这些其它组分具有与药物基团有效竞争的官能团，从而保护所述药物基团。存在于这些添加剂中的官能团的适当实例包括，但不限于，不饱和基团、张力环、叔胺、硫醇、有机卤素和其它可能通过引发、链增长转移或终止反应干扰自由基聚合的反应性自由基。当已确定一官能团对保护有效时，可以将低聚物以及具有上述官能团的(其它)单官能或多官能反应性稀释剂用在最终聚合反应混合物中，以实现对API的保护。
API如果遭受自由基攻击，将会由于键裂解、加成、接枝或抽氢而失效。加成是采用烯属不饱和双键进行的反应；接枝是针对原子而非针对C＝C双键而进行反应；抽氢可能导致接枝，也可能导致从API上消除基团(键裂解)。为了保护API，如果失效方式是加成，那么可以进行自由基加成反应的化合物(即具有适当的烯属不饱和双键的化合物)是有效的。在接枝、裂解或抽氢情况下，可以使用具有烯属不饱和基团的化合物，但是也可使用链转移剂或终止剂以保护API。链转移剂的实例包括如下化合物，例如胺或硫醇。终止剂通常是稳定剂，或者干扰自由基反应的化合物，诸如吩噻嗪、稳定的自由基化合物和醌族化合物(例如Irganox1035、对苯二酚、甲基对苯二酚)。
本文中使用的术语“敏感药物化合物“被理解为，在12J/cm2辐射下产生自由基的环境中，降解超过5％的化合物。更具体地，药物在可以采用UV光或可见光(200-700nm)或采用电子束或γ辐射引发的聚合过程中并且在不存在或者存在至多10％自由基生成物质(引发剂)的情况下是敏感的。如果存在引发剂，那么光引发剂优选约为1-10wt％。除了光引发剂以外，体系还可以包含热引发剂(例如过氧化物和/或氧化还原引发剂)。优选使用辐射敏感(光)引发剂，例如Norrish I型或II型引发剂。还可以在缺少上述自由基生成物质的情况下工作，其中，使用电子束或γ辐射，或者多种不饱和化合物(一种化合物的双键是富电子的，另一种化合物的双键是贫电子的)彼此之间经由供体-受体复合物而发生反应，从而形成聚合物。
可以通过如下测定可能的降解：将100ppm(0.1g/l)的药物化合物在石英、玻璃或HPLC容器中溶于适当的溶剂中。一系列溶剂可以原样使用。在另一系列的容器中，以与药物化合物相同的用量加入一种或多种引发剂，优选聚合混合物中使用的那些引发剂。接着，这些容器在2和12J/cm2下进行辐射。作为例子，可以采用实验室UV光源Bluepoint 2进行UV辐射，该设备安装有D-bulb D65，并且通过UV光波导(UV lightguide)对样品定向。由波导的输出量为200mW/cm2(200mJ/cm2每秒)，其采用Solascope 1 UV光谱仪测量。分别辐照10秒和60秒，从而得到剂量为2至12J/cm2。对辐射体系的选择通常可能会由影响实验室、医院或制造环境中硬件用途的应用或加工事项所左右。例如，在体内对牙粘固粉和粘合剂、隐形眼镜、手术用密封剂或屏障进行辐射的情况下，优选的光源通常是可见光。因此，对于这些应用，应使用可见光源替代UV。
可以通过HPLC来分析回收。为了可靠地测定曝光前后的药物浓度，开发了一种反相HPLC方法，以层析方式将药物与光引发剂和聚合物质(如丙烯酸酯)进行分离。使用安装有X Terra RP 18(3.5μm)柱子的Hewlett Packard 1090 HPLC装置，将药物与引发剂和(甲基)丙烯酸酯单体进行分离，并确定药物在溶液中的浓度。乙腈和10mM的磷酸水溶液被用作洗脱液。在这个筛选装置中，对单体进行选择，使得所得聚合物不会化学交联成聚合物网络，因为这种聚合物网络可能会截留药物，从而导致随后的分析困难。使用在约250nm下UV探测。获得药物在所用浓度范围内的线性校正曲线(药物峰面积对药物浓度)。UV辐射(在2和12J/cm2下)前后，药物的UV光谱具有同样的形状，这意味着HPLC方法可用于定量测定药物浓度的变化。任何降解被计算为：100％减去回收的API的百分率。
可以进行更详细的评估，该评估可用于核查是否发生降解以及是否形成了副产物。优选地，例如采用光敏二极管阵列(Photo Diode Array)测量洗脱化合物的UV光谱。而且，优选测定洗脱产物的MS谱，以查找任何降解产物。作为快速筛选方法，适当的方法例如包括FIA-PDA-ESI-MS。然而，甚至更优选使用HPLC-PDA-ESI-MS(FIA：流动注入分析；HPLC：高效液相色谱；PDA：光敏二极管阵列探测仪；ESI：电喷雾电离；MS：质谱)。所应用的反相方法不适于分离对映异构体。一些活性药物成分是手性分子，其通过异构化或外消旋作用显示光敏感性或自由基敏感性。这些方法还导致降低了医药活性或甚至导致有毒组分。需要额外的分析工具以探测这些分子的变化。在通过HPLC-PDA-ESI-MS认为药物化学稳定的情况下，可以通过使用旋光性测量来进行更详细的手性分析，所述旋光测量例如采用FIA-ALP(ALP：高级激光旋光测定法)，更优选采用HPLC-PDA-ALP。
PDA(UV光谱)示出全吸收，其给出了从UV光源吸光能力的信息，光吸收谱图的任何变化暗示了化学变化。
ESI-MS(质谱)提供了指纹质谱，其揭示了是否出现分裂、加成或其它化学变化。
采用FIA-APL(旋光测量法)，可以对旋光度的任何变化进行测量，从而探测手性活性的变化。
药物化合物溶解于其中的任何溶剂都适于作为溶剂。适当溶剂的实例包括，但不限于，水、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、己烷、环己烷、甲苯、DMF、DMSO、NMP、丙酮、甲基乙基甲酮和卤化溶剂(如二氯甲烷、氯仿)和任意上述溶剂的混合物。优选使用溶液，因为这将放大潜在的降解作用。或者，可以将含有药物的一种或多种成分进行分散(例如在水性乳液或油包水乳液中作为油相，或作为分散相)。
本发明的方法特别适于制备含有敏感药物化合物的基质。
许多药物化合物，诸如四唑嗪
Figure A200780021966D0009084750QIETU
、哌唑嗪
Figure A200780021966D0009084750QIETU
、雷帕霉素
Figure A200780021966D0009084750QIETU
、氯霉素
Figure A200780021966D0009084818QIETU
和胺碘酮
Figure A200780021966D0009084818QIETU
，在当前的测试方法被证明为自由基敏感的。如上所述，还可以测量其它药物化合物。
对适当组分进行选择，降解可以减少约50％或更多，或甚至减少约70％或更多。
在一个实施方式中，在12J/cm2下降解约4％或更少，优选约3％或更少，甚至更优选约2％或更少。
在另一实施方式中，在2J/cm2下降解约1％或更少，优选约0.5％或更少。
基质可以由可自由聚合组分制成，所述组分是单体或聚合物，具有自由基反应性和/或不饱和键。基质可被形成为凝胶，或者可被形成为涂层、膜、粘合剂、薄片、微米和纳米球、泡囊、脂质微球粒、高分子微球粒、模制制品(例如腔承重或填充管、纤维、织物、网丝和多种具有各种复杂性的三维整料，这些三维整料可用在包括快速成型的聚合物加工中)以及通过层制造工艺得到的其它层。
在一个实施方式中，药物加载基质用于药物输送。在另一实施方式中，药物加载基质用于组织工程。在另一实施方式中，药物加载基质用于诊断目的。在另一实施方式中，药物加载基质用于解毒或物质的去除。在另一实施方式中，基质用作细胞生长、分化和繁殖的底物或支架。
在一个实施方式中，在实验室或制造工厂中制造药物加载基质。这尤其在制造药物输送用或诊断目的用药物加载基质中是有利的。
在另一实施方式中，如Langer等在Proc.Nat.Acad.Sci.96，3104(1999)和US 6,602,975中所述对患者或动物进行治疗时，在体内制造药物加载基质。
在一个实施方式中，药物加载基质是自含的。其既可以原样使用，也可以固定到载体上。
在另一实施方式中，在载体上制备药物加载基质。所述载体可以是生物稳定的或者是可生物降解的。
载体的实例包括，但不限于，膜、管或具有功能形状的医疗器械，其中，所述器械的形状被设计为，协助其植入或插入人体或动物体或者协助其在插入体内的后的功能，例如为水凝胶、导尿管、支架、覆膜支架(stent grafts)、管子、海绵、石膏和粘合剂凝胶。
在一个实施方式中，基质在体内可降解。
在另一实施方式中，基质在体内不可降解。
药物加载基质(可选在载体上)优选在无菌环境中灭菌、制造或加工。
药物化合物可以是任何可用于治疗人类或动物的化合物，或可用于治疗由植入或侵入体内而造成的副作用的化合物。特别合适的药物化合物是在靶向位置有效或者在低释放体系中有效的那些。药物加载基质可以包括一种或多种药学上或生物学上的活性化合物，其中的至少一种是敏感的药物化合物。对自由基敏感或对自由基不敏感的适当药物化合物的实例包括，但不限于，生长因子、抗凝血因子、消炎药、抗癌试剂、抗高血压试剂、抗凝血试剂(antithrombogenic agent)、止痛剂、钙化试剂、神经阻断试剂、神经递质、疫苗、激素、止痉挛试剂、抗偏头痛试剂、肌肉舒缓剂、利尿剂、子宫(uterine)、麻醉剂、抗生素、抗病毒试剂、细胞因子、心血管药物、组胺和抗组胺、免疫抑制剂、维生素、成像或相差试剂(X射线、MRI或超声)、治疗蛋白或多肽。
基质通过如下制备：将含有单体、低聚物或聚合物中的至少一种的混合物进行聚合。在本发明的一个实施方式中，基质包括可溶解或不可溶解的线性聚合物。在聚合物可溶解的情况下，优选溶解速率较低以允许药物化合物缓慢释放。在本发明的另一实施方式中，基质由聚合物网络组成。
聚合物网络有可能在降解过程中变得可溶解。
基质的物理性质主要依赖于所用化学化合物和包含在所述基质中的药物。基质可以具有其使用所必需的物理性质。基质例如可以是硬质的，或者可以是非常软且顺从的。可以制造坚硬且僵硬的药物加载基质作为骨骼修复中的骨骼替代品或骨骼水泥剂，或者作为体内的任何抗压承重部件。柔软但坚固的药物加载基质可用在体内存在软组织的区域中，可选用在体内患者的舒适性和顺从性存在问题的区域中，如用在血管植入、腱、肌肉或体内任何抗拉承重部件中。通过适当的化学物质可以形成所需特征。
将聚合混合物进行聚合从而得到基质可以有利地通过辐射来实现。辐射引发的聚合优于热引发的聚合，因为温度会对热敏感药物化合物(诸如蛋白质)造成损害。然而也可以考虑涉及自由基反应的热引发聚合。辐射可以是任何源自UV、可见光、电子束或γ-辐射的电磁辐射。优选的是，所选择的辐射能量应尽可能地低，但是仍能达到合适的固化速率并且基本上固化聚合化合物，从而得到可以有效支撑药物化合物的基质。
一般而言，辐射能量约为0.2J/cm2或更高，优选约为0.5J/cm2或更高，例如约为0.8J/cm2或更高，例如约为1或约2J/cm2。一般而言，辐射能量约为5J/cm2或更低，优选约为3J/cm2或更低。
聚合在药物化合物的存在下实施。这是有利的，因为化合物以溶液或分散液形式会分布得更均匀，且可以在一个步骤中制备药物加载基质。还允许制备在不同层中具有不同加载量的药物化合物的多层体系。而且允许体内应用。在基质的形成过程中应当存在药物化合物。在一个以上步骤中进行聚合的情况下(例如第一步仅形成小分子)，药物混合物仅需存在于形成最终基质的最终步骤中。
聚合混合物可以包括多种适于在聚合过程中形成基质的化合物。
在得到交联(化学)网络的情况下，通常混合物包括至少一种具有多官能团的烯属不饱和化合物。有许多种化合物是合适的。
在使用线性聚合物制备基质的情况下，通常使用单官能化合物。此后，这种类型的基质也被称为物理网络。
可聚合化合物通常包括反应性稀释剂和反应性低聚物，可选包括非反应性聚合物或低聚物，其被聚合时形成具有半互穿性质的物理网络或化学网络。通常使用低聚物以利于化学网络的形成，因为低聚物通常具有多官能团。反应性稀释剂可以具有单官能团或具有多官能团。因此，根据所需最终基质的性质，聚合组合物包括低聚物和稀释剂、可选包括非反应性低聚物和单体，从而获得所需物理网络。所述性质包括模量、降解性能、弹性、表面滑动性能和应力-应变行为。在对聚合混合物进行聚合时，所形成的聚合物可以是线性聚合物、支化聚合物或梳型聚合物，它们主要具有物理缠结或者可以化学交联以形成网络。
一般而言，低聚物是可生物降解材料或是不可生物降解材料，其具有约400或更高、优选约800或更高的分子量。一般而言，分子量约为20,000或更低，优选约10,000或更低。
一般而言，可用于制备化学(三维)网络的低聚物具有约1.3或更高、优选约1.8或更高的平均官能度。一般而言，所述官能度约为30或更低，优选约为10或更低，更优选约为8或更低。
可用于制备物理网络的低聚物具有约1或更低的平均官能度。
本文中所用“官能度”是，形成两个有效形成线性聚合物的键的能力。例如，自由基聚合中的单官能丙烯酸酯能够形成两个键。作为另一实施例，硫醇可以在增长聚合步骤中与乙烯基醚进行反应。在这种情况下，单官能意指，化合物具有平均两个硫醇基团或两个乙烯基基团，或具有一个乙烯基基团和一个硫醇基团，因为硫醇加入乙烯基基团中在形成聚合物的过程中仅形成一个有效键。
低聚物的实例包括，但不限于，聚醚、聚酯、聚氨酯、聚酰胺、多肽、聚酸酐、聚原酸酯、聚硫酯、碳氢聚合物、聚碳酸酯、聚脲、聚砜、和聚丙烯酰胺、聚交酯、聚乙交酸、聚二氧杂环己酮(polydioxanone)、聚(丙交酯-共聚-乙交酸)、聚(乙交酯-共聚-二氧杂环己酮)、聚酸酐、聚(乙交酯-共聚-碳酸三亚甲基酯)、聚羟基烷酸酯和聚(乙交酯-共聚-己内酯)。适当的实例包括，但不限于，Mw为8000、6000、600、3400和4600聚乙二醇、聚-丙烯酰胺-丙烯酸羟乙酯共聚物、聚原酸酯和聚[二(对羰基苯氧基)丙烷-共聚-癸二酸]、聚对苯二甲酸、聚癸二酸等。
低聚物还可以基于天然存在的化合物，诸如右旋糖苷、纤维素或明胶。
低聚物通常包括反应性基团，诸如丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、富马酸酯、马来酸酯、衣康酸酯或烯丙基丙二酸酯、乙烯基醚、丙烯基醚和丁烯基醚、烯丙基醚和烯丙基酯、乙烯基胺和乙烯基酰胺、苯乙烯基、马来酰亚胺、衣康酰亚胺、肉桂酸酯、硫醇或噁唑啉。低聚物可商购，或者可以合成。例如，这些反应性基团可以直接引入或者可通过步骤-反应引入。可以采用丙烯酰氯、含有丙烯酸酯基团的异氰酸酯化合物或表氯醇对具有羟基侧链的丙烯酸聚合物进行官能化。此后，可以采用丙烯酸或氨基对环氧基团进行官能化。可以采用环氧-甲基丙烯酸丙酯对酸性官能低聚物(诸如聚酸酐)进行官能化。
适于制备(物理)网络用线性聚合物的化合物的实例包括，聚乙二醇-单丙烯酸酯、聚乳酸单丙烯酸酯、乙烯基吡咯烷酮、苯乙烯化合物、乙烯基咪唑和二硫醇以及二-烯-官能低聚物或较低分子量的化合物。
在本发明的一个实施方式中，光聚合混合物进一步包括至少一种反应性稀释剂。反应性稀释剂的分子量通常约为700或更小，优选约为400或更小。反应性稀释剂具有1至8个自由基反应性官能团。
适当稀释剂的实例包括，但不限于，(甲基)丙烯酸羟乙酯、(甲基)丙烯酸羟丁酯、N-乙烯基吡咯烷酮、丙烯酰胺、三乙二醇(甲基)丙烯酸酯、二乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、己二醇二甲基丙烯酸酯、(甲基)丙烯酸异冰片酯、(甲基)丙烯酸异癸酯、乙氧基化的(甲基)丙烯酸月桂基酯、(甲基)丙烯酸2-乙基-己酯、N-乙烯基己内酰胺。
可用在本发明中的光引发剂通常是Norrish I型光引发剂或Norrish II型光引发剂。
Norrish I型光引发剂通过UV光和/或可见光裂解，从而产生引发自由基聚合反应的自由基。Norrish I型光引发剂的实例包括，但不限于，二甲氧基苯乙酮、氨基烷基苯酮(aminoalkylphenone)、苄基缩酮、羟烷基苯酮和酰基氧化膦。
Norrish II型光引发剂通过与供质子体(通常是二甲基胺化合物)进行反应生成自由基。Norrish II型光引发剂的实例包括，但不限于，苯甲酮、呫吨酮、噻吨酮、香豆素、芳族1，2-二酮、乙醛酸苯酯、樟脑醌和EosinY与二甲基胺(诸如二甲基乙醇胺)的组合。
添加剂可影响性质。例如，可溶聚合物可用于提高粘度，硅氧烷可用于制备更疏水的基质。在本发明的一个实施方式中，这些添加剂中的一种或多种对自由基具有反应性，可以为反应性双键、硫醇或自由基清除剂，例如TEMPO。如果对自由基具有反应性，那么这些添加剂可用于保护药物化合物。
通过以下实施例阐述本发明，但本发明并不局限于此。
实施例
实施例I：方法
UV辐射
采用实验室UV源Dr.Hoenle Bluepoint2对含药物的溶液进行UV辐射(如下)，其中，该UV源安装有D-bulb，且通过UV光波导(200mW/cm2；200mJ/cm2每秒，采用Solascope 1 UV发射分光计测量)对(开孔)HPLC小瓶(2ml)定向。未经搅动的溶液暴露于2J/cm2(“低”UV剂量)下或12J/cm2(“高”UV剂量)下。暴露于UV光后，摇动小瓶以使样品均匀。
阶段(i)测试：
将5mg的药品(
Figure A200780021966D00141
Figure A200780021966D00142
Figure A200780021966D00143
或
Figure A200780021966D00144
)溶于50ml水/乙醇(1/1v/v)中。
在3个HPLC小瓶中装满1ml上述药物溶液。一个小瓶未暴露于UV光下(参照)；一个小瓶暴露于2J/cm2UV光下(暴露于Bluepoint 2光波导，10秒)；一个小瓶暴露于12J/cm2UV光下(暴露于Bluepoint 2光波导，60秒)。
阶段(ii)测试：
将5mg药品和5mg光引发剂(Irgacure 2959或819)溶于50ml水/乙醇(1/1)中。药物/光引发剂的重量比＝1。
在3个HPLC小瓶中装满1ml上述溶液。一个小瓶未暴露于UV光下(参照)；一个小瓶暴露于2J/cm2UV光下(暴露于Bluepoint 2光波导，10秒)；一个小瓶暴露于12J/cm2UV光下。
阶段(iii)测试：
将5mg药品、5mg光引发剂和0.5g(甲基)丙烯酸酯溶于50ml水/乙醇(1/1)中，并与可聚合化合物组合。HEA或HEMA二者都溶于水/乙醇中；而IDA(丙烯酸异癸酯)不溶于水/乙醇(1/1)中，形成了乳液。药物/光引发剂的重量比＝1；丙烯酸酯/药物的比＝100。为了测试，可聚合化合物是单官能反应性化合物。这种化合物的聚合仅生成线性聚合物。这排除了药物化合物被聚合物网络以物理形式截留。
在3个HPLC小瓶中装满1ml上述溶液。一个小瓶未暴露于UV光下(参照)；一个小瓶暴露于2J/cm2UV光下(暴露于Bluepoint 2光波导10秒)；一个小瓶暴露于12J/cm2UV光下。
将阶段(i)、(ii)和(iii)试验重复5次。结果是5次(独立的)测量的平均值。
分析
高压液相色谱(HPLC)是用于测量和比较暴露于UV光前后的药物浓度的分析技术。
HPLC用于将药物与光引发剂和(甲基)丙烯酸酯单体进行分离，并确定药物在溶液中的浓度。
通过液相色谱测量所有的药物浓度。HPLC系统(HP1090液相色谱)由如下组件组成：DR5泵、二极管阵列探测仪(DAD)、自动取样器(built-in autosampler)和ChemStation软件，版本Rev.A.08.03(AgilentTechnologies)。在40.0℃下使用C18分析柱150×4.6mm(XTerra RP 18，Waters)，平均粒子尺寸为3.5μm。乙腈和10mM磷酸/水溶液被用作洗脱液。在分析过程中，流速为1.5ml/min，注射体积为5μl。
UV探测可用于所有药物。获得药物在所用浓度范围内的线性校正曲线(药物峰面积对药物浓度)。UV辐射(在2和12J/cm2两种剂量下)前后，药物的UV光谱具有同样的形状，这意味着HPLC方法可用于定量测定药物浓度的变化。
对于每种药物，HPLC方法被发展成以层析方式分离药物与光引发剂和单体(丙烯酸酯型)。
洗脱液梯度：
对于哌唑嗪
Figure A200780021966D0016164655QIETU
使用如下循环：在一个14min的梯度循环中，移动相中的乙腈在8分钟内由17％变化至80％，保持在80％下2分钟，然后在4分钟内降至17％，保持此流动相直至注入下一个样品。在250nm和340nm进行探测。
对于四唑嗪
Figure A200780021966D0016164713QIETU
在一个14min的梯度循环中，移动相中的乙腈在8分钟内由10％变化至80％，保持在80％下2分钟，然后在4分钟内降至10％，保持此流动相直至注入下一个样品。在250nm和340nm进行探测。
对于胺碘酮使用略微修正的HPLC方法：使用50/50ACN/10mMH3PO4溶剂混合物作为流动相将HPLC等梯度运行5分钟。在(230nm和)254nm进行UV探测。
对于氯霉素在一个10min的梯度循环中，移动相中的乙腈在5分钟内由30％变化至70％，保持在70％下1分钟，然后在0.1分钟内将移动相中的乙腈变化至90％，再保持在90％下1分钟，并在0.1分钟内降至30％，保持此流动相直至注入下一个样品。在分析过程中，流速为1.5ml/min，注射体积为5μl。在200nm和280nm进行探测。
实施例II
将所需量的哌唑嗪
Figure A200780021966D0016164757QIETU
溶于50％水、50％乙醇中，从而制成100ppm溶液，并置于1ml HPLC容器中。如下表所示，使用其它容器，其中还具有100ppm Irgacure 2959光引发剂以及还具有光引发剂和聚合组分。
Figure A200780021966D00171
实施例III
在单独的实验中，将所需量的哌唑嗪溶于50％水、50％乙醇中，从而制成100ppm溶液，并置于1ml的石英HPLC容器中。如下表所示，使用其它容器，其中还具有100ppm Irgacure 2959光引发剂以及还具有光引发剂和聚合组分。DMEA是二甲基乙醇胺。
该实施例表明，实验可在±1％的误差范围内重复。当为了达到平均误差而进行更多的实验时，误差范围可以更小。
实施例IV
将所需量的氯霉素
Figure A200780021966D0018164850QIETU
溶于50％水、50％乙醇中，从而制成100ppm溶液，并置于1ml的HPLC容器中。如下表所示，使用其它容器，其中还具有100ppm Irgacure 2959以及还具有Irgacure 2959和聚(丙二醇)单丙烯酸酯。
 
组分 在2J/cm2下辐射 在12J/cm2下辐射
氯霉素 回收100％ 回收100％
氯霉素与Irg 2959 回收100％ 回收90％
氯霉素与Irg 2959和聚(丙二醇)丙烯酸酯 回收100％ 回收98％
实施例V
将所需量的胺碘酮
Figure A200780021966D0018164938QIETU
溶于50％水、50％乙醇中，从而制成100ppm溶液，并置于1ml的HPLC容器中。如下表所示，使用其它容器，其中还具有100ppm Irgacure 819以及还具有Irgacure 819和丙烯酸羟乙酯。
Figure A200780021966D00183
实施例VI
将所需量的四唑嗪
Figure A200780021966D0018164929QIETU
溶于50％水、50％乙醇中，从而制成100ppm溶液，将其置于1ml的HPLC容器中。使用其它容器，其中还具有Irgacure2959。这次评估实验(iii)是以丙烯酸羟乙酯本体聚合的形式进行的，其中具有2％四唑
Figure A200780021966D00185
和1％Irgacure 2959。结果列在下表中。
Figure A200780021966D00191
由这些实施例清楚地可见，采用简单易行的分析技术以及本说明书中提供的知识，对适当成分进行选择能够使本领域技术人员找到，允许与敏感的药物化合物进行原位聚合从而保护所述敏感药物化合物在实践中抵抗降解的体系，或者至少找到保护50％或以上所述敏感药物化合物抵抗降解的方法。在上述排除药物化合物被截留的实验中，降解等于100％减去回收百分率。

Claims (13)

1.一种用于制备药物加载基质的方法，所述基质包含药物化合物，所述方法包括，将聚合混合物在至少一种敏感药物化合物的存在下通过辐射进行聚合，其中，所述聚合混合物包括：
a)至少一种可聚合化合物
b)可选的至少一种光引发剂
c)可选的至少一种添加剂，
其中，对上述组分进行选择，从而使得所述敏感药物化合物的降解小于2％。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述药物化合物的降解小于1％，所述降解在固化所述混合物的剂量下进行测量。
3.一种用于制备药物加载基质的方法，所述基质包含药物化合物，所述方法包括，将聚合混合物在至少一种敏感药物化合物的存在下通过辐射进行聚合，其中，所述聚合混合物包括：
a)至少一种可聚合化合物
b)可选的至少一种光引发剂
c)可选的至少一种添加剂，其中，对上述组分进行选择，从而保护所述敏感药物化合物抵抗降解，结果与没有组分a)和c)的辐射相比，降解为约50％或更低。
4.如权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，所述药物化合物在光引发剂的存在下当采用12J/cm2的紫外光或可见光进行辐射时降解5％以上。
5.如权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中，所述聚合混合物包括光引发剂，采用紫外-可见光在约0.2J/cm2或更高下且在约3J/cm2或更低下通过辐射进行固化。
6.如权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中，采用电子束或γ辐射进行固化。
7.如权利要求1-6中任意一项所述的方法，其中，所述药物化合物选自：生长因子、抗凝血因子、消炎药、抗凝血试剂、抗癌试剂、抗高血压试剂、止痛剂、钙化试剂、神经阻断试剂、神经递质、疫苗、激素、止痉挛试剂、抗偏头痛试剂、肌肉舒缓剂、利尿剂、子宫试剂、麻醉剂、抗生素、抗病毒试剂、细胞因子、心血管药物、组胺和抗组胺、免疫抑制剂、维生素、治疗蛋白或多肽、成像或相差试剂。
8.如权利要求1-7中任意一项所述的方法，其中，所述药物加载基质，可选在载体上，具有凝胶、涂层、膜、粘合剂、薄片、微米和纳米球、泡囊、脂质微球粒、高分子微球粒、模制制品的形式，所述模制制品例如为腔承重管、填充管、纤维、织物、网丝、海绵或三维整料。
9.如权利要求1-8中任意一项所述的方法，其中，所述药物加载基质包括基质和药物化合物，所述基质是线性、支化或交联聚合网络，并且通过反应性稀释剂和反应性低聚物的聚合进行制备。
10.如权利要求9所述的方法，其中，所述基质在体内可降解。
11.如权利要求9所述的方法，其中，所述基质在体内不可降解。
12.如权利要求1-11中任意一项所述的方法，其中，低聚物可用于制备所述基质，所述低聚物选自聚醚、聚酯、聚氨酯、聚酰胺、多肽、聚酸酐、聚原酸酯、聚硫酯、碳氢聚合物、聚碳酸酯、聚脲、聚砜、聚丙烯酰胺、聚丙交酯、聚乙交酸、聚二氧杂环己酮、聚(丙交酯-共聚-乙交酸)、聚(乙交酯-共聚-二氧杂环己酮)、聚酸酐、聚(乙交酯-共聚-碳酸三亚甲基酯)、聚羟基烷酸酯和聚(乙交酯-共聚-己内酯)。
13.如权利要求1-12中任意一项所述的方法，其中，所述可聚合化合物包括丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、乙烯基醚、乙烯基酯、乙烯基酰胺或苯乙烯、富马酸酯、乙炔、肉桂酸酯、硫醇。
CNA2007800219661A 2006-06-15 2007-06-12 在敏感药物化合物的存在下通过辐射制备聚合基质的方法 Pending CN101466358A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06012347A EP1813268A1 (en) 2006-06-15 2006-06-15 Method for preparing polymeric matrices by radiation in the presence of sensitive pharmaceutical compounds
EP06012347.8 2006-06-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101466358A true CN101466358A (zh) 2009-06-24

Family

ID=37890310

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2007800219661A Pending CN101466358A (zh) 2006-06-15 2007-06-12 在敏感药物化合物的存在下通过辐射制备聚合基质的方法

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20100068252A1 (zh)
EP (2) EP1813268A1 (zh)
JP (1) JP2009539906A (zh)
CN (1) CN101466358A (zh)
AU (1) AU2007260229A1 (zh)
BR (1) BRPI0711474A2 (zh)
EA (1) EA200900022A1 (zh)
WO (1) WO2007144143A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106540320A (zh) * 2016-12-13 2017-03-29 天津高卓科技有限公司 一种节能环保型植入医疗器械上药物涂层的涂覆方法
CN106999442A (zh) * 2014-11-30 2017-08-01 基里特·帕特尔 用于制备药物‑聚合物组合物的方法
CN108467464A (zh) * 2018-04-02 2018-08-31 常熟理工学院 含壬二酸可见光固化水凝胶及其制备方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009044403A2 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Juvenis Ltd. Injectable biodegradable polymer compositions for soft tissue repair and augmentation

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030087985A1 (en) * 1990-10-15 2003-05-08 Hubbell Jeffrey A. Gels for encapsulation of biological materials
US6916488B1 (en) * 1999-11-05 2005-07-12 Biocure, Inc. Amphiphilic polymeric vesicles
AU4304901A (en) * 1999-11-15 2001-06-04 Biocure, Inc. Responsive polymeric hollow particles
AU2004220629A1 (en) * 2003-03-12 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Polymer compositions with bioactive silver, copper or zinc compounds, medical articles, and processes
US20060222677A1 (en) * 2004-01-14 2006-10-05 Bianca Baroli Method of protecting sensitive molecules from a photo-polymerizing environment

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106999442A (zh) * 2014-11-30 2017-08-01 基里特·帕特尔 用于制备药物‑聚合物组合物的方法
CN106540320A (zh) * 2016-12-13 2017-03-29 天津高卓科技有限公司 一种节能环保型植入医疗器械上药物涂层的涂覆方法
CN108467464A (zh) * 2018-04-02 2018-08-31 常熟理工学院 含壬二酸可见光固化水凝胶及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007144143A1 (en) 2007-12-21
WO2007144143A8 (en) 2009-01-15
EP1813268A1 (en) 2007-08-01
BRPI0711474A2 (pt) 2012-07-10
EP2029109A1 (en) 2009-03-04
US20100068252A1 (en) 2010-03-18
EA200900022A1 (ru) 2009-04-28
AU2007260229A1 (en) 2007-12-21
JP2009539906A (ja) 2009-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Bloomquist et al. Controlling release from 3D printed medical devices using CLIP and drug-loaded liquid resins
Loh et al. Sustained delivery of paclitaxel using thermogelling poly (PEG/PPG/PCL urethane) s for enhanced toxicity against cancer cells
Potta et al. Dual cross-linking systems of functionally photo-cross-linkable and thermoresponsive polyphosphazene hydrogels for biomedical applications
Hodgson et al. Properties of poly (ethylene glycol) hydrogels cross-linked via strain-promoted alkyne–azide cycloaddition (SPAAC)
EP1996640B1 (en) Microparticles comprising a crosslinked polymer
JP2015083581A (ja) リスペリドン送達用埋め込み可能型装置およびその使用方法
US20150290344A1 (en) Biodegradable polyester- and poly(ester amide) based x-ray imaging agents
Brossier et al. Photoprintable gelatin-graft-poly (trimethylene carbonate) by stereolithography for tissue engineering applications
CN101466358A (zh) 在敏感药物化合物的存在下通过辐射制备聚合基质的方法
Vyavahare et al. Photocrosslinked hydrogels based on copolymers of poly (ethylene glycol) and lysine
Doǧan et al. Controlled release of EGF and bFGF from dextran hydrogels in vitro and in vivo
Le Devedec et al. Factors controlling drug release in cross-linked poly (valerolactone) based matrices
CN102014879A (zh) 含有具有硫酯键的聚合物的颗粒
Ansari et al. 2, 2-Bis (hydroxymethyl) propionic acid based cyclic carbonate monomers and their (co) polymers as advanced materials for biomedical applications
Weiner et al. Photocrosslinked anhydride systems for long-term protein release
Cisneros et al. Long‐Term Controlled Release of Simvastatin from Photoprinted Triple‐Networked Hydrogels Composed of Modified Chitosan and PLA–PEG Micelles
Katz et al. Membrane stabilization of biodegradable polymersomes
Prince et al. Thermoresponsive and covalently cross-linkable hydrogels for intra-articular drug delivery
Younes Photopolymerization of polymeric composites in drug delivery, tissue engineering, and other biomedical applications
CN1964750A (zh) 用于医疗用具的生物活性的涂料组合物
CN101404979B (zh) 包含降解抗性聚交酯聚合物和lh-rh类似物的皮下植入物
Mizutani et al. Liquid acrylate‐endcapped biodegradable poly (ϵ‐caprolactone‐co‐trimethylene carbonate). I. Preparation and visible light‐induced photocuring characteristics
CN1939316A (zh) 含阿霉素的微球,其用途及其制备方法
Shaker et al. Photo-irradiation paradigm: mapping a remarkable facile technique used for advanced drug, gene and cell delivery
Javanbakht et al. Thiol-ene/acrylate systems for biomedical shape-memory polymers

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20090624