CN101461982A - 克服植入器具周围的组织袋中的感染的装置 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种经改进的可植入的进入孔装置，其包括可植入在皮下组织袋中的壳体，其特征在于在该进入孔装置中与所述组织袋相接触或接近的外表面上存在金属银、无机银化合物、银的有机酸盐、或者其他抗菌物质如牛磺罗定。

Description

克服植入器具周围的组织袋中的感染的装置

该申请是题目为“克服植入器具周围的组织袋中的感染的方法及装置”的第02108777.6号中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明概括地涉及医疗植入装置及其使用方法。更具体而言，本发明涉及预防或者抑制皮下植入器具附近的患者内部感染或者与使用所述器具有关的感染，还涉及预防或者缓解局部的内部感染的装置。在此所用术语“抑制感染”及其变化是指避免感染的预防性治疗以及消除已存在的感染的治疗性治疗。更具体而言，本发明涉及预防或者抑制植入的血液透析进入孔装置(hemodialysis port)附近的感染。

背景技术

皮下以及经皮植入的器具可用于各种目的，如用于药物扩散和血液透析入口。心脏起搏器已经是普通的。所有的这些植入器具都有发生感染的危险。

本发明的关注焦点是提供血液透析入口系统，以进入人或者动物患者的血管系统，在血管系统和外部处理装置之间进行高流速的血液交换。已研制了各种经改进的进入孔装置并描述在众多的现有技术文献中。

此等装置通常是使用导管而与血管或者其他体腔或空腔相连接的皮下植入的进入孔装置。该进入孔装置具有用于容纳经皮进入的管如针的开孔。典型的进入孔装置公开在以下美国专利中：5,180,365、5,226,879、5,263,930、和5,281,199。

进入孔装置比经皮导管具有更显著的进步，而且具有许多常规基本的设计特征。进入孔装置本身是由各种材料制成的，如钛、陶瓷、以及各种塑料材料，如聚砜，而且包括形成储存部的壳体。该储存部的表面用高密度的、自密封性的隔膜包封，该隔膜通常是由硅橡胶制成的。典型地，与进入孔装置壳体连接的是植入导管，该导管与患者体内需要扩散治疗药物的血管或者其他部位连通。植入该装置通常是如下进行的：在局部麻醉下，在患者的合适区域中形成小的皮下袋。植入的导管由通道进入所希望的扩散部位。在护理人员希望通过该进入孔装置扩散或者除去某些物质时，插入皮下针，该皮下针通过扩散进入孔装置刺入皮肤中。

最近，已研制出针对这些问题的改进装置，并描述在第5,954,691号美国专利以及于1998年5月21日申请的第09/083,078号美国专利申请中，这些文献的内容在此并入作为参考。这些发明是涉及血液透析入口系统，以进入人或者动物患者的血管系统，以超过250ml/分钟的体积流速在血管系统和外部处理装置之间进行血液交换。

然而，在该皮下进入孔装置的改进结构中仍然存在缺陷，延迟了在医疗中的实际应用。具体而言，在植入装置周围的囊或袋中随时会发生感染。由于在此所述的原因，此等感染难以治疗，而且经常需要除去该进入孔装置或者其他植入装置。

众所周知的是，如果皮肤下植入的人造器具或者装置的外表面对于组织生长是非透过性的，也就是说，该表面是硬而且非孔性的，则通常在其周围形成相对较硬的组织囊或者“袋”。典型地在皮下组织中植入所述器具后的几周内发生袋的形成。在植入器具的周围紧密地形成约1mm厚的囊。此等囊通常是白色或者粉红色的，而且对于内部的接触是相当滑的。该囊的外部粘附在患者的正常皮下组织上，其基质在正常情况下没有血管或者是血管化非常低的。如果植入器具包括非孔性的金属、塑料或者弹性体，所述囊通常不会粘附或者粘连在该人造材料上。所述袋很大程度但并不完全密封植入器具，使其与周围的活组织分开。

还已知的是，皮下植入的进入孔装置的感染最经常的是由于针刺通过皮肤进入的皮肤细菌导致的。已进入装置的外表面与相对的组织表面之间的空间中的细菌则依附在进入孔装置的外表面上，并生长成膜或层状的菌落，形成所谓的生物膜(biofilm)。

虽然开始时仅局限于在装置周围形成的袋中，但此等菌落在较长的时间内不会导致病症或者表现为感染。然而，生物膜菌落中的细菌有可能脱落并跨过袋膜，由此形成感染。此等感染可变成局部组织感染，其症状是局部肿胀、化脓、局部发热和疼痛等，而且还可导致全身血液感染。这些后来提到的感染是非常严重的，而且如果不给予治疗，经常会导致疾病并最终死亡。

本发明的发明者之一，Sodemann博士，察验了一位79岁患者尸体解剖处的手术部位，该患者已装有植入的血液透析进入孔装置约6个月。没有任何事件或症状表明有活性感染。但是在尸体解剖后发现，植入装置的外表面形成有细菌菌落。可得出以下结论：细菌还没有繁殖到囊的外侧周围组织，并因此还没有形成感染。

接近皮下植入装置的感染通常是在出现肌体症状后通过全身性给药抗生素来进行治疗。此等治疗经常不发生作用，而且必须除去植入的装置，使患者经受其他的创伤，并使患者在清除感染以及用另一个装置替换所除去的装置时不能得到该装置的有益之处。另外，需要经常向患者给药抗生素也是昂贵的，而且罹患重复感染的患者通常还形成对抗生素产生耐药性的菌株。

Sodemann博士对一种新的用于患者血液透析的进入孔装置——

进行了临床研究，其中使用了有专利权的导管lock溶液，以防止插入的导管中的感染和阻塞。在该研究的头14个月中，在所有的患者中使用有专利权的杀菌性locking溶液，也就是在透析阶段结束时仅在导管中灌入locking溶液，并在下一个阶段开始时将其弃掉。该研究中有65位患者(每个患者的植入时间为几周至2年)登记参加，总的累积植入时间约为60年。该研究表明，在使用

作为进入孔装置以及有专利权的导管locking溶液时，每1000天血液透析治疗中的总感染率约为0.9个感染事件。其详细情况为，对于血液感染为每1000天约0.1个事件，对于袋感染为每1000天约0.8个事件。这些感染结果与现有文献中报道的结果相比是非常有利的，后者为每1000天约2—10个事件。

但是，本发明的发明者由上述讨论中得到以下结论：袋感染的风险仍是一个问题。在每个进入的过程中，患者都有其组织与细菌或者真菌相接触的风险，而进入过程对于患者的余生而言每周需要进行3次，除非该患者接受了成功的移植。在血液透析的临床中充满了各种皮肤感染。研究表明，25—30％的患者和血液透析临床中的医护人员是常见病原菌的携带者。在囊内的植入装置表面观察到细菌形成菌落，使本发明的发明者得到以下结论：组织囊屏障层使植入装置表面上的细菌不能受到患者免疫系统的作用。因此，仍需要抵抗组织袋内的植入装置周围的感染的方法。

在Sodemann博士临床研究的第一部分中，参与研究的多数患者都产生了袋感染。这些患者中有7位是用正常方法进行治疗的，也就是长期用对导致感染并已鉴别出的细菌具有特异性作用的抗生素进行全身性的给药。该治疗方法有时不能消除感染，而且植入的装置必须手术除去。立即除去是推荐的方法，因为难以由已有生物膜菌落的装置上治疗感染，而且身体中残留的感染从长期来看有可能导致患者死亡。此等感染对于患者而言是一种进退两难的情况，一方面，其将必须失去肾替代治疗的可能性，而另一方面，又必须维持生命。其结果是，患者必须采用其他的替代方法，而且该患者通常已穷尽其进入部位。

由于对该情况的不满，Sodemann博士开始用新的方法治疗罹患袋感染的患者。这些患者按照正常方法全身性给药抗生素，但还额外地在感染部位用局部抗生素缓释剂进行治疗。Sodemann博士在植入装置周围的囊空间中直接注射1ml特定的抗生素。在12个组织感染中，局部感染的临床迹象快速消失。这些袋感染被消除，而且没有复发。因此，通过在囊的内部空间中直接局部滴注抗生素，根除了用全身抗生素治疗难以处理的组织感染。

接下来认为，甚至可在袋感染发生前对其进行预防。然而，必须确定在囊本身中是否可以储存杀菌溶液，以及是否可以降低在皮下注射和肌肉注射时发生的活性成分正常转移至循环中。因此，Sodemann博士开始了安全性实验，以检查在囊内是否可以储存高剂量的抗菌剂。还进行测试，以确定是否存在药物由完整的组织囊转运至血流中的通路以及此等药物的转运速率。他向植有进入孔装置的患者的囊中注射正常剂量的庆大霉素(每ml盐水160mg)。在给药后的0、1、4、12、24、48和72小时时测量了患者血液中的庆大霉素浓度。

测量结果表明，血液吸收缓慢，达到非常低(非药理性)的血液剂量，在几天的时间中保持稳定状态。这意味着所述囊对于药物快速吸收进入血液中起到屏障作用。该稳定状态持续较长的时间。因此，以透过性屏障发生作用的囊的扩散性质决定了吸收速率。这还暗示，储存在囊内部的药物在3天的测量期间没有降解。

基于这些发现，设计了用于预防组织感染的方法。按照正常方法在导管中滴注具有专利权的导管lock溶液(CLS)，并根据以下方法使额外量的CLS流入天然组织囊与植入装置之间的空间中。

注射器中注入导管lock溶液，该溶液的体积是导管内部体积+0.5ml。填充导管后，将针部分地缩回，以使针尖保持在植入装置入口通道的入口处。在该点处，将注射器中剩余的0.5ml注射至植入装置入口处的空间中，使其流入组织囊中。

该方法已在临床上应用于20位患者上，时间有许多个月。累积的实验时间约为5000天。在使用该方法的患者中没有发生感染。以前的实验表明应有约5个感染。因此，在植入装置周围的袋中施放抗菌物质是非常令人希望的。

某些在小浓度时对患者没有毒性的金属具有微有效的作用，这也是已知的。第4,054,139号美国专利公开了用微有效的药物涂敷的经皮导管，所述药物例如是金属银或其化合物，其单独或者与其他重金属如金结合使用，用于降低与这些装置有关的感染。微有效的药物通常涂敷在所公开的导管的内部和外部。在另一个实施例中，第4,923,450号美国专利公开了对Pseudomonas aeruginosa、Staphylococcus aureus、Escherichia coli、以及真菌具有抗菌作用的经皮医用管，其是通过无水或者含结晶水的沸石粉末实现的，其中所述沸石中包含的金属之一用Ag、Cu或Zn替代，沸石被涂敷在所述管停留在患者体内的至少一部分上或者捏制成该部分。在另一个实施例中，第5,295,979号美国专利公开了一种尿导管，其具有用微有效的金属涂敷的排干管腔，而且还涂有更贵重的金属，用于产生离子透入性电化学偶联，驱使抗菌剂离子进入溶液中。该导管的外部也按照类似的方法涂敷，以抑制微生物沿导管的外表面向膀胱迁移。

其他发明使用包含抗感染物质的塑料涂层，以在导管刺入皮肤的关键点处产生感染屏障。例如，第5,567,495号美国专利公开了具有抗感染活性的盘或环，其中是在它们的表面中浸渍抗感染活性剂和/或在它们的进入部位处形成抗感染活性。该发明至少是部分地基于以下发现：抗菌剂与溶剂的某些组合改变了聚合物医疗装置的表面特性，由此有利于抗菌剂的保留。其还基于以下发现：在医疗装置的进入部位中加入抗感染活性的聚合物插入物，显著地改善了抗感染活性。类似地，第5,620,424号美国专利公开了一种可连接的装置，用于与导管连接，并浸渍或者含有抗菌溶液、凝胶或粉末，使得该装置可置于导管插入部位附近外侧，由此在插入导管的部位分配抗菌溶液，用于防止插入部位周围的微生物导致感染。

第5,685,961号美国专利公开了涂敷有多层金属的导管和其他医疗装置。在一些实施方案中，在特殊的制备步骤后涂敷的初始材料层是银。在另一个实施方案中，后续的金属层完全覆盖初始层，而且也是银。后续层沉积在前面的层上，并会降低微孔或裂纹的产生，而且不易于发生层分离。后续层优选是由各层相互之间不同的金属制成的。在特定的实施方案中，暴露的金属是微有效的银和更贵重的铂，暴露的银层在部分铂层之上，由此防止银层由不连续的银层部分开始腐蚀。制造方法包括通过在纵向排列的圆柱状磁控管部分中的溅射沉积连续层，在所述磁控管的每个部分中，在以前部分中涂敷的涂层上再顺序地涂敷一个涂层。

第5,688,516号美国专利公开了组合物以及使用该组合物冲洗和涂敷医疗装置的方法。所述组合物包括螯合剂、抗凝剂、或者抗栓剂与非糖肽抗菌剂如四环素类抗生素的选择组合。该专利还公开了使用该组合物涂敷医疗装置并抑制导管感染的方法。所述物质的具体组合物包括在药物学上可接受的稀释剂中的米诺环素或者其他非糖肽抗菌剂以及EDTA、EGTA、DTPA、TTH、肝素和/或蛭素。还描述了使用磺胺嘧啶银涂层作为抗菌剂。

第5,718,694号美国专利公开了抑制细菌、真菌以及其他的类似微生物粘附于生物材料表面上的方法，其中生物材料如导管和辅助装置用简单的碳水化合物如单糖或二糖进行预处理。经如此处理的血管内导管可显著地降低S.epidermidis、S.aureus、Candidas以及其他与医院感染有关的生物的附着。

通常情况下，这些发明涉及预防使用经皮导管以及其他装置的患者中的感染，这些装置永久性而非暂时性地穿透皮肤。另外，这些发明涉及对此等导管的腔体进行消毒。现有技术中缺乏的是预防感染的方法，特别是植入装置周围的封闭袋中的感染，此时没有永久性穿透患者的皮肤。

至少一个专利公开，Brugger等人的WO 99/34852(1999年7月15日)描述了在植入装置周围的空间中扩散抗菌物质，以在变为全身性感染前消除感染。Brugger等人公开了植入的进入孔装置以及其他装置，这些装置是通过在装置的区域中或者在该装置周围的组织袋中注射抗菌剂来消毒的。在第一实施方案中，抗菌剂是通过所述装置中的开孔注射的，以在注入组织袋之前冲洗所述装置的内部区域，然后通过通向装置的组织通道向外冲洗。在另一个实施方案中，抗菌剂直接注射至装置外部的目标部位上。植入装置可包括特殊的、通常较硬的靶向区域，以容纳用于注射抗菌剂的针的尖端。该方法通常需要重复的注射。

因此，本发明的目的是提供对植入装置进行消毒或者进行感染预防的装置和方法，该装置与患者皮肤的外侧没有永久性的流体连接。本发明的进一步目的是提供对植入装置的外部以及通常在此等装置周围形成的组织袋进行消毒或者感染预防的装置。本发明的再一个目的是提供用于非抗生素类抗菌物质的系统，所述抗菌物质不导致耐药性菌株的产生。本发明的又一个目的是提供用于袋保护的系统，该系统与用于保护植入管的腔体免受感染和阻塞的系统协作作用。

发明内容

根据本发明，在一个实施方案中提供进入孔装置以及其他可植入的装置，如起搏器和人造关节，这些装置具有包含抗菌物质的外表面，由此可降低植入的进入孔装置附近的细菌感染。更具体而言，该实施方案涉及经改进的可植入的进入孔装置，其包括植入在皮下组织袋中的壳体，其中改进之处在于，在进入孔装置中与所述袋的组织相接触或者其附近的表面上存在金属银、无机银化合物、或者银的有机酸盐。在该装置的外表面上具有至少一个凹部，该凹部包含至少一种可溶性抗菌物质或其前体，该凹部具有包含渗透膜的外壁，该渗透膜在所述抗菌物质溶解时允许其透过，并且该渗透膜保留未溶解的抗菌物质或前体。

在另一个实施方案中，本发明包括基本上包围植入装置的、在所述装置与皮下袋之间的袋形单独容器。该袋形容器具有抗菌性质，在植入之前滑套在所述装置上，以覆盖植入装置表面的大部分。

第三实施方案包括使用储存部容纳抗菌溶液或者浆液，该溶液或浆液包含溶解度低的抗菌物质的颗粒。在一个实施方案中，该物质可以是牛磺罗定以及相关物质。在另一个实施方案中，可使用银金属或者相对不溶性的银盐。该实施方案的一个变例是使用可周期性重新填充的可植入泵。

在第四实施方案中特别涉及血液透析，其中改变撤回连接针的步骤，使得所述针首先仅部分地被撤回至预定的位置，由此可在所述装置周围的袋中滴注预定量的导管lock溶液。在上述实施方案中特别优选的是使用牛磺罗定或其接近的化学相关物或者它们的混合物，这是因为已知这些药物不会形成细菌耐药性。

附图简述

图1是植入在皮肤表面下的血液透析进入孔装置的部分横截面示意图；

图2是进入孔装置的部分横截面示意图；

图3是植入的血液透析进入孔装置的不同横截面示意图；

图3a是嵌入在聚合物基质材料中的金属银颗粒的特写横截面图；

图4是如以上图所示的相同类型的植入装置的不同视图；

图5是另一个实施方案，其中由渗透性材料制成的袋形容器包围所植入的装置；

图6a是本发明的另一个实施方案，其中皮下植入的进入孔装置被组织囊包围；

图6b是包含抗菌材料的空间之一的特写横截面图；以及

图6c是渗透性袋形容器包围植入装置的实施方案。

具体实施方式

本发明提供经改进的皮下植入装置，其包括用于抑制其附近处的感染的装置。在此所用术语“抑制感染”是指避免感染的预防性治疗以及消除已形成的感染的治疗性治疗。本发明的方法和装置特别适合于对植入的血管或者其他进入孔装置进行消毒，所述装置由于通过针、进入导管、管心针等的重复经皮进入而有很大的感染风险。但是，本发明的改进之处也可与各种其他的皮下植入装置组合使用，如起搏器、导管、人造关节、可植入的扩散泵等。根据本发明的公开内容，如果在各图中所指区域或者部分基本上是相同的，则在不同的附图中使用相同的编号。

图1显示了在皮肤表面3之下植入的血液透析进入孔装置1。进入孔装置1包括具有外表面2的主体4、具有识别环(identification ring)8的进入环6，该识别环8能够使操作者在通过进入环6将具有闭塞器12的针10经由皮肤表面3插入以与进入孔装置1连接时，定位皮下进入孔装置的入口。闭塞器12在经由皮肤3插入针10时阻断组织片段进入针10的尖端。导管14由进入孔装置1的远端16伸出。导管14延伸入患者体内，例如进入血管或者其他身体管腔或腔室或者实体组织目标部位中。

虽然图1显示了可用于诸如血液透析的医疗方法中的进入孔装置，但本发明中的医疗装置可以是用于各种目的的皮下和/或经皮植入装置，例如用于药物扩散的装置、心脏起搏器和其他的微电子装置以及人造关节等。此等植入装置有产生感染的风险，特别是针或者其他经皮引入的装置周期性进入的皮下植入装置。在所有此等植入的装置周围都形成组织囊或袋，而且可在该囊的内壁与植入装置的外表面之间的界面区域中形成感染。

本发明最基本的实施方案是略微改进该装置本身，使得其可用于在囊与装置之间的空间内流入抗菌物质、优选通常使用的导管lock溶液。该实施方案涉及将抗菌物质流入所述装置与组织袋之间的空间中，由此在该空间内施放抗菌物质。优选的是，抗菌物质是该装置中所用的导管lock溶液。该方法优选如下进行：将用于在装置中施放导管lock溶液的针部分地撤回，然后提供更多的导管lock溶液，该溶液的提供量超过注满装置以及连接的导管所需要的量。该装置的结构还包括额外的流路，该额外的流路与主流路液体连通，使得部分撤回所述针就可以打开该额外的流路。该额外的流路开放进入组织袋中，使得过量的导管lock溶液可注入该组织袋中。

可替代的实施方案是通过上述装置或者对于本领域技术人员显而易见的其他装置在组织袋中注入正常导管lock溶液以外的导管lock溶液。此等物质之一是polyhexidine。

图2是图1所示的进入孔装置1的部分横截面示意图，其显示的是或多或少地均匀分布在植入的进入孔装置的外表面周围上的组织袋或囊的壁17的横截面图。囊壁17与进入孔装置1的外表面2之间的界面18是最容易形成感染的区域。本发明的一个主要目的是抑制该界面区域18中的细菌生长。

已知的是，某些金属以及其他物质和材料具有抗菌性质。此等金属之一是银，其在低浓度时没有负面生理作用。银缓慢地溶解在生理溶液中，并形成银离子。根据本发明，在组织囊或袋中形成的感染可通过以下方法来抑制：用银或者药物学上合适的银合金形成进入孔装置，或者用银或银合金或者某些银化合物涂敷进入孔装置。但是，该涂层必须足够厚，而且必须具有足够的表面积，以确保长达几年的使用寿命。

可用于本发明中的含银材料例如是金属银；无机化合物，如氧化银、碳酸银或者硝酸银；以及银与有机酸形成的盐，如柠檬酸银或乳酸银。优选金属银。

如果需要，本发明的皮下进入孔装置可用固体银片或者银合金片经机加工形成。但在通常情况下，优选用非贵重的材料如钛制造进入孔装置，然后通过任何已知的手段在外表面上涂敷银。例如，可用溅射、化学镀、或者本领域技术人员熟知的其他镀敷法(例如参见第5,685,961号美国专利)在进入孔装置的外表面上涂敷银金属。

在第5,295,979号美国专利中公开用营养肉汤进行的试验，该情况被认为是最坏的条件。该专利表明，在抑制微生物时，每毫升肉汤需要25—50平方毫米的银表面。常规镀层方法不能提供该数量级的表面积。因此，在实施本发明时，非常希望使银的表面积最大化。对于给定量的金属，使表面积最大化的一种方法是在植入装置的表面中掺入非常小的银颗粒，如微米或者亚微米范围的银颗粒。增加进入孔装置的外表面积的另一个方法是在所述表面上开槽或者使该表面粗糙化，例如通过喷砂或者蚀刻法，以增加沉积银的接触面积。或者，可通过任何合适的手段如涂敷法，在进入孔装置的外表面上粘附非常细的银颗粒，其中所述颗粒分散在聚合物基质中，而该基质则附着在进入孔装置的外表面上。

可例如用蛋白基质或者有机塑料形式的基质形成涂层，所述有机塑料例如是聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚四氟乙烯、聚氨基甲酸酯或者硅氧烷。如果是这样的话，正常情况下有利的是使涂层中的银/聚合物重量比最大化，以使暴露在外的金属银或者银化合物颗粒的量最大化。典型地，此等结果可如下实现：在聚合物于合适溶剂中的稀释溶液内分散所述银颗粒，然后通过常规的方法在进入孔装置上涂敷该混合物，所述方法例如是刷涂、喷涂、或浸涂法，接着蒸发溶剂。

在进入孔装置的外表面上涂敷细金属银的另一个方法类似于照相负片的制备。在此等方法中，制备常规的卤化银如氯化银或者溴化银感光乳剂，然后通常在黑暗中涂敷在进入孔装置的外部。经涂敷的进入孔装置暴露在光线下，然后进行常规照相显影剂的还原作用。其结果是在进入孔装置的外部沉积高表面积的金属银薄层。

Krall等人已描述了至少两种在身体中使用的塑料部件上涂敷微有效物质的方法。在1996年5月14日授权的第5,516,480号美国专利中，Krall和Guggenbichler公开了制备塑料部件的方法，在该塑料部件上不会产生细菌和真菌的菌落。在该方法中，塑料部件首先形成所希望的形状。在为表面上涂敷溶涨剂如丙酮或氨。该具有溶涨表面的部件浸渍在微有效物质如氯化银的非水基溶液中，使得氯化银优选被吸收在溶涨部分中。然后蒸发溶涨剂和溶剂，在含有有效的微有效物质的处理表面上形成一个层。在本发明的发明者设想的另一个方法中，用于医疗目的的物品是由经过处理的塑料制成的。该经过处理的塑料是如下形成的：取合适物质的塑料板，然后在该塑料板的表面上沉积微有效物质如金属银的薄膜。沉积后，粉碎该塑料板，并在一个实施方案中，熔融所得的粉末，并成形为医疗装置所希望的形状。如此形成的部件具有微有效作用。

在进入孔装置或者用于制成进入孔装置的材料本体的外部涂敷微有效涂层，在上述描述的基础上对于本领域技术人员是显而易见的。

在本发明特别优选的实施方案中，第5,954,691号美国专利以及于1998年5月21日申请的第09/083,078号美国专利申请中描述的类型的进入孔装置的外部包含银。因此，在实施本发明时所用的优选进入孔装置是可植入的皮下进入孔装置，适合于需要250ml/分钟或者更高流速的应用，其在基本上没有停滞点的流路中具有低的压降。

图3是图1所示类型的可植入的血液透析进入孔装置1的部分横截面示意图。进入孔装置1植入于皮肤表面3之下。主体4的圆柱部分5具有环形沟槽20，该沟槽起到增加总表面积的作用，由此银离子可扩散至进入孔装置1的主体4与周围组织囊(未示出)之间的界面空间中。

多个环形沟槽20仅是增加植入的进入孔装置1或者其他植入的医疗装置的外表面积的一个例子。在本发明的范围内，还可使用滚花、蚀刻或喷砂或者其他增加表面积的方法。

替代使用经机加工形成的沟槽或者增加植入装置的外表面积的上述其他方法，本发明的发明者设想了通过合适的方法如涂敷法在进入孔装置的外表面上粘附细的银颗粒，其中所述颗粒分散在将附着于进入孔装置的外表面上的聚合物基质中。图3a是嵌入在聚合物基质材料24中的金属银颗粒22的特写横截面视图。本发明的发明者设想填有银的聚合物层24可提供所需要的大表面积的金属银颗粒22。本发明的发明者还认为，在本发明的范围内，嵌入在基质中的颗粒22还可以是银的低溶解性有机或无机盐或者其他固相抗菌物质，该抗菌物质可在植入装置的外表面28与周围囊32的内壁30之间的界面空间26中产生抗菌作用。

更具体而言，对于此等填有银或者相关固相抗菌材料的涂层的基质材料24，可例如由蛋白材料或者有机塑料形成，所述有机塑料例如是聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚四氟乙烯、聚氨基甲酸酯、或者硅橡胶。正常情况下有利的是使涂层中的银/聚合物重量比最大化，以使暴露在所述装置的外表面上的金属银或者银化合物颗粒的量最大化。典型地，此等结果可如下实现：在聚合物于合适溶剂中的稀释溶液内分散所述银颗粒，然后通过常规的方法在进入孔装置上涂敷该混合物，所述方法例如是刷涂、喷涂、或浸涂法，接着蒸发溶剂。

在进入孔装置的外表面上涂敷细金属银的另一个方法类似于照相负片的制备。在此等方法中，制备常规的卤化银如氯化银或者溴化银感光乳剂，然后通常在黑暗中涂敷在进入孔装置的外部。经涂敷的进入孔装置暴露在光线下，然后进行常规照相显影剂的还原作用。其结果是在进入孔装置的外部沉积高表面积的金属银薄层。根据上述描述，在进入孔装置的外部涂敷银涂层的其他方法对于本领域技术人员是显而易见的。

在本发明特别优选的实施方案中，第5,954,691号美国专利以及于1998年5月21日申请的第09/083,078号美国专利申请中描述的类型的进入孔装置的外部包含银。因此，在实施本发明时所用的优选进入孔装置是可植入的皮下进入孔装置，适合于需要250ml/分钟或者更高流速的应用，其在基本上没有停滞点的流路中具有低的压降。图1、2和3以部分横截面示意图的方式显示了此等植入的皮下进入孔装置1。

上述′691专利中的进入孔装置的替代实施方案是，具有抗菌性质的袋状容器基本上包围上述植入装置。更具体而言，所述袋状容器基本上是用包含抗菌物质的材料制成的，其中所述抗菌物质分散在该材料中。

涉及袋状容器的相关实施方案中，所述袋状容器为管状，包围进入孔装置，而且在水基体液以及水溶性抗菌物质透过性的表皮中包含固体抗菌物质。也就是说，水基体液可使少量的抗菌物质渗入组织囊内部与包围植入装置的袋状容器的外表面之间的界面空间中。包含在袋状容器中的此等抗菌物质的例子是金属银、银化合物以及以固体状态存在并具有抗菌性质的牛磺罗定。制造袋状容器的材料的例子是硅橡胶、聚氨基甲酸酯等。

图4显示了与上述图中所示的植入装置相同的普通植入装置1。更具体而言，进入孔装置1具有如图3所示的环形沟槽20。但在该实施例中，进入孔装置1的外表面2被渗透性材料如硅橡胶、聚氨基甲酸酯橡胶、或者多孔材料如透析膜(聚砜和纤维素膜)制成的贴身袋状容器34覆盖，而沟槽20中填充有固态、液态、或者糊状的抗菌物质36。抗菌物质36容易溶解于水基体液中，该体液可透过袋状容器34的材料，并由此径向向外扩散进入袋状容器34的径向最外表面与组织囊17的最内侧表面之间的界面空间38中。因此，本发明的发明者设想界面区域38将保持足够强度的抗菌溶液，抑制植入装置1的主体4周围形成感染。图4中还应注意的是，袋状容器34延伸超过植入装置1的主体4，但在本实施例的具体情况下，不包括进入孔装置1向其提供入口的导管14。

图5是另一个实施方案，其中由渗透性材料制成而且类似于图4中所示的袋状容器的袋状容器34包围植入装置1。抗菌材料40为固态、液态或者糊状，保持在规则或者凹入的空间42中。如图4所示的实施方案，抗菌物质40自由地与水基体液相互作用，并由此扩散进入组织囊17的内壁与包围植入装置1的袋状容器34的外表面所限定的界面空间44中。抗菌物质40包含在凹入空间中，其在袋状容器34之下，通过该空间，水溶液中的抗菌物质自由地扩散至组织囊17的内表面48与袋状容器34的外表面50所限定的界面体积46中。包含在邻近植入装置1的外表面52的袋状容器34内的抗菌物质40例如是金属银、银化合物、以及具有已知抗菌性质的固态物质牛磺罗定。

本发明的发明者还考虑到，除圆柱沟槽20和锯齿空间42以外，图4、和5中所示的袋状容器可与各种抗菌储存手段结合使用。例如，经喷砂的表面或者已经蚀刻成特别有利的形状的表面都可用于保持并储存足够量的水溶性抗菌物质，以在组织囊的内表面与袋状容器的外表面之间的界面空间中于植入装置的使用寿命期间维持足够的抗菌活性物质和浓度。

图6a显示了本发明的另一个实施方案。如前面的附图所示，在此示意性地表示的植入装置是进入孔装置，但基本的抗感染原理可适用于任何皮下植入的医疗装置。在图6a中，皮下植入的进入孔装置1被组织囊17包围。在进入孔装置1的外表面上形成多个空间54，该每个空间都包含抗菌物质56。该抗菌物质56优选是在水基体液中具有足够溶解度的固体，以在将组织囊17与植入装置1的外表面2分开的界面空间58中维持足够浓度的抗菌溶液层。但是，虽然在图6a中抗菌物质56是固态的，但本发明的发明者认为也可以使用在体液中具有适当溶解度的合适抗菌凝胶或药膏。图6b是其中一个包含抗菌物质56的空间58的特写横截面视图。水基体液与抗菌物质56相互作用，以在将组织囊17的内壁59与植入装置1的外表面2分开的界面空间58中维持足够浓度以及足够长时间的抗菌溶液。

图6c是显示其中渗透性袋状容器60包围植入装置1的实施方案。储存在凹部54中的抗菌物质56溶解在通过袋状容器60扩散并随后迁移至该容器的外部的体液中，将抗菌溶液携带进入由袋状容器60的外表面62与组织袋17的内表面限定的界面区域中。

在具有抗菌性质并基本上包围植入装置的袋状容器的另一个实施方案中，所述袋状容器基本上是由包含抗菌物质的材料制成的，该抗菌物质分散在所述材料中。在另一个实施方案中，袋状容器为管状的，包围进入孔装置，而且在水基体液以及水溶性抗菌物质透过性的表皮中包含固体抗菌物质，使得水基体液可使少量的抗菌物质渗入组织囊与植入装置之间的体液中。此等抗菌物质的例子是金属银、银化合物以及以固体状态存在并具有抗菌性质的牛磺罗定。

现在对于本领域技术人员显而易见的是，在本发明的精神及范围内，仍可有其他实施方案、改进和应用。本发明的范围仅限于所附的权利要求书，并根据专利法包括等同物。

Claims (4)

1、一种可植入的医疗装置，其特征在于在该装置的外表面上具有至少一个凹部，该凹部包含至少一种可溶性抗菌物质或其前体，该凹部具有包含渗透膜的外壁，该渗透膜在所述抗菌物质溶解时允许其透过，并且该渗透膜保留未溶解的抗菌物质或前体。

2、如权利要求1所述的医疗装置，其中所述抗菌物质具有低溶解度。

3、一种可植入的医疗装置，其具有一个外表面，并且其特征在于在该可植入的装置的所述外表面上设有涂层，所述涂层包括至少一种抗菌物质，而且该可植入的医疗装置被渗透性的贴身袋容器覆盖。

4、如权利要求3所述的医疗装置，其中所述渗透性的贴身袋容器是由以下材料制成的：硅橡胶、聚氨基甲酸酯、聚砜和纤维素膜材料。

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